У повідомленні розглянуті питання діагностики патологічних станів, при яких геморагічний діатез є провідною ознакою. Запропоновано розгорнуті діагностичні алгоритми, що дозволяють встановити причини надмірної кровоточивості.
The communication considers the diagnosis of abnormalities in which hemorrhagic diatheses are the leading sign. Expanded diagnostic algorythms that may ascertain the causes of severe bleeding sickness are proposed.
І.М. Бокарев, В.С. Смоленський, Е.В. Кабаєва
Московська медична академія ім. І.М. Сеченова
IN Bokarev, VS Smolensky, Ye. V. Kabayeva
IM Sechenov Moscow Medical Academy
Г еморрагіческіе діатези (ГД) - синдроми, що характеризуються надмірною кровотечею, обумовленою дефектом одного або декількох компонентів системи гемостазу.
У цьому повідомленні буде розглянута діагностика лише тих патологічних станів, при яких ГД є провідною ознакою.
Причому увага приділятиметься в основному алгоритму діагностики цих станів. Детальна характеристика ГД через обмежений обсяг статті опускається.
У забезпеченні нормального гемостазу беруть участь тромбоцити (тромбоцитарний компонент), фактори згортання крові (плазмовий компонент) і судинна стінка (судинний компонент). Фибринолитическая система забезпечує розчинення надлишкових тромботичних мас.
Таблиця 1. Диференційно-діагностичне значення кровоточивості
Вид кровоточивості Імовірність ГД Інші найбільш часті причини підвищеної кровоточивості Спонтанні геморагії Носові кровотечі
±
Місцевий дефект (риніт, дефект судин сплетіння Кіссельбаха) або артеріальна гіпертензія Ясенні кровотечі
±
пародонтоз Менорагії
±
Поліпи, ерозії, пухлини геніталій Гематурия
±
Місцеве ушкодження урологічного тракту (камені, пухлини, поліпи) Шлунково-кишкові кровотечі
±
Виразкові ураження слизової, пухлини шлунково-кишкового тракту Кровохаркання
±
Тромбоемболія легеневої артерії, рак легенів або туберкульоз Реакція на травму Петехии, екхімози
++
Підвищена кровоточивість у відповідь на травму свідчить про наявність у хворого ГД, а ступінь кровоточивості і гемостатичні засоби, необхід мі для її усунення, вказують на виразу ГД Глибокі підшкірні гематоми ( "синці")
++
гемартрози
++
Тривалі або рясні кровотечі: з порізів
++
при видаленні зубів
++
при тонзилектомії
++
під час або після операції
++
Пупкові кровотечі (при народженні)
++
Примітка.± - ГД мало ймовірний;++ - ГД імовірний.Клінічні методи діагностики
Важливу діагностичну інформацію можна отримати в ході огляду і розпитування хворого. В табл. 1 перераховані можливі геморагічні прявленія і їх диференційно-діагностичне значення.
Тип кровоточивості в більшості випадків залежить від виду порушення в системі гемостазу (Табл. 2) .
На підставі даних клінічного обстеження і анамнезу встановлюють тяжкість ГД, тип кровоточивості, час появи скарг, характер ГД (уроджений або набутий), тип спадкування.
Пошук причини і нозологічний діагноз ГД полегшуються в тих випадках, коли геморагії в поєднанні з іншими симптомами утворюють синдром, характерний для певних нозологічних форм (Табл. 3) , Або коли геморагії виникають на тлі захворювань або станів, здатних викликати те чи інше порушення в системі гемостазу (Табл. 4) .
Таблиця 2. Залежність характеру кровоточивості від виду порушення в системі гемостазу
вид геморрагий
характер кровотеч
тромбоцитарно-судинний дефект дефект плазмового компонента Кровотечі в результаті поверхневих ушкоджень Часті, профузні і тривалі Рідкісні, не надто виражені Спонтанні синці і гематоми Невеликі і поверхневі, часто множинні Великі і глибокі, зазвичай ізольовані Шкірна і слизова пурпура Дуже часто Виникає в рідкісних випадках Кровоизлияния в суглоби Дуже рідкісні Часті Кровотечі внаслідок глибоких ушкоджень, видалення зубів і т.п. Зазвичай починаються відразу.
Часто припиняються під впливом місцевих засобів Виникають з запізненням, майже не припиняються під впливом місцевих гемостатичних засобів Найбільш часті прояви Пурпура і екхімози, епістаксис, менорагії, шлунково-кишкові кровотечі Глибокі крововиливи (можуть бути без видимих причин або після травм), особливо суглобові і м'язові , тривалі відстрочені кровотечі після пошкоджень
ЛАБОРАТОРНІ МЕТОДИ ДІАГНОСТИКИ
Дані лабораторних досліджень мають вирішальне значення для постановки діагнозу. Потрібно пам'ятати наступне: зміни лабораторних тестів часто виявляються тільки в момент геморагічного епізоду; нормальні лабораторні показники у хворих, що мали в анамнезі підвищену кровоточивість, чи не свідчать про відсутність у них ГД (у таких випадках рекомендуються повторні, часто багаторазові обледованія); частина лабораторних тестів, що застосовуються для дослідження системи гемостазу, недостатньо чутливі (наприклад, визначення часу згортання крові). Навіть результати такого тесту, як визначення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), змінюються у хворого на гемофілію лише при зниженні відсутнього фактора до рівня менше 10% від норми. Потрібно відзначити, що і ознаки кровоточивості з'являються зазвичай тоді, коли зміст будь-якого фактора стає нижче цього критичного рівня. При деяких видах ГД (аутоерітроцітарной сенсибілізації, підвищеної чутливості до власної ДНК, гемоглобіну і ін.) Не вдається виявити порушень системи гемостазу навіть за допомогою сучасних методів.
Таблиця 3. Діагностична значимість геморагій при їх поєднанні з іншими симптомами
Клінічні симптоми, що відзначаються поряд з ГД Найбільш ймовірний діагноз Поширені геморагії шкіри і слизових
Лихоманка Сепсис, гострий лейкоз проміелоцітарний Виражені шкірні геморагії, аж до некрозу шкіри
лихоманка
Артеріальна гіпертензія Блискавична пурпура Поширені геморагії шкіри і слизових Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (синдром Мошковіца) Лихоманка
Неврологічні порушення (минущі) Помірні шкірні геморагії
гемолітична анемія
Гостра ниркова недостатність гемолітико-уремічний синдром (синдром Гассер) Шкірна пурпура (поліморфна, симетрична) Хвороба Шенлейна - Геноха Артрит великих суглобів
Лихоманка Шкірні та слизові геморагії
Гемолітична анемія Синдром Фішера - Еванса Помірні шкірні та слизові геморагії тромбоцитемія Феномен Рейно, минущі напади ішемії мозку і рецидивуючий тромбоз
ДО ДІАГНОСТИКИ ДВС - синдрому
Під дисемінованого внутрішньосудинного згортанням крові (ДВС-синдром) розуміють порушення кровообігу в мікроциркуляторному руслі через дифузного відкладення в ньому фібрину і тромбоцитарних агрегатів. ДВС-синдром не є самостійним захворюванням, але він ускладнює перебіг багатьох хвороб.
Існує близько ста клінічних ситуацій, при яких розвивається ДВС-синдром. Це перш за все пухлини (37%), інфекційні захворювання (36%), лейкози (14%), шокові стани, особливо інфекційний шок (8,7%). Кровотечі при ДВС-синдромі виникають внаслідок одного або декількох змін властивостей крові, таких як споживання факторів згортання, тромбоцитопенія, порушення функції тромбоцитів, активація реактивного фібринолізу і виробництво продуктів деградації фібрину (ПДФ).
У складних випадках діагностики допомагає визначення рівня ПДФ і Д-димера, які при ДВС-синдромі різко підвищені.
Таблиця 4. Найбільш часті причини геморагій при окремих патологічних станах
Вид патологіїНайбільш ймовірні причини кровоточивостіПухлини ДВС-синдром, тромбоцитопенія (метастатичне ураження кісткового мозку - КМ), проростання судин Інфекційні захворювання ДВС-синдром, тромбоцитопенія (пригнічення КМ; аутоімунне ураження тромбоцитів) Гострий лейкоз ДВС-синдром, тромбоцитопенія (ураження КМ) Шоковий стан ДВС-синдром стан після екстракорпорального кровообігу і оксигенації Тромбоцитопенія (відкладення тромбоцитів на діалізних мембранах) Побічна реакція на прийом ліків Васкуліти (гіперч чутливість), тромбоцитопенія (пригнічення КМ, підвищене руйнування тромбоцитів імунними механізмами), тромбоцитопатії Хронічний алкоголізм Тромбоцитопенія Захворювання печінки, що супроводжуються печінково-клітинною недостатністю Зниження синтезу факторів згортання крові в гепатоцитах, тромбоцитопенія (при гиперспленизме) Обтураційна жовтяниця Зниження синтезу факторів протромбінового комплексу (II, VII, IX, X) через дефіцит вітаміну К хронічний мІЄЛОПРОЛІФЕРАТИВНІ синдром (хвороба Вакеза, хронічний мієлолейкоз) тромбоцит ітемов Мієломна хвороба Судинні порушення, тромбоцитопатія, тромбоцитопенія Макроглобулінемія Вальденстрема Судинні порушення, тромбоцитопатія, тромбоцитопенія Кріоглобулінемія Судинні порушення, тромбоцитопатія, тромбоцитопенія Амілоїдоз Судинні порушення, тромбоцитопатія, тромбоцитопенія Гіпотиреоз Тромбоцитопенія (гіпоплазія КМ) Уремія Тромбоцитопения (гіпоплазія КМ), тромбоцитопатії Гемотрансфузії Тромбоцитопенія в результаті імунної алергічної реакції, при розведенні великою кількістю "старої" крові, н е містить тромбоцитів, ДВС-синдром Колагенози (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, дерматоміозит та ін.) Тромбоцитопенія (підвищене руйнування в результаті імунних механізмів), інгібіторна гемофілія (антитіла до якого-небудь фактору згортання), васкуліт
ПРОГРАМА 2. Обстеження хворих з ГД, стан яких не вимагає невідкладного втручання.
Якщо клініко-анамнестичні дані хворого з ГД не дозволяють визначити напрямок, в якому слід шукати причину підвищеної кровоточивості, доцільно почати дослідження з визначення часу кровотечі (ВК), як показано в алгоритмі 1.
Першочергове вивчення тромбоцитарного компонента гемостазу логічно ще й тому, що 80% всіх випадків підвищеної кровоточивості пов'язане з патологією тромбоцитів, в 18 - 20% випадків причина кровотечі - порушення плазмового компонента гемостазу і лише в 1 - 2% - дефект судинної стінки.
Аутоімунні процеси обумовлюють медикаментозну алергічну тромбоцитопенію; посттрансфузійні алергічну тромбоцитопенію; тромбоцитопению при захворюваннях сполучної тканини (системний червоний вовчак та ін.), гемолітичної аутоімунної анемії і гепертіреозе, хронічному лімфолейкозі; ідеопатіческая тромбоцитопенічна пурпура (хвороба Верльгофа).
Останній діагноз виставляється лише після виключення всіх перерахованих вище захворювань.
Прискорене руйнування (споживання) тромбоцитів на периферії внаслідок неімунних процесів може виникати при ДВС-синдромі, алкоголізмі, гиперспленизме, масивних переливаннях "старої" крові, після екстракорпорального кровообігу.
Вищевказані фактори і захворювання, що призводять до тромбоцитопенії, виключаються (або підтверджуються) на підставі відповідних анамнестичних і клінічних даних (див. Алгоритм 2).
ПРОГРАМА 3. Діагностика хвороб, що проявляються ГД, подовженням часу кровотечі при нормальній кількості тромбоцитів Таке поєднання лабораторних показників характерно як для ТРОМБОЦИТОПАТІЙ, так і для судинних порушень. Для виключення дефекту тромбоцитів необхідно досліджувати їх функціональні властивості, що є лише спеціалізованим лабораторіям. Загальноприйнятим вважається визначення наступних показників: адгезія тромбоцитів (прилипання їх до скла, колагену); агрегація (прилипання тромбоцитів один до одного), індукована АДФ, адреналіном, колагеном, тромбіном, рістоцетін; реакція вивільнення (III фактора, АДФ, b-тромбоглобуліна і т.д.); ретракция кров'яного згустку. Результати цих досліджень дозволяють діагностувати тромбоцитопатії, нозологічна приналежність яких обумовлена характерним порушенням тих чи інших функціональних властивостей тромбоцитів або їх поєднанням. Зміни функціональних властивостей тромбоцитів можуть спостерігатися при уремії, макроглобулінемії Вальденстрема, мієломної хвороби, захворюваннях печінки та іншої патології, а також під дією ряду ліків (ацетилсаліцилової кислоти, тіклопедін, слуьфінпіразона, дипіридамолу, нестероїдних протизапальних препаратів, декстрану та ін.). Ці фактори викликають не завжди однозначні зміни функціональної активності тромбоцитів і, крім того, можуть виявляти їх які раніше не маніфестувати дефекти.
Таблиця 5. Плазмові порушення гемостазу (гемофілії)
Дефектний фактор Назва хвороби Синоніми захворювання I (фібриноген) афібриногенемією, гіпофібриногенемія, дісфібріногенемія Дефіцит I фактора II (протромбін) Гіпопротромбінемія Дефіцит II фактора V (проакцелірін) Дефіцит V фактора Парагемофілія, хвороба Оврена VII (проконвертин) Дефіцит VII фактора Гіпопроконвертінемія VIII (антигемофилический глобулін) гемофілія А Класична гемофілія, дефіцит VIII фактора Хвороба Віллебранда ангіогемофілія IX (фактор Крістмас) гемофілія В Хвороба Крістмаса, дефіцит IX фактора Х (фактор Стюарта - Прауера) Д ефіціт Х фактора Хвороба Стюарта - Прауера XI (попередник плазмового тромбопластину) Дефіцит XI фактора Гемофілія С XII * (фактор Хагемана) Дефіцит XII фактора Симптом Хагемана XIII (фібрінстабілізірующій фактор, фактор Лаки-Лорана, фибриназа) Дефіцит XIII фактора - XIV ** (фактор Флетчера, прекалікреїн) дефіцит прекаллікреін дефіцит фактора Флетчера, дефіцит XIV фактора XV ** (кининоген високої молекулярної маси - КВММ, фактор Фитцжеральда, Вільямса, Фложак) дефіцит кининогена ВММ Хвороба Фитцжеральда, Вільямса, Фложак * дефіцит XII, XIV і XV факторів з вертиванія крові не виявляється геморрагиями, хоча лабораторне обстеження виявляє у цих хворих порушення контактної активації (подовження АЧТЧ).
** Назва факторів XIX і XV не прийнято в Міжнародній номенклатурі.
ПРОГРАМА 4. Діагностика хвороб, що проявляються ГД і збільшенням кількості тромбоцитів (500-600 х 109 / л)
Підвищення кількості тромбоцитів може бути обумовлено наступними причинами.
• Реактивний тромбоцитоз при пухлинах з метастазами, хронічних інфекційних захворюваннях, спленектомії (може досягати 10 х 12 л), великому ушкодженні тканин (переломи ніг, великі операції, пологи).
Відсутність у хворого вищевказаних чинників, що провокують вторинне підвищення кількості тромбоцитів, дозволяє виключити реактивний тромбоцитоз.
• Первинне мієлопроліферативному захворювання - тромбоцитемія.
Тромбоцитемія є лише одну з форм миелопролиферативного синдрому, який проявляється також істинної полицитемией (хвороба Вакеза) і хронічний мієлолейкоз. Крім того, первинна геморагічна тромбоцитемія в ході свого розвитку з часом може перейти в хворобу Вакеза або хронічний мієлолейкоз.
При обох типах підвищення кількості тромбоцитів останні формуються швидко і часто бувають неповноцінними в функціональному відношенні. Це виражається двома властивостями, які можуть існувати одночасно: 1) спонтанної агрегацією тромбоцитів, клінічно проявляється феноменом Рейно, минущими нападами ішемії мозку, тромбозами селезінкової, ворітної вени, вен нижніх кінцівок, пещеристого тіла (пріапізм), коронарних судин серця; 2) слабкою відповіддю на дію фізіологічних індукторів з підвищеною схильністю до геморагій слизових оболонок, що проявляється носовими кровотечами, кривавою блювотою, меленою, гематурією, кровохарканням, менорагією. 
ПРОГРАММА5.
Діагностика хвороб, що проявляються ГД, нормальним ВК і змінами тестів плазмового гемостазу
Таке поєднання лабораторних показників характерно для гемофілій, тобто ГД, викликаних неспроможністю того чи іншого білка (прокоагулянти). В табл. 5 вказані можливі порушення плазмового компонента гемостазу і їх закріпилися назви. Тип кровоточивості, характерний для всієї групи гемофілій, вже обговорювалося раніше. Потрібно лише відзначити, що тяжкість геморагічного синдрому, як правило, пов'язана зі ступенем дефекту фактора згортання. Точний діагноз захворювання (вказівка конкретного ураженого фактора або групи чинників) встановлюється на підставі лабораторних даних (аналіз результатів визначення АЧТЧ, ПВ, ТВ, виробництва корекційних проб і використання дефіцитних плазм).
Гостра ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.
Гострий гемартроз колінного суглоба у хворого на гемофілію.
ДВС - синдром на фоні стафілококової септицемії у 56 - річного чоловіка. Можна побачити шкірні геморагії, варіруются в розмірах від невеликої пурпура до великих екхімози.
Великі гематоми у пацієнта з гемофілією
Порушення в плазмовому компоненті гемостазу могут буті НЕ только вродженими, а й набути. Найбільш часто зниження рівня факторів згортання спостерігається при дисфункції печінкових клітин, так як всі фактори згортання, за винятком VIII, синтезуються гепатоцитами. В першу чергу знижується рівень вітамін К-залежних факторів (II, VII, IX і X). Аналогічна ситуація виникає при прийомі оральних антикоагулянтів - антивитаминов К. Проти білків згортання можуть утворюватися антитіла (частіше проти VIII фактора). Це спостерігається при аутоімунних захворюваннях, в післяпологовому періоді і при гіперчутливості до ліків (антибіотики, нітрофурани, сульфаніламіди та ін.).
Діагностика надлишкового фібринолізу як причини ГД проводиться в рамках цієї ж програми. Сам факт підвищеного фібринолізу встановлюється тільки лабораторним шляхом: виявлення подовження ТБ, прискорення лізису еуглобулінового згустку і підвищення рівня ПДФ.
В якості причини розглядаються передозування тромболітичні препаратів і ДВС-синдром. Перше виключається на підставі анамнестичних даних, тактика діагностики другого обговорювалася в відповідному розділі. Тут же потрібно звернути увагу на те, що при кровотечах, що виникають у хворих після операцій на передміхуровій залозі, піднебінних мигдалинах, при гиперменорее, виразковий ураженні шлунково-кишкового тракту, а також посттравматичних крововиливах в середовища ока (гіфеми) слід припускати наявність надлишкового фібринолізу. Мабуть, він обумовлений локальним надлишком плазміну, так як за допомогою вищевказаних лабораторних методів в венозної крові його визначити не вдається. Проте призначення інгібіторів фібринолізу для лікування цих кровотеч дає хороший ефект.
ПРОГРАМА 6. Діагностика хвороб, що проявляються ГД при подовженому або нормальному ВК і незмінених тестах плазмового гемостазу
Як уже згадувалося раніше, порушення тромбоцитарного судинного та плазмового компонентів гемостазу можна розмежувати вже на підставі типу кровоточивості (Див. Табл. 2) . Крім того, патогномонічні симптоми деяких захворювань судин настільки яскраві, що не вимагають попереднього дослідження тромбоцитарного компонента гемостазу.
Причини і механізми порушення судинної стінки різноманітні, але всі вони призводять в остаточному підсумку до нездатності взаємодії тромбоцитів зі стінкою судини і до кровоточивості. Клінічний діагноз грунтується на характері шкірних і слизових геморагій в поєднанні з особливостями конкретної нозологічної форми. Нозологический діагноз підтверджується на підставі морфологічного вивчення судин. З клінічних позицій все захворювання судинної стінки зручніше розділити на вроджені та набуті.
До перших відносяться: хвороба Ранд - Ослера - Вебера (спадкова геморагічна телеангіектазії); синдром Елерса - Данлоса (генералізована фібродисплазії еластичних волокон; судинні пухлини (гемангіоми).
Другу групу становлять: васкуліти (хвороба Шенлейна - Геноха і ін.); синильна пурпура; геморагічна саркома Капоші; вузлувата еритема; хвороба Шамберга; хвороба Майоккі (кільцеподібна пурпура); пігментний дерматит (Гужеро - Блюма); повзуча ангіома Хатчінсона.
Потрібно враховувати можливість рідкісних випадків скорбута (дефіциту вітаміну С), який спостерігається у самотніх старих людей зі зміненою психікою, що харчуються виключно консервами протягом багатьох місяців, а також про можливості симуляції ГД, зокрема прийомом підвищених доз антикоагулянтів або механічно викликаються екхімози, гематурією, десневими кровотечами.
ВИСНОВОК
На закінчення нам хотілося б ще раз підкреслити, що не у всіх ситуаціях діагностичний пошук проходить через всі запропоновані програми алгоритму. Ретельно зібраний анамнез і клінічне обстеження в ряді випадків дозволяють відразу ж поставити правильний Можливий діагноз.
Грунтуючись на принципі виділення ведучого компонента в порушенні гемостазу, ГД можна розділити на 5 груп.
1. ГД, обумовлені дефектом тромбоцитарного ланки, що виникають в результаті:
- недостатньої кількості тромбоцитів;
- функціональну неповноцінність тромбоцитів;
- поєднання кількісної та якісної патології тромбоцитів.
2. ГД, обумовлені дефектом прокоагулянтов (гемофілії), що виникають в результаті:
- недостатню кількість одного або кількох факторів, що беруть участь у формуванні фібрину;
- недостатню активність вищевказаних чинників;
- наявності інгібіторів окремих прокоагулянтов.
3. ГД, обумовлені порушеннями судинної стінки.
4. ГД, обумовлені надмірною фибринолизом, який може бути ендогенним (первинним і вторинним) і екзогенних.
5. ГД, обумовлені поєднанням порушень різних компонентів системи гемостазу.
До лабораторних досліджень вдаються лише для його підтвердження або уточнення.
Рекомендовану літературу можна запросити у авторів.
