«CEE Respiratory Expert Forum»: профілактика і лікування загострень хронічного обструктивного захворювання легень

Резюме. 24-25 травня 2018 року в Відні (Австрія) відбувся «CEE Respiratory Expert Forum», присвячений проблемі хронічного обструктивного захворювання легень - «State of the art in preventing and treating COPD exacerbations», в ході якого відомі експерти в лікуванні респіраторної патології з Австрії, Великобританії, Канади, Іспанії, Чехії, Словенії, Румунії, Сербії, Росії представили результати останніх наукових досліджень у цій галузі, власні практичні напрацювання, обговорили найбільш важливі аспекти профілактики та лікування загострень даної патології. Модераторами форуму виступили Сара Ярвіс (Sara Jarvis) (Лондон), широко відомий у Великобританії і за її межами експерт в області загальної медичної практики, і професор Аршанг Валіпур (Arschang Valipour), головний лікар відділу респіраторної медицини і медицини критичних станів Лікарні Отто Вагнера ( Otto-Wagner-Spital), Відень, Австрія. Добре спланована програма форуму максимально охопила весь спектр питань, з якими стикаються в своїй роботі лікарі, провідні пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень. Дружня атмосфера, прекрасні ораторські здібності та неймовірна харизма кожного з доповідачів зробили це високонаукових, інформаційно насичене захід у той же час «живим» і не нудним. Дводенний форум пройшов буквально на одному диханні і викликав величезний інтерес учасників з різних країн, у тому числі з України.

Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) - одна з пріоритетних загальносвітових проблем охорони здоров'я. За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров'я, якщо не буде вжито невідкладних заходів щодо факторів ризику, до 2030 р це захворювання стане 3-й провідною причиною смерті в усьому світі (WHO, 2018).

Основною причиною ХОЗЛ є тютюнопаління: більшість пацієнтів - курці. У розвитку захворювання також можуть грати роль професійні шкідливості (органічна і неорганічна пил, дим, хімічні домішки), фактори навколишнього середовища (використання біомаси в якості палива, повітряні поллютанти), спадкова схильність, різного роду негативні впливи на органи дихання у внутрішньоутробний період і в ранньому дитячому віці, часті респіраторні інфекції, гіперреактивність бронхів, підлогу (хоча, згідно з останніми даними, в зв'язку зі зміною моделей тютюнопаління ХОЗЛ з приблизно однаковий ой частотою реєструють в осіб обох статей), вік (фактор, в тому числі асоційований зі стажем курця). Вплив тютюнового диму, що провокують агентів зовнішнього середовища при наявності певних чинників призводить до розвитку хронічного запалення в бронхах, порушення виділення і відходження слизу, закупорці дрібних бронхів. В результаті приєднується інфекція, запалення поширюється на більш глибокі шари, відбувається ремоделювання стінок бронхів. Одночасно руйнується паренхіма легеневої тканини, розвивається емфізема: легкі «роздуваються» повітрям, знижується їх еластичність. Порушується нормальний газообмін, виникає задишка, що підсилюється при рухах (найбільш поширений симптом, що відзначається у 72,5% пацієнтів) (Kessler R. et al., 2011). Захворювання супроводжується посиленою продукцією мокротиння, кашлем, хрипами в легенях, відчуттям утруднення в грудях. У 62,7% випадків відзначається варіабельність симптомів протягом дня / тижня, ранок - найгірший час доби для пацієнтів (Kessler R. et al., 2011 року; Jones PW et al., 2012; van der Molen T. et al., 2013 ).

Обмеження потоку повітря в легені і з них утруднює дихання, обмежує повсякденну активність пацієнтів вже на ранніх стадіях хвороби, негативно позначаючись на якості їх життя і працездатності (рис. 1 і 2) (Reardon JZ et al., 2006; Mapel DW et al. , 2011 року; Calverley PM, 2018). Підраховано, що пацієнти працездатного віку пропускають до 10% робочого часу в зв'язку з хворобою, а якість їх роботи знижено на 42% (Solem CT et al., 2013).

Мал. 1. Задишка і порушення активності у пацієнтів з ХОЗЛ

Мал. 2. Порушення повсякденної активності у пацієнтів з ХОЗЛ (n = 2441) (Kessler R. et al., 2011)

Фенотипи пацієнтів з ХОЗЛ представлені на рис. 3.

Мал. 3. Частота виявлення різних фенотипів пацієнтів з ХОЗЛ в Центральній і Східній Європі (n = 3362) (Koblizek V. et al. 2017)

Згідно Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2018 р ХОЗЛ має бути запідозрено у будь-якого пацієнта при наявності задишки, хронічного кашлю, продукції мокротиння та / або даних про вплив чинників ризику захворювання (таблиця). Спірометрія, що дозволяє визначити тяжкість обмеження повітряного потоку, обов'язкова при встановленні клінічного діагнозу і в поєднанні з симптомами пацієнта і історією помірних / важких загострень життєво важлива для діагностики, прогнозування і розгляду терапевтичних підходів. Постбронходілатаціонное зниження співвідношення обсягу форсованого видиху за 1 з до форсованої життєвої ємності легень (ОФВ1 / ФЖЕЛ) <0,7 підтверджує наявність стійкого обмеження повітряного потоку і отже - ХОЗЛ у пацієнтів з відповідними симптомами і значним впливом факторів ризику.

Таблиця. Ключові індикатори, що підтверджують діагноз ХОЗЛ (GOLD, 2018)

Слід розглянути можливість ХОЗЛ і виконати спірометрії при наявності будь-якого з наведених нижче індикаторів у пацієнта віком старше 40 років. Наявність багатьох ключових індикаторів підвищує ймовірність діагнозу ХОЗЛ. Спірометрія обов'язкове для підтвердження діагнозу ХОЗЛ Задишка Прогресуюча в часі Посилюється при фізичному навантаженні Постійна Хронічний кашель може бути переривчастий, непродуктивний повторюються хрипи Хронічна продукція мокротиння Будь характер хронічної продукції мокротиння може сигналізувати про наявність ХОЗЛ Повторні інфекції нижніх відділів респіраторного тракту Історія факторів ризику Індивідуальні особливості (генетичні фактори, вроджені аномалії / аномалії розвитку і т.д.) Тютюнопаління Дим від домашньо го приготування їжі та опалення Професійна пил, пари, дими, гази та інші хімічні речовини Сімейний анамнез ХОЗЛ та / або фактори дитячого віку Недостатня маса тіла при народженні, часті респіраторні інфекції в дитинстві і ін.

Загострення ХОЗЛ головним чином обумовлені респіраторними вірусами і бактеріями і проявляються раптовим погіршенням наявних симптомів - задишки, кашлю, посиленням продукції мокротиння, появою гнійного мокротиння, і можуть тривати кілька днів або тижнів (рис. 4) (Wedzicha JA, Seemungal TA, 2007). Діагностика загострень грунтується виключно на скаргах пацієнта на гостре збільшення щоденних симптомів з відповідними клінічними проявами. Помірні і важкі загострення можуть призводити до значного погіршення стану здоров'я пацієнта, необхідності надання невідкладної медичної допомоги, часто госпіталізації. Не можна недооцінювати небезпеку загострень ХОЗЛ, враховуючи їх незалежне негативний вплив на прогноз (рис. 5) і прогресуючу втрату функції легень на їх фоні: кожне загострення асоціюється зі зниженням ОФВ1 додатково на 23, а кожне важке загострення - на 87 мл на рік (Solem CT et al., 2013; Dransfield MT et al. 2017). Довгостроковий прогноз для госпіталізованих у зв'язку із загостренням ХОЗЛ пацієнтів поганий: 50% з них помирають протягом 5 років (GOLD, 2018).

Мал. 4. Загострення ХОЗЛ

Мал. 5. Виживання пацієнтів з ХОЗЛ в залежності від наявності / відсутності загострень (Soler-Cataluña JJ et al., 2005)

У виступах, що прозвучали на форумі, не раз був зроблений акцент на тому, що ХОЗЛ - прогресуюче, але піддається профілактиці і леченіюзаболеваніе. Ключові цілі терапії - полегшення симптомів, мінімізація впливу поточного загострення і попередження розвитку подальших. Початковим найважливішим етапом в досягненні цих цілей є повна відмова пацієнта від куріння як єдиного керованого фактора в профілактиці захворюваності та смертності від ХОЗЛ. Показані вакцинація проти грипу і пневмококової інфекції, що знижують захворюваність інфекціями нижніх дихальних шляхів, а також легенева реабілітація.

Фармакологічне лікування допомагає зменшити вираженість симптомів захворювання, частоту і тяжкість загострень, поліпшити стан здоров'я пацієнтів і переносимість фізичного навантаження. Бронходілатаціонних терапія сприяє зменшенню вираженості легеневої гіперінфляції і стабілізації дихання, зменшення тяжкості симптоматики, зниження продукції мокротиння і підвищення мукоциліарного кліренсу, надає пряме і непряме протизапальну дію (Beeh KM et al., 2015). Під дією бронходилататорів відбувається підвищення ОФВ1 і / або зміна інших спирометрических показників. На сьогоднішній день існує достатня кількість свідчень того, що бронходілатаціонних терапія при ХОЗЛ більш значима, ніж застосування інгаляційних глюкокортикостероїдів (ГКС), а комбінацію останніх з бронхолітіком доцільно призначати категорії хворих, чутливих до протизапальної терапії. Професор Самі Суїсс (Samy Suissa), директор Центру клінічної епідеміології Єврейського шпиталю загальної медицини, директор підрозділу фармакоепідеміологіческіх досліджень Університету МакГілл, Монреаль, Канада, при проведенні аналізу можливих проблем і «пасток» в інтерпретації даних рандомізованих клінічних досліджень торкнувся в тому числі цієї теми. У свою чергу, фармакологічний менеджмент загострень ХОЗЛ с / без застосування системних ГКС розібрали експерти з Румунії (доктор медицини і філософії Клаудіа Тома (Claudia Toma), Університет медицини і фармації «Carol Davila», Бухарест) і Росії (професор Сергій Авдєєв, Перший Московський державний медичний університет імені І. М. Сеченова), за виступами яких пішла окрема невелика дискусія. Не менш активно обговорювалася тема антибіотикотерапії загострень ХОЗЛ (доктор медицини і філософії Володимир Коблізек (Vladimir Koblizek), Карлов університет, Прага, Чеська Республіка; доктор медицини Матеуш Харландер (Matevž Harlander), Медичний центр Університету Любляни, Словенія).

Так чи інакше доповіді всіх експертів були тісно переплетені з ключовими положеннями GOLD (2018). Згідно з останньою редакцією цього міжнародного погоджувальної документа, при стабільному ХОЗЛ:

• інгаляційні бронходилататори грають центральну роль в менеджменті симптомів і призначаються на регулярній основі для профілактики і зменшення їх вираженості (рівень доказовості А);
• регулярне або в міру необхідності застосування β2-агоністів короткої дії (short acting beta agonists - SABA) або антагоністів мускаринових рецепторів короткої дії (short acting muscarinic antagonists - SAMA) підвищує ОФВ1 і покращує симптоми (рівень доказовості А);
• ефект комбінації SABA / SAMA перевершуєтакої при застосуванні препаратів окремо в підвищенні ОФВ1 і поліпшення симптомів (рівень доказовості А);
• β2-агоністи тривалої дії (long-acting beta-agonists - LABAs) і антагоністи мускаринових рецепторів тривалої дії (long-acting muscarinic antagonists - LAMAs) значно покращують функцію легенів, зменшують задишку, покращують стан здоров'я і знижують частоту загострень (рівень доказовості А) ;
• LAMAs в порівнянні з LABAs проявляють більший ефект у зменшенні кількості загострень (рівень доказовості А) і госпіталізацій (рівень доказовості В);
• комбіноване лікування LABA / LAMA підвищує ОФВ1 і покращує симптоми в порівнянні з монотерапією (рівень доказовості А);
• комбіноване лікування LABA / LAMA зменшує кількість загострень у порівнянні з монотерапією (рівень доказовості В) або інгаляційними ГКС / LABA (рівень доказовості В);
• тіотропій підвищує здатність до виконання фізичних вправ при проведенні легеневої реабілітації (рівень доказовості В);
• теофілін надає незначний бронходилататорними ефект (рівень доказовості А) і помірно корисний щодо симптомів (рівень доказовості В).

Таким чином, в сучасних рекомендаціях ключова роль в менеджменті пацієнтів з ХОЗЛ відведена комбінації LABA / LAMA і саме її застосування було приділено особливу увагу експертів форуму. Ефективність такої терапії розглянута на прикладі комбінації тіотропій + олодатерол. Два активних інгредієнта зазначеної комбінації доповнюють один одного, надаючи бронходилатирующий ефект за допомогою різного механізму дії. Оскільки мускаринові рецептори переважають в центральних, а β2-адренорецептори мають високий рівень експресії в периферичних дихальних шляхах, така комбінація забезпечує оптимальну Бронходілатірующій активність у всіх відділах легких.

Дієвість комбінації тіотропій / олодатерол (5/5 мкг 1 раз на добу) в порівнянні з застосуванням тільки тіотропію (5 мкг 1 раз на добу) щодо загострень ХОЗЛ перевірена в дослідженні DYNAGITO (Calverley PM et al., 2018). Це 52-тижневе подвійне сліпе рандомізоване з паралельними групами контрольоване методом випадкового призначення дослідження охопило в цілому 7880 пацієнтів з ХОЗЛ і історією загострень з 818 центрів в 51 країні світу. Первинною кінцевою точкою була частота помірних і важких загострень ХОЗЛ, починаючи від застосування першої дози препарату до 1 дня після його останнього введення. Результати показали, що частота помірних і важких загострень при застосуванні комбінованої терапії на 7% нижче, ніж при застосуванні тіотропію, при цьому заздалегідь заданий для первинної кінцевої точки рівень достовірності p <0,01 не досягнуть (p = 0,0498). Профіль безпеки двох варіантів терапії був порівнянний. Подальший аналіз показав, що застосування комбінації тіотропій / олодатерол на 20% знижує частоту виникнення помірних і важких загострень ХОЗЛ, що вимагають застосування системних ГКС (p = 0,0068), і на 9% - системних ГКС і антибіотиків (p = 0,0447) . Різниці в частоті загострень, які потребують застосування тільки антибіотиків, не відзначено (p = 0,2062).

Лікарська комбінація тіотропій + олодатерол призначена тільки для інгаляційного застосування. Про важливість дотримання правильної техніки інгаляційної терапії в контролі загострень ХОЗЛ нагадала доктор медицини і філософії Марія Вуко (Marija Vukoja), Інститут легеневих захворювань в Сремської Кам'яниці, Сербія. Незважаючи на гадану простоту використання інгаляційного пристрою, фактична прихильність призначеної терапії становить лише <23% з огляду на нерозуміння пацієнтами, боязні / наявності побічних ефектів, припинення через досягнення / недосягнення позитивного ефекту, забування, високу вартість (Dolce JJ et al., 1991; Sulaiman I . et al. 2017). Допускається, що одне з трьох загострень ХОЗЛ відбувається через погану інгаляційної техніки. З одного боку, як показують дослідження, пацієнти розуміють і запам'ятовують менше половини пояснюється лікарем інформації, з іншого - лише 7% самих лікарів мають достатньо знань для того, щоб правильно, крок за кроком, продемонструвати і навчити пацієнта техніці інгаляцій (Rost K., Roter D., 1987; Baverstock M. et al., 2010).

В кінці практично кожного виступу експертів слухачі із залу охоче підключалися до обговорення піднімаються тим, розбирали клінічні ситуації, спільно знаходили відповіді на численні запитання. Захід ще раз нагадало про важливість правильного, заснованого на даних доказової медицини, менедженту ХОЗЛ в досягненні ключових терапевтичних цілей, контролі захворювання і поліпшення якості життя пацієнтів.

• Baverstock M., Woodhall N., Maarman V. (2010) Чи мають медичні працівники достатньо знань про методи інгалятора, щоб ефективно виховувати своїх пацієнтів у їх використанні? Торакс, 65 (Додаток 4) (http://thorax.bmj.com/content/thoraxjnl/65/Suppl_4/A117.3.full.pdf).
• Beeh KM, Westerman J., Kirsten AM et al. (2015) 24-годинний профіль функцій легенів тіотропію і олодатеролу з добовою комбінацією при хронічному обструктивному захворюванні легень. Pulm. Pharmacol. Ther., 32: 53-59.
• Calverley PM (2008) COPD: що таке незадоволена потреба? Br. J. Pharmacol., 155 (4): 487-493.
• Calverley PMA, Anzueto AR, Carter K. et al. Tiotropium і olodaterol у профілактиці хронічних обструктивних загострень легеневих захворювань (DYNAGITO): подвійне сліпе, рандомізоване, паралельно-групове, активне контрольоване дослідження. Lancet Respir. Med., 6 (5): 337-344.
• Dolce JJ, Crisp C., Manzella B. et al. (1991) Схеми дотримання ліків при хронічному обструктивному захворюванні легень. Chest, 99 (4): 837-841.
• Dransfield MT, Kunisaki KM, Strand MJ et al. (2017) Гострі загострення та втрата функції легень у курців з хронічною обструктивною хворобою легень та без них. Am. J. Respirat. Крит. Care Med., 195 (3) (https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/rccm.201605-1014OC).
• GOLD (2018) Глобальна стратегія діагностики, лікування та профілактики хронічної обструктивної хвороби легень (http://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised- 20-Nov_WMS.pdf).
• Jones PW, Brusselle G., Dal Negro RW et al. (2012) Орієнтована на пацієнта оцінка ХОЗЛ у первинній медичній допомозі: досвід перехресного дослідження якості життя, пов'язаного зі здоров'ям у Європі. Прим. Догляд Respir. J., 21 (3): 329-336.
• Kessler R., Partridge MR, Miravitlles M. et al. (2011) Симптоматична мінливість у пацієнтів з важкою ХОЗЛ: загальноєвропейське поперечне дослідження. Євро. Respir. J., 37 (2): 264-272.
• Коблізек В., Міленкович Б., Барчик А. та ін. (2017) Фенотипи хворих на ХОЗЛ з історією куріння в Центральній та Східній Європі: дослідження POPE. Євро. Respir. J., 49 (5): 1601446.
• Mapel DW, Dalal AA, Blanchette CM et al. (2011) Тяжкість ХОЗЛ при початковому підтвердженому діагнозі спірометрії: дані медичних карт і адміністративних претензій. Int. J. Chron. Перешкоджають. Pulmon. Dis., 6: 573–581.
• Reardon JZ, Lareau SC, ZuWallack R. (2006) Функціональний стан і якість життя при хронічній обструктивній хворобі легень. Am. J. Med., 119 (10 Додаток 1): 32–37.
• Рост К., Ротер Д. (1987) Прогнози прийому режимів лікування та рекомендації щодо зміни способу життя у пацієнтів похилого віку. Gerontologist, 27 (4): 510–515.
• Solem CT, Sun SX, Sudharshan L. et al. (2013) Погіршення якості життя та продуктивності праці при тяжких та дуже важких хронічних обструктивних захворюваннях легень. Int. J. Chron. Перешкоджають. Pulmon. Dis., 8: 641–652.
• Солер-Каталонія Дж. Дж., Мартінес-Гарсія М.А., Роман Санчес П. та ін. (2005) Важкі гострі загострення та смертність у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. Thorax, 60 (11): 925–931.
• Sulaiman I., Cushen B., Greene G. et al. (2017) Об'єктивна оцінка дотримання інгаляторів пацієнтами з хронічною обструктивною хворобою легень. Am. J. Respir. Крит. Care Med., 195 (10): 1333-1343.
• van der Molen T., Miravitlles M., Kocks JW (2013) COPD management: роль оцінки симптомів у звичайній клінічній практиці. Int. J. Chron. Перешкоджають. Pulmon. Dis., 8: 461–471.
• Wedzicha JA, Seemungal TA (2007) загострення ХОЗЛ: визначення їх причини та профілактики. Lancet, 370 (9589): 786-796.
• ВООЗ (2018) Хронічні захворювання органів дихання. Тягар ХОЗЛ (http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html).
• Zhou Y., Zhong NS, Li X. et al. (2017) Тіотропій у ранніх стадіях хронічної обструктивної хвороби легень. Н. Engl. J. Med., 377 (10): 923–935.

Івета Хоморецкая,
фото автора и организаторов мероприятия