Чутливість гонококів до антибіотиків і вибір антибактеріальних препаратів при гонококової інфекції

1. автори
2. Вступ
3. Проблеми діагностики і лікування гонореї в Росії
4. цілі дослідження
5. Чутливість гонококів до антибіотиків
6. Вибір антибіотиків при гонококової інфекції
7. висновки та рекомендації

Інформаційний лист

Документ в форматі PDF (161 кб)

автори

Л.С. Страчунский
Кафедра клінічної фармакології та антимікробної хіміотерапії СГМА, г. Смоленск

С.В. Сехін
Кафедра акушерства і гінекології СГМА, г. Смоленск

К.К. Борисенко
Російська асоціація з профілактики інфекцій, що передаються статевим шляхом, Санам, м.Москва

І.А. Маринович, В.В. Євстаф'єв
Обласний шкірно-венерологічний диспансер, м Смоленськ

О. У. Стецюк, Е.Л. Рябкова
Кафедра клінічної фармакології та антимікробної хіміотерапії СГМА, г. Смоленск

О.І. Кречікова
Обласний центр ГСЕН, г. Смоленск

Вступ

Гонорея - це поширене бактеріальне захворювання, що передається переважно статевим шляхом або перинатально. Захворюваність гонореєю в світі становить близько 60 мільйонів випадків на рік (Ison CA, 1998). Гонококк в першу чергу вражає слизові оболонки нижніх відділів сечостатевого тракту, рідше - прямої кишки, ротоглотки, очей. Висхідна гонококова інфекція у жінок є однією з основних причин трубно-перитонеального безпліддя. До інших важливих проявів гонококової інфекції можна віднести кон'юнктивіт новонароджених і гострий епідидиміт. Захворюваність гонореєю вище у чоловіків, ніж у жінок, що, можливо, пов'язано з більш легкої діагностикою даного захворювання у чоловіків. Так, до 90% жінок, які страждають на гонорею, не мають практично ніяких клінічних симптомів (Handsfield HH, 1973).

Незважаючи на наявність ефективних протівогонококкових препаратів, гонорея вважається важко контрольованим захворюванням, на епідеміологію якого впливають соціальні, поведінкові та демографічні чинники. У багатьох індустріально розвинених країнах захворюваність гонореєю знижується, а в країнах, що розвиваються вона залишається досить високою. Так, в Західній Європі, в 1995 році зареєстровано близько 1,2 мільйона випадків гонореї, а в Південній і Південно-Східній Азії - майже 29 мільйонів (Gerbase AC, 1998). За даними Департаменту держсанепіднагляду МОЗ Росії в країні в 1997 році зареєстровано понад 160 тисяч випадків гонореї (Мед. Газета, 1998).

Проблеми діагностики і лікування гонореї в Росії

Масштаби істинної захворюваності на гонорею в Росії напевно набагато перевищують офіційну статистику в зв'язку з широким розповсюдженням самолікування і легкої доступністю антибактеріальних препаратів через їх вільного продажу. З огляду на складну соціально-економічну ситуацію, можна припустити, що захворюваність на гонорею може значно зрости.

Етіологічна діагностика гострих уретритів і ендоцервіцитів в Росії в переважній більшості випадків здійснюється бактериоскопически, шляхом забарвлення мазка з уретри і цервікального каналу по Граму або метиленовим синім. Даний метод має низьку чутливість і специфічність у порівнянні з культуральним, що є в даний час «золотим стандартом» діагностики гонореї. Найчастіше, навіть при наявності клінічних ознак інфекції, бактеріоскопічне дослідження дає негативний або сумнівний результат. Тому, вибір препаратів для лікування, як правило, проводиться емпірично. При цьому він повинен спиратися на вітчизняні дані про резистентності гонококів до антибіотиків.

Незважаючи на велику соціальну значимість гонореї і поява в світовій літературі ще з середини 70-х років повідомлень про виявлення гонококів, стійких до пеніциліну, тетрацикліну, а з початку 90-х, і до фторхінолонів, в Росії не проводилося досліджень, спрямованих на вивчення чутливості гонококів до антибактеріальних препаратів. Це пов'язано з труднощами ідентифікації, так як гонококи належать до розряду вибагливих мікроорганізмів, які потребують для культивування спеціальні середовища з комплексними добавками, термостати з атмосферою, збагаченої СО2, і, що найбільш важливо, зі складністю і дорожнечею методик визначення чутливості.

У зв'язку з вищевказаним, виникла необхідність в отриманні даних про чутливість гонококів до антибіотиків в Росії в сучасних умовах.

цілі дослідження

1. Вивчити чутливість Neisseria gonorrhoeae у амбулаторних пацієнтів до найбільш часто використовуваних для лікування гонореї антибактеріальних препаратів.
2. Порівняти дані по лікарської стійкості гонококів, виділених в Росії, із зарубіжними даними.
3. Розробити пропозиції щодо вибору антибіотиків при гонококової інфекції.

матеріали та методи

У дослідження були включені 100 штамів N.gonorrhoeae, виділені від амбулаторних пацієнтів чоловічої статі з діагнозом гострий уретрит, які звернулися в Смоленський обласний шкірно-венерологічний диспансер з липня по жовтень 1998 року.

Після отримання позитивного результату бактеріоскопії мазків з уретри, забарвлених метиленовим синім, на присутність внутрішньо- і позаклітинних диплококков проводився прямий посів виділень з уретри на тверду селективну гонококковую середу Gonoline (BioMérieux, Франція). Посіви поміщалися в термостат з підвищеним вмістом СО2 (5%) на 24-48 годин при температурі 37 ° С. Після інкубації підозрілі колонії ідентифікувалися на підставі негативної забарвлення по Граму і позитивного тесту на наявність цитохромоксидази. Остаточна ідентифікація гонококів проводилася за допомогою біохімічних тест-систем API NH (BioMérieux, Франція).

Чутливість мікроорганізмів визначалася до 4 антибактеріальних препаратів: пеніциліну, тетрацикліну, ципрофлоксацину і цефтриаксону.

Вивчення чутливості мікроорганізмів було проведено кількісним методом шляхом визначення мінімальної переважної концентрації (МПК) антибіотика за допомогою Е-тестів (AB Biodisk, Швеція).

При проведенні дослідження використовувався агар GC (Difco, США) з добавками PolyVitex (BioMerieux, Франція). Контроль якості визначення чутливості проводився з використанням стандартного штаму N.gonorrhoeae ATCС® 49226, паралельно з тестуванням досліджуваних збудників.

Інтерпретацію результатів визначення МПК проводили відповідно до рекомендацій і критеріями Національного комітету з клінічних лабораторних стандартів США (NCCLS), 1998. Згідно із загальноприйнятою практикою до групи резистентних збудників ставилися як резистентні, так і помірно-резистентні штами.

Чутливість гонококів до антибіотиків

Таблиця 1. Чутливість штамів N.gonorrhoeae, виділених у амбулаторних пацієнтів, до антибактеріальних препаратів

Як видно з представлених даних, активність пеніциліну відносно штамів N.gonorrhoeae виявилася дуже низькою. Так, чутливими до нього були лише 22% досліджених штамів гонококів. Загальний рівень резистентності до пеніциліну склав 78%. Більшість штамів (58%) були помірно-резистентними і 20% - резистентними. Розподіл МПК пеніциліну відносно штамів N.gonorrhoeae представлено на малюнку 1. Резистентність гонококів до пеніциліну виявилася набагато вище, ніж в США, де вона становить 15,6% (Fox KK, 1997) і її можна порівняти тільки з країнами, що розвиваються Південно-Східної Азії. Так в Малайзії цей показник досягає 74%, а у В'єтнамі - 98% (ВООЗ, 1997).

Тетрациклін виявився найменш активним з досліджених антибактеріальних препаратів щодо клінічних штамів гонококів. Стійкими до нього були 96% всіх гонококів. Більшість з них (79%) були резистентними до тетрацикліну і 17% - помірно-резистентними. Розподіл МПК тетрацикліну щодо штамів N.gonorrhoeae представлено на малюнку 2. Такий високий рівень резистентності відзначений тільки в Південній Кореї, де він досягає 100% (Lee K., 1998). У США стійкість до тетрацикліну становить 21,7% (Fox KK, 1997), а в Швеції - всього 1,8-7,7% (Backman M., 1995).

Ципрофлоксацин мав високу активність відносно гонококів. До нього були чутливі 98% штамів. Тривожним є виявлення гонококів з помірним рівнем резистентності до ципрофлоксацину (МПК = 0,125-1 мг / л), які склали 2% від досліджених мікроорганізмів ( табл. 1 ). Розподіл МПК цього препарату щодо штамів N.gonorrhoeae представлено на малюнку 3. У США частота виділення помірно-резистентних гонококів коливається від 1,3% до 16%, а резистентні штами становлять 0,04% (Gordon SM, 1996). Однак, в Японії рівень резистентності до ципрофлоксацину досягає 29%, а на Філіппінах - 69% (ВООЗ, 1997).

Найбільш активним відносно гонококів з чотирьох досліджених антимікробних препаратів виявився цефтриаксон. Всі штами N.gonorrhoeae були чутливими до даного антибіотика, в той час як до пеніциліну - 22% і до тетрацикліну - тільки 4% ( табл. 1 ).

Необхідно відзначити, що МПК90 цефтріаксону (тобто концентрація антибіотика, переважна зростання 90% штамів дослідженої популяції) і діапазон коливань МПК щодо окремих штамів є дуже низькими і становлять 0,032 мг / л і 0,002-0,25 мг / л, відповідно . Розподіл МПК цефтриаксона щодо досліджених штамів представлено на малюнку 4.

Малюнок 1. Розподіл МПК пеніциліну для N.gonorrhoeae

Малюнок 2. Розподіл МПК тетрацикліну для N.gonorrhoeae

Малюнок 3. Розподіл МПК ципрофлоксацину для N.gonorrhoeae

Малюнок 4. Розподіл МПК цефтриаксона для N.gonorrhoeae

Вибір антибіотиків при гонококової інфекції

В даний час в Росії лікування гонореї здійснюється відповідно до Методичних рекомендацій Міністерства охорони здоров'я РФ «Лікування і профілактика гонореї», 1993 р Лікарям важко зробити правильний вибір з більш ніж 32 препаратів, так як в цих рекомендаціях перераховані антибактеріальні засоби без підрозділу на препарати вибору , альтернативні і препарати резерву.

У світовій практиці більшість з рекомендованих антибіотиків (біцилін, ампіцилін, ампіокс, оксацилін, левоміцетин, канаміцин, цефалексин, сульфаніламіди, рифампіцин та ін.) Не застосовуються для лікування гонореї і навіть не входять в стандартний набір для визначення чутливості гонококів. Для порівняння, в США для терапії неускладненій гонореї в якості препаратів вибору пропонується всього 4 антибіотика (цефтриаксон, цефіксим, ципрофлоксацин, офлоксацин), які можна поєднувати з антихламідійний препаратами (азитроміцин, доксициклін).

У зв'язку з цим, найбільш обгрунтованим є вибір антибіотиків при гонококової інфекції на основі сучасних відомостей про чутливість цього збудника.

З огляду на отримані дані (78% стійких штамів), пеніцилін не слід використовувати для лікування інфекції, викликаної N.gonorrhoeae, так як резистентність до нього в багато разів перевищує гранично допустимий 3% рівень. У зв'язку з перехресної стійкістю гонококів до пеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, ампіокс, біцилін, ці антибіотики також не можуть застосовуватися для лікування гонореї.

Беручи до уваги наявність високого рівня резистентності гонококів до тетрацикліну (96%), перехресну стійкість до тетрацикліну і доксицикліну, жоден з цих препаратів не може бути рекомендований для лікування гонококової інфекції.

Ципрофлоксацин є активним препаратом щодо гонококів. Однак слід пам'ятати про неприпустимість його застосування у дітей до 15 років, вагітних і жінок, що годують. Крім того, необхідно резервувати цей антибіотик для застосування в стаціонарі при лікуванні важких нозокоміальних (госпітальних) інфекцій, в тому числі, викликаних для множини резистентними штамами синьогнійної палички. Таким чином, ципрофлоксацин може служити альтернативою для терапії гонококової інфекції у дорослих пацієнтів, особено з алергією до бета-лактамних антибіотиків.

З огляду на відсутність стійкості гонококів до цефтриаксону, його хорошу переносимість, мінімальна кількість протипоказань, можливість застосування при вагітності та у дітей молодшого віку, ефективність одноразового застосування (125 мг в / м) при гострих гонококових уретритах і ендоцервіцитах, а також міжнародні стандарти терапії, цефтриаксон ( лонгацеф) можна рекомендувати як препарат вибору для лікування інфекції, викликаної N.gonorrhoeae.

Як показує міжнародний досвід, після впровадження в практику високоефективних режимів терапії гонореї з використанням цефтриаксона, рівень резистентності гонококів до пеніциліну значно знизився (Knapp JS, 1999). Цей факт ще раз свідчить на користь застосування цефтриаксону як препарату вибору при гонококової інфекції.

висновки та рекомендації

1. Пеніцилін має низьку активність щодо досліджених штамів N.gonorrhoeae (резистентність - 78%) і не може бути рекомендований для терапії гонококової інфекції. Це також відноситься до ампіциліну, амоксициліну, ампіокс, біцилін.
2. Тетрациклін практично неактивний відносно N.gonorrhoeae (рівень резистентності - 96%) і, поряд з доксицикліном, не може бути використаний для лікування гонококової інфекції.
3. Ципрофлоксацин активний відносно більшості збудників гонореї (98% чутливих штамів) і може застосовуватися в якості альтернативного препарату у дорослих пацієнтів.
4. Найвищої антігонококковой активністю володіє цефалоспорин III покоління - цефтриаксон, до якого чутливі всі досліджені штами гонококів. Цефтриаксон (лонгацеф) може розглядатися як препарат вибору для терапії інфекції, викликаної N.gonorrhoeae.

література

1. Медична газета. 1998; N 13.
2. Лікування і профілактика гонореї. Методичні рекомендації. МОЗ РФ. М., 1993.
3. Handsfield HH, Lipman TO, Harnisch JP, et al. Asymptomatic gonorrhea in men: Diagnosis, natural course, prevalence and significance. N Engl J Med. 1973; 290: 117-23.
4. Gersbase AC, Rowley JT, Mertens TE. Global epidemiology of sexually transmitted diseases. Lancet. 1998; 351 (suppl III): 2-4.
5. NCCLS Performance Standarts for Antimicrobial Susceptibility Testing; Eight Informational Supplement, January 1998.
6. Fox KK, Knapp JS, Holmes KK, et al. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the United States , 1988-1994: The emergence of decreased susceptibility to the fluoroquinolones. J Infect Dis. 1997; 175: 1396-407.
7. WHO. The Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme (GASP). Weekly Epidemiological Record 1997; 31 January.
8. Lee K, Chong Y, Erdenechemeg L, et al. Incidence, epidemiology and evolution of reduced susceptibility to ciprofloxacin in Neisseria gonorrhoeae in Korea . Clin Microbiol Infect. 1998; 4: 627-33.
9. Backman M, Jacobson K, Ringertz S. The virgin population of Neisseria gonorrhoeae in Stockholm has decreased and antimicrobial resistance is increasing . Genitourin Med. 1995; 71: 234-8.
10. Gordon SM, Carlyn CJ, Doyle LJ, et al. The emergence of Neisseria gonorrhoea e with decreased susceptibility to ciprofloxacin in Cleveland , Ohio: Epidemiology and risk factors. Ann Intern Med. 1996; 125: 465-70.
11. Knapp JS. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the United States . Clin Microbiol Newsletter 1999; 21: 1-7.

Дата останньої зміни: 24.06.2004