C.П. Голіцин, С.А. Бакалов, Н.Ю. Свириденко, Н.М. Платонова, Н.В. Молашенко, С.Є. Сердюк попередній розділ | Зміст | наступний розділ
ГЛАВА II
Аміодарон І ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
1. ФІЗІОЛОГІЧНЕ ДІЯ ГОРМОНІВ щитовидної залози НА серцево-судинну систему
1.1. Гормони щитовидної залози
У щитовидній залозі синтезується два гормону, безпосередньо контролюють діяльність серцево-судинної системи і забезпечують зміна гемодинаміки у відповідь на мінливі метаболічні потреби організму, тироксин і трийодтиронін. Тиреоїдних гормонів належить істотна роль у регуляції різноманітних фізіологічних функцій, включаючи зростання, розмноження, диференціювання тканин. Гормони щитовидної залози здатні не тільки активувати обмін речовин в організмі, але і змінювати гемодинамическую, дихальну, дренажну функції серцево-судинної системи і крові, пристосовуючи їх до різноманітних фізіологічним і патологічних станів. Щодня щитовидна залоза при достатньому надходженні йоду секретує 90-110 мкг Т4 і 5-10 мкг Т3.
Основним субстратом для синтезу гормонів щитовидної залози є йод. Добова потреба в ньому становить 100-200 мкг. Після надходження в організм йод вибірково накопичується в щитовидній залозі, де проходить складний шлях перетворень і стає складовою частиною Т4 і Т3 (цифри означають кількість атомів йоду в молекулі) (рис. 1). В організмі здорової людини міститься близько 15-20 мг йоду, з яких 70-80% знаходиться в щитовидній залозі. Зазвичай йод надходить в організм з харчовими продуктами, але при певних умовах, наприклад, при проведенні діагностичних процедур або лікувальних заходів, доза, що вводиться йоду може значно перевищувати фізіологічну потребу. У таких випадках надмірна кількість йоду може призводити до зміни синтезу тиреоїдних гормонів і порушення функції щитовидної залози з розвитком гіпотиреозу або тиреотоксикозу.
Мал. 1. Основні шляхи обміну тироксину
Велика кількість тиреоїдних гормонів зберігається в самій щитовидній залозі, в складі білка - тиреоглобуліну, і в міру необхідності Т4 і Т3 секретируются в кров, при цьому концентрація Т4 в 10-20 разів перевищує концентрацію Т3. Фізіологічний сенс такого відмінності укладений в різному функціональному призначення гормонів. Хоча тироксин - основний продукт щитовидної залози і він здатний надавати ряд ефектів через власні рецептори в клітинах-мішенях, в крові і периферичних тканинах під дією ферментів, відщеплюється йод (дейодіназ), з Т4 утворюється Т3 і реверсивний (неактивний) рТ3 (рис. 2 ). На рівні клітинного ядра діє переважно Т3, біологічна активність якого в 5 разів вище, ніж Т4. Таким чином, клітини самі регулюють кількість більш активного гормону - Т3 або його реверсивної форми, щоб у тих чи інших ситуаціях перерозподілити витрати електроенергії і збереження енергії.
Мал. 2. Регуляція синтезу і секреції гормонів щитовидної залози
У крові Т4 і Т3 циркулюють в двох станах: у вільній і пов'язаної з транспортними білками формі. Між пов'язаними і вільними фракціями гормонів встановлено динамічну рівновагу. Падіння концентрації вільного гормону веде до зменшення зв'язування і навпаки. Ця буферна система дозволяє зберігати постійну концентрацію вільних гормонів в крові. Це дуже важливо для організму, так як всередину клітини проникають тільки вільні фракції гормонів. Т3 володіє меншим спорідненістю до білків плазми, ніж Т4, і, отже, Т4 зберігається в крові довше, ніж Т3 (період напіввиведення Т4 з організму становить приблизно 7-9 днів, Т3 - 1 -2 дня).
У клінічній практиці ми маємо можливість визначати і вільні, і пов'язані з білками фракції гормонів. Величина загальних Т4 і Т3 в більшій мірі залежить від концентрації зв'язуючих білків, ніж від ступеня порушення функції щитовидної залози. При збільшенні вмісту транспортних білків (контрацептиви, вагітність) або при їх зниженні (андрогени, цироз печінки, нефротичний синдром, генетичні порушення) відбувається зміна загальної концентрації гормонів, при цьому вміст вільних фракцій не змінюється.
Зміна концентрації зв'язуючих білків може ускладнювати інтерпретацію результатів дослідження загальних Т4 і Т3. У зв'язку з цим визначення вільних фракцій Т4 і Т3 має велику діагностичну значимість.
Головним стимулятором синтезу і секреції тиреоїдних гормонів є тиреотропний гормон гіпофіза, який, в свою чергу, знаходиться під контролем гіпоталамуса, який виробляє тіроліберін (ТРГ). Регуляція секреції ТРГ і ТТГ здійснюється за допомогою механізму негативного зворотного зв'язку і тісно пов'язана з рівнем Т4 і Т3 в крові (рис. 3). Якщо рівень тиреоїдних гормонів в крові знижується, секреція ТРГ і ТТГ швидко зростає і концентрація тиреоїдних гормонів в крові відновлюється. Ця жорстка система дозволяє підтримувати оптимальну концентрацію гормонів в крові.
Мал. 3. Регуляція генів, що визначають синтез білків в міоцитах за допомогою трийодтиронина
(Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system, N Engl J Med. 2001; 344: 501-509) з доповненнями.
Лабораторна діагностика патології щитовидної залози включає тестування ТТГ, св. Т4 і св. Т3. Пріоритет тестування віддається насамперед визначенню ТТГ. В даний час дослідження рівня ТТГ проводиться високочутливим методом третього покоління, який з великою часткою вірогідності характеризує функцію щитовидної залози. Тестування сироваткового ТТГ є єдиним, надійним методом діагностики первинного гіпотиреозу і тиреотоксикозу. У тих випадках, коли рівень ТТГ не вкладається в діапазон нормальних значень, проводиться визначення св. Т4. У ряді випадку (наприклад, низький ТТГ, св. Т4 в нормі) в рамках діагностичного пошуку проводиться визначення св. Т3 (рис. 4).
Мал. 4. Дія трийодтироніну на серцево-судинну систему
У тіреоідологіі виділяють три стану функціональної активності щитовидної залози:
- Еутіероз - ТТГ, Т4, Т3 в нормі.
- Тиреотоксикоз - ТТГ знижений, Т4 підвищений, Т3 підвищений або нормальний (винятком є ТТГ - продукує аденома гіпофіза і синдром «неадекватною» секреції ТТГ, обумовлений гіпофізарної резистентністю до тиреоїдних гормонів).
- Гіпотиреоз - ТТГ підвищений, Т4 знижений, Т3 знижений або нор мальний.
Субклінічні варіанти порушення функції щитовидної залози характеризуються нормальними показниками Т3 і Т4 при зміненому рівні ТТГ:
- Субклінічний гіпотиреоз - ТТГ підвищений, Т4 і Т3 в нормі.
- Субклінічний тиреотоксикоз - ТТГ знижений, Т4 і Т3 в нормі.
1.2. МЕХАНІЗМ ДІЇ ГОРМОНІВ щитовидної залози НА кардіоміоцитів
Дія гормонів щитовидної залози на кардіоміоцити здійснюється двома шляхами: через прямий вплив тиреоїдних гормонів на транскрипцію генів в серцевому м'язі і опосередковано, через зміну проникності плазматичних мембран, функціонування мітохондрій і саркоплазматичного ретикулума. В даний час виділено ряд чутливих до дії тиреоїдних гормонів генів. Вони представлені в таблиці 3. Тиреоїдні гормони можуть надавати як позитивну, так і негативну регуляцію. Позитивна регуляція призводить до зростання транскрипционной активності гена і збільшення продукції мРНК. Результатом негативної регуляції є пригнічення транскрипционной активності гена і зниження освіти мРНК.
Таблиця 3. Регуляція генів, що визначають синтез білків в серцевих міо-цітах допомогою трійодініна
Позитивна регуляціяНегативна регуляція
а-ізоформи важкого ланцюга міозину β-ізоформи важкого ланцюга
міозину СА ++ - АТФази саркоплазматичного ретикулума Фосфоламбана В1-адренергіческіх рецептора Аденилатциклаза типу V та VI Тропініна 1 Гуанін-нуклеотид регуляторного білка 1 форми ядерного рецептора Т3 Потенціал залежних К + -каналів
Механізм проникнення тиреоїдних гормонів через клітинну мембрану недостатньо вивчений. Встановлено, що клітинні мембрани кардіоміоцитів містять специфічні транспортні білки для Т3. Хоча в міоцитах виявлена дейодиназа 2 типу, наявність якої може опосередковано свідчити про конверсію Т4 в Т3, чітких доказів на користь такої конверсії ніхто не почув. Найбільшою спорідненістю до ядерних рецепторів має саме Т3. Проникаючи в клітину, Т3 надходить в ядро і зв'язується з ядерними рецепторами, утворюючи ядерно-рецепторний комплекс, який, в свою чергу, розпізнає специфічний ділянку ДНК - Т3 чутливий елемент промотора гена, ініціюючи транскрипцію гена і синтез мРНК (рис. 3).
Координоване рух серцевого м'яза можливо завдяки циклічному процесу освіти і дисоціації комплексу міозину і актину. Фізіологічним регулятором м'язового скорочення є Са2 +, дію якого опосередковується тропоміозіном і тропоніновим комплексом. Послідовність передачі інформації така: Са2 + - тропонин - тропомиозин - актин - міозин. Відомі три ізоформи молекул міозину серцевого м'яза: α / α, α / β, β / β. Вони розрізняються рівнем АТФазной активності, а-ізоформа важкого ланцюга міозину має більш високим рівнем АТФазной активності і більш високою швидкістю вкорочення м'язових волокон, ніж b-ізоформа. Синтез кожної ізоформи міозину кодується різними генами, експресія яких контролюється тиреоїдними гормонами.
У серцевому м'язі людини переважають b-ізоформи важких ланцюгів міозину, мають більш низьку скорочувальну активність. Т3 стимулює синтез а-ізоформи важкого ланцюга міозину, що володіє більш високою АТФазной активністю і скорочувальної здатністю, що супроводжується покращенням насосної функції міокарда. Іншим механізмом регуляції скорочення та розслаблення волокон міокарда є швидкість виходу Са2 + в саркоплазму і його повернення в саркоплазматический ретикулум. Т3 регулює транскрипцію генів, відповідальних за продукцію білків саркоплазматичного ретикулуму, Са-активованої АТРази (Са2 + -АТФази). Са2 + -АТРаза забезпечує повернення Са2 + з саркоплазми в саркоплазматический ретикулум. Швидкість обміну Са між саркоплазмою і саркоплазматическим ретикулумом визначає систолическую скоротливу функцію і діастолічну релаксацію. Таким чином, Т3 регулює транспорт кальцію в кардіоміоцитах, змінюючи систолічної та діастолічної функцію міокарда.
Крім прямої дії на міокард, Т3 надає і непрямий ефект через активацію синтезу b-блокатори в серцевому м'язі. Під дією тиреоїдних гормонів відбувається збільшення числа b-адренергічних рецепторів, збільшення афінності цих рецепторів до катехоламінів і збільшення швидкості обороту норадреналіну в синапсах. Тиреоїдні гормони можуть надавати свій вплив і незалежно від катехоламінів, використовуючи спільні шляхи внутрішньоклітинної передачі сигналів. Збільшуючи щільність b-адренорецепторів, Т3 підвищує чутливість серця до b-адренергічної стимуляції, приводячи до збільшення частоти серцевих скорочень, пульсового тиску і хвилинного обсягу серця.
Крім того, тиреоїдні гормони надають додатковий вплив на гемодинаміку за рахунок внеядерная ефектів. Змінюючи проникність плазматичних мембран для глюкози, натрію і кальцію, тиреоїднігормони збільшують активність водія ритму 1-го порядку.
Тиреоїдні гормони стимулюють клітинне і тканинне дихання. Вони прискорюють поглинання мітохондріями АДФ, активують цикл трикарбонових кислот, підсилюють поглинання фосфату, стимулюють АТФ-синтетазу, мітохондріальну цитохром с-оксидазу, стимулюють ланцюга транспорту електронів.
Посилення дихання, збільшення освіти АТФ і підвищення теплопродукції мітохондріями є результатом одночасного збільшення розмірів мітохондрій, синтезу структурних компонентів дихального ланцюга, числа ферментів і підвищення рівня вільного Са2 + в мітохондріях, зміни структури і властивостей мембран мітохондрій.
Під дією тиреоїдних гормонів прискорюється обмін речовин в обох напрямках - як анаболизм, так і катаболізм, що супроводжується посиленням гліколізу і бета-окислення жирних кислот, витратою енергії, підвищенням теплоутворення. Таким чином, тиреоїдні гормони, надаючи транскрипційні і не транскрипційні ефекти, можуть модулювати функцію міокарда та серцево-судинної системи при фізіологічних і патологічних станах.
1.3. ВПЛИВ ГОРМОНІВ щитовидної залози НА ГЕМОДИНАМІКУ
Тиреоїдні гормони надають різноманітні ефекти на серцево-судинну систему і гемодинаміку. Показники серцевої діяльності, такі як частота серцевих скорочень, хвилинний обсяг серця, швидкість кровотоку, артеріальний тиск, загальний периферичний опір, скорочувальна функція серця, безпосередньо пов'язані з тиреоїдних статусом.
Тиреоїдні гормони впливають на рівень енергоутворення, синтезу білка і функціонування клітин, т. Е. Забезпечують життєдіяльність організму. Крім добре вивченою здатності тиреоїдних гормонів збільшувати споживання кисню тканинами і основний обмін, викликаючи вторинне зміна гемодинаміки для забезпечення зрослих метаболічних потреб організму, тиреоїдні гормони надають прямий позитивний інотропний ефект на серце, регулюючи експресію ізоформ міозину в кардіоміоцитах (рис. 4).
Мал. 4. Дія трийодтироніну на серцево-судинну систему
Тиреоїдні гормони зменшують загальний периферичний опір судин, викликаючи розслаблення артеріол. Вазодилатація здійснюється за рахунок прямого ефекту Т3 на гладку мускулатуру судин. В результаті зниження судинного опору артеріальний тиск знижується, що призводить до вивільнення реніну і активації ангіотензин-альдостероновоі системи. Останнє, в свою чергу, стимулює реабсорбцію натрію, приводячи до збільшення обсягу плазми. Тиреоїдні гормони також стимулюють секрецію еритропоетину. Комбінований ефект цих двох дій призводить до підвищення маси циркулюючої крові, частоти серцевих скорочень, швидкості кровотоку і збільшення фракції серцевого викиду, що сприяє задоволенню зрослих метаболічних потреб організму. Тиреоїдні гормони впливають і на діастолічну функцію, підвищуючи швидкість изометрического розслаблення серцевих міофібрил і знижуючи концентрацію кальцію в цитозолі. Змінюючи частоту серцевих скорочень (позитивний хронотропний ефект), тиреоїдні гормони прискорюють диастолическую деполяризацию синусового вузла і покращують проведення збудження через атріовентрікулярниі вузол, надаючи позитивний дромотропний і батмотропний ефекти (таблиця 4).
Таблиця 4. Вплив тиреоїдних гормонів на серцеву діяльність
ЕфектиЗМІНА СЕРЦЕВОЇ ДІЯЛЬНОСТІІнотропна позитивний Амплітуда серцевих скорочень ПОСИЛЕННЯ хронотропні позитивний Частота серцевих скорочень прискорене ДРОНОТРОПНИЙ позитивний Проведення збудження в серці ПОЛІПШЕННЯ батмотропний позитивний Збудливість серцевого м'яза ПІДВИЩЕННЯ
попередній розділ | Зміст | наступний розділ
1 грудня 2012 р
Коментарі (видно тільки фахівцям, верифікованим редакцією МЕДИ РУ)
