1 Арутюнян А.Ф. 1
1 ГБОУ ВПО «Санкт-Петербурзький державний педіатричний медичний університет» Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації
Метою нашого дослідження була оцінка ефективності таргетной терапії для профілактики рецидивів міоми матки поєднаної з аденоміозом після міомектомії. У дослідженні були включені 105 пацієнток репродуктивного віку. Критерієм включення в дослідження були міома матки з одиничним міоматозним вузлом і дифузний аденоміоз. Пацієнтки були розділені на 2 групи. До першої групи увійшли 55 пацієнток, які отримували Індінол (індол-3-карбінол, капсули по 300 мг) по 2 капсули 2 рази на день і епігаллат (епігаллокатехін-3-галлат, капсули по 500 мг) по 2 капсули 2 рази на день під час їжі протягом 6 місяців. Другу групу склали 50 пацієнток, які в післяопераційному періоді лікування не отримували. Виходячи з отриманих результатів, можна говорити, що на сьогоднішній день найбільш патогенетично обгрунтованою при консервативному лікуванні міоми матки і аденоміозу є терапія, яка діє на молекулярні ланки патогенезу. Існуючі препарати цієї групи (Індінол і епігалат) надають обґрунтоване патогенетичне вплив на ключові механізми розвитку аденоміозу і міоми матки, що відкриває найширші перспективи в лікуванні і профілактиці гіперпластичних процесів в міометрії.
міома матки
Індінол
епігаллат
міомектомія
аденоміоз
1. Арутюнян А.Ф. Особливості органного і внутрішньопухлинно кровотоку при міомі матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2002. - С. 23.
2. Доброякісні захворювання матки / Стрижаков А.Н., Давидов А.І., Пашков В.М., Лебедєв В.А. - 2-е изд., Перераб. і доп. - М.: ГЕОТАР-Медіа, 2014. - 312 с.
3. Гіперпластичні процеси органів жіночої репродуктивної системи: підручник / Кисельов В.І., Сидорова І.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. - М., 2010. - 467 с.
4. Медичні і соціальні аспекти генітального ендометріозу / Адамян Л.В., сонові М.М., Тихонова Е.С., Зіміна Е.В., Антонова С.О. // Проблеми репродукції. - 2011. - № 6. - С. 78-81.
5. Сучасний стан питання про патогенез, клініку, діагностику та лікування міоми матки у жінок репродуктивного віку / Сидорова І.С., Унанян А.Л., Агєєв М.Б., Ведерникова Н.В., Жолобова М.Н. // Акушерство, гінекологія та репродукція. - 2012. - №4. - С. 22-28.
6. Унанян А.Л. Ендометріоз тіла матки і яєчників: нові аспекти патогенезу, клініки і лікування: автореф. дис. ... док. мед. наук. - М., 2007. - 50 с.
7. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentialy inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinases-1 and -13 in human chondrocytes / Ahmed S., Wang N., Lalonde M., Goldberg VM, Haqqi TM // J Pharmacol ExpTher. - 2004. - Vol. 308 (2). - P. 767-773.
8. Jung YD Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea / YD Jung, LM Ellis // Int J Exp Pathol. - 2001. - Vol. 82 (6). - P. 309-316.
9. Modulatory properties of various natural chemopreventive agents on the activation of NF-kappaB segnaling pathway / Jeong WS, Kim IW, Hu R., Kong AN // Pharm Res. - 2004. - Vol. 21 (4). - P. 661-670.
10. Rahman KM lndole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epitelial cells / KM Rahman, O. Aranha, FH Sarkar // Nutr Cancer. - 2003. - Vol. 45 (1). - P. 101-112.
Міома матки і аденоміоз, в основі розвитку яких лежать патологічні гіперпластичні процеси міометрія, займають провідне місце в структурі загальної гінекологічної захворюваності [2-6]. Сполучення міоми матки і аденоміозу, за даними ряд авторів, становить до 85% [2-6]. Є підстави вважати, що раннє функціональне оперативне втручання із застосуванням засобів лапароскопічної хірургії, а також подальша противорецидивная терапія дозволять досягти сприятливих результатів лікування і уникнути рецидивів міоми після реконструктивно-пластичних операцій, які становлять 20% -30% від їх числа [1; 2; 5].
Лікування аденоміозу і міоми матки є однією з найбільш дискутованих проблем в сучасній гінекології. Серед консервативних методів лікування гіперпластичних процесів міометрія провідна роль належить гормональної терапії. У той же час відсутність належного клінічного ефекту від гормонмодулірующей терапії обумовлено складними механізмами патогенезу розвитку аденоміозу на тлі полісистемного ураження організму жінки. Надання корригирующего лише на одне з ланок патогенезу аденомиоза, без урахування многофакторности відбуваються порушень, є однією з головних причин невисокої ефективності проведеної терапії. Крім того, гормонотерапія супроводжується значною кількістю побічних ефектів і має ряд протипоказань, що обмежує її застосування у пацієнток з соматичною патологією. Все це диктує необхідність пошуку нових шляхів фармакологічної корекції гіперпластичних процесів міометрія з використанням препаратів, що мають антиестрогенної, антипроліферативної, антиангіогенної активністю з метою зниження частоти рецидивування захворювання після міомектомії і відсутністю обмежень застосування, властивих гормонального лікування. Численні дослідження останніх років присвячені Фітонутрієнти - речовин рослинного походження, що володіє здатністю блокувати проліферативну активність на рівні мембран, цитоплазми і ядра клітин-мішеней, модулюючи, таким чином, сигнальні каскади як на білковому, так і транскрипционном рівнях [3; 6; 8; 10]. На сучасному етапі серед фитонутриентов найбільший інтерес представляють epigallocatechin-3-gallate (EGCG), представник катехінів зеленого чаю [8], і indole-3-carbinol (I3C), що міститься в овочах сімейства хрестоцвітних [10], на основі яких розроблені препарати Епігаллат (EGCG) і Індінол (I3C). У зв'язку з цим метою нашого дослідження була оцінка ефективності таргетной терапії для профілактики рецидивів міоми матки поєднаної з аденоміозом після міомектомії.
Матеріали та методи. У дослідження були включені 105 пацієнток репродуктивного віку. Критерієм включення в дослідження були міома матки з одиничним міоматозним вузлом інтрамуральної або субсерозной локалізації діаметром від 3 до 5 см і дифузний аденоміоз. Пацієнтки були розділені на 2 групи. Основну групу склали 55 пацієнток у віці 32,5 ± 1,5 року, які післяопераційному періоді отримували Індінол (індол-3-карбінол, капсули по 300 мг) по 2 капсули 2 рази на день і епігаллат (епігаллокатехін-3-галлат, капсули по 500 мг) по 2 капсули 2 рази на день під час їжі протягом 6 місяців. Свідоцтво про державну реєстрацію № 77. 99. 23. 3. У. 1451. 3. 07 від 06.03.2007 р (Свідоцтво видане натомість свідоцтва про державну реєстрацію № 777. 99. 03. 919. Б. 000047. 06. 05 від 24.06.2005 р .; перереєстрований 23.08.2006 р, свідоцтво про державну реєстрацію № 77. 99. 23. 3. У. 8930. 8. 06). Виготовлений ЗАТ «МіраксБіоФарма», м.Москва (адреса виробництва: Московська область, м Химки, вул. Робоча, 2а, корп. 1). Основними симптомами захворювань у пацієнток основної групи були: рясні і тривалі менструації у 23 (41,8%), мізерні темно-коричневі виділення до і / або після менструації у 26 (47,3%), хворобливі менструації у 15 (27,3 %) обстежених. Первинне безпліддя мало місце у 7 (12,7%), вторинне - у 10 (18,2%) жінок. Інтрамуральна локалізація вузлів зустрічалася у 25 (45,6%) пацієнток, субсерозна - у 30 (54,5%).
Групу порівняння склали 50 пацієнток у віці 30,5 ± 1,3 року, які в післяопераційному періоді лікування не отримували. Основними симптомами захворювання були рясні і тривалі менструації у 21 (42%) пацієнток, мізерні темно-коричневі виділення до і / або після менструації у 24 (48%), хворобливі менструації у 13 (26%) обстежених. Первинне безпліддя мало місце у 4 (8%) жінок, а вторинне - у 6 (12%). Інтрамуральна локалізація вузлів зустрічалася у 22 (44%) пацієнток, субсерозна - у 28 (56%).
Контрольну групу склали 10 здорових жінок у віці 27,8 ± 1,9 року, мають регулярний овуляторний менструальний цикл, що не мають гінекологічних захворювань.
Всім пацієнткам було проведено ультразвукове біометричний і доплерометріческое дослідження. Пацієнткам основної групи і групи порівняння проводили гістерорезектоскопії з пункційної біопсією міометрія з наступним післяопераційним морфологічним дослідженням.
Ультразвукове дослідження органів малого таза проводили за допомогою ультразвукового діагностичного приладу Sonoline G40 (Siemens) з використанням трансвагінального датчика 6,7 мГц. При ультразвуковому дослідженні визначали розміри матки, локалізацію, форму і розміри міоматозних вузлів, товщину і структуру міометрія, ендометрія, розміри яєчників, обчислювали об'єм матки. Здійснювали доплерометріі в маткових артеріях з подальшою якісною оцінкою кривих швидкостей кровотоку. Для усунення низькочастотних сигналів, вироблених рухами стінок судин, застосовували фільтр 100 Гц. Загальна потужність допплерівського випромінювання не перевищувала 100 мВт / см2. Ультразвукове дослідження органів малого таза і доплерографію в маткових артеріях проводили на 20-23 дні менструального циклу перед консервативною міомектомією, потім через 3, 6, 12, 24 місяці після операції. Операційну гістерорезектоскопії з біопсією міометрія виконували пацієнткам монополярной петлею резектоскопа (Olimpus, Японія). Захоплювали ділянки міометрія в області візуалізуються залізистих ходів, а при їх відсутності - в декількох довільних точках на різних стінках порожнини матки.
Морфологічне дослідження проводили рутинним гістологічним методом. У міоматозних вузлах матеріал брали з центральних і периферичних зон. Досліджуваний матеріал фіксували в 10% -му нейтральному формаліні протягом 72 годин. Після стандартної парафінової проводки готували зрізи товщиною 5-6 мкм. Забарвлення препаратів здійснювалась гематоксиліном і еозином, а також пикрофуксином за методикою Ван-Гізоном. Перегляд мікропрепаратів здійснювався за допомогою мікроскопа «МИКМЕД-2», відеограми отримані за допомогою автоматичного аналізатора зображення «Відео-тест 2.0». При мікроскопічному дослідженні враховували стан гладких пухлинних клітин, ступінь їх диференціювання і атипии, оцінювали проліферативну активність, визначали кількість фіброзних волокон, їх співвідношення з гладком'язовими волокнами. Гістотіп міоми визначався відповідно гістологічної класифікації ВООЗ пухлин тіла матки (2003). Мікроскопічному дослідженню піддавали ділянки контактного і інтактного по відношенню до міоматозний вузлу міометрія. Дослідження проводили для виявлення тканинного складу патологічних вогнищ, форми залоз, вираженості і складу строми.
Статистичну обробку отриманих результатів проводили з використанням методів параметричної та непараметричної статистики. Вони включали в себе оцінку середнього арифметичного (М), середньої помилки середнього значення (m) - для ознак, що мають неперервний розподіл; а також частоти народження ознак з дискретними значеннями. Для оцінки міжгрупових відмінностей значень ознак, що мають неперервний розподіл, застосовували t-критерій Стьюдента. Статистична обробка матеріалу виконувалася на ЕОМ з використанням стандартного пакета програм прикладного статистичного аналізу (Statistica for Windows v. 6.0). Критичний рівень достовірності нульової статистичної гіпотези (про відсутність значущих відмінностей або факторних впливів) приймали рівним 0,05.
Результати дослідження та обговорення
Результати досліджень показали, що у 52 (94,5%) пацієнток основної групи протягом 2 років спостережень за УЗД міоматозні вузли не верифіковані.
Дані про стан гемодинаміки в маткових артеріях у здорових жінок і у 52 пацієнток основної групи до операції і після на тлі проведеної терапії представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Порівняльна характеристика ІР в маткових артеріях здорових жінок і пацієнток основної групи
ДП
Основна група
контрольна
група,
n = 10
До операції,
n = 52
Через 3 місяці,
n = 52
Через 6 місяців,
n = 52
Через 12 місяців,
n = 52
Через 24 місяці,
n = 52
ІР
0,75 ± 0,01
***
0,79 ± 0,01
***
0,86 ± 0,02
0,87 ± 0,02
0,87 ± 0,01
0,90 ± 0,01
Примітка: *** p <0,001 дано в порівнянні з жінками контрольної групи
З наведених у таблиці 1 даних випливає, що у 52 (94,5%) пацієнток основної групи, де не діагностували рецидив захворювання, до операції зазначалося нижчий в порівнянні зі здоровими жінками опір кровотоку в маткових артеріях, що проявлялося більш низьким значенням ІР. Його величина ставала порівнянна з такими у здорових жінок тільки через 6 місяців після операції і протягом наступних 2 років спостереження залишалася незмінною. У 3 (5,5%) пацієнток з даної клінічної групи після операції через 2 роки відзначався рецидив захворювання. Чисельні значення ІР в маткових артеріях у даних пацієнток не досягнули значень за аналогічний показник у здорових жінок навіть через два роки (до операції - 0,67 ± 0,02, через 3 місяці - 0,68 ± 0,02, через 6 місяців - 0 , 71 ± 0,02, через 24 місяці - 0,70 ± 0,02). Слід зазначити, що в основній групі міома матки поєднувалася з аденоміозом у 25 (45,5%) пацієнток. При гістологічному дослідженні проста лейомиома верифицирована у 48 (87,3%) пацієнток, проліферуюча - у 7 (12,7%). Проста лейомиома поєднувалася з аденоміозом у 22 (40%) пацієнток, проліферуюча лейомиома - у 3 (5,5%).
Результати досліджень показали, що у 41 (82%) пацієнтки групи порівняння протягом 2 років спостережень за УЗД міоматозні вузли не верифіковані.
Відомості про стан гемодинаміки в маткових артеріях здорових жінок і у 41 пацієнтки групи порівняння до і після операції представлені в таблиці 2.
Таблиця 2
Порівняльна характеристика ІР в маткових артеріях здорових жінок і пацієнток групи порівняння
ДП
Група порівняння
Здорові жінки n = 10
До операції, n = 41
Через 3 місяці, n = 41
Через 6 місяців,
n = 41
Через 12 місяців,
n = 41
Через 24 місяці, n = 41
ІР
0,76 ± 0,01
***
0,80 ± 0,01
***
0,86 ± 0,02
0,87 ± 0,02
0,87 ± 0,01
0,90 ± 0,01
Примітка: p дано в порівнянні зі здоровими жінками, де: p <0,001 ***
Наведені в таблиці 2 результати показали, що у 41 (82%) пацієнтки групи порівняння, де не діагностували рецидив захворювання, до операції зазначалося нижчий в порівнянні зі здоровими жінками опір кровотоку в маткових артеріях, що проявлялося достовірно більш низьким індексом судинної резистентності (0 , 76 ± 0,01 і 0,90 ± 0,01, p <0,001 відповідно). Його величина була порівнянна з такими у здорових жінок тільки через 6 місяців після операції (0,86 ± 0,02 і 0,90 ± 0,01 відповідно), і протягом наступних 2 років спостереження залишалася незмінна. У 9 (18%) пацієнток з даної клінічної групи після операції через 2 роки відзначався рецидив захворювання. Чисельні значення ІР в маткових артеріях у цих пацієнток не досягнули значень за аналогічний показник у здорових жінок навіть через 2 роки (до операції - 0,68 ± 0,02, через 3 місяці - 0,69 ± 0,02, через 6 місяців - 0 , 72 ± 0,01, через 24 місяці - 0,70 ± 0,01). Слід зазначити, що в групі порівняння міома матки поєднувалася з аденоміозом у 20 (40%) пацієнток. При гістологічному дослідженні проста лейомиома верифицирована у 43 (86%) пацієнток, проліферуюча - у 7 (14%). Проста лейомиома поєднувалася з аденоміозом у 15 (30%) пацієнток, проліферуюча лейомиома - у 5 (10%).
Міоматозного вузли при простий лейоміомі складалися з м'язової тканини у вигляді волокон і пучків, розташованих в різних напрямках. Вони були оточені тонкими сполучнотканинними прошарками, що складаються з фібробластів і колагенових волокон. Для простих лейоміом була характерна вогнищева проліферація на периферії міоматозного вузла. При интрамуральном розташуванні міоматозних вузлів у порівнянні з субсерозними частіше морфологічно була діагностована проста лейомиома.
Клітинний поліморфізм і патологічні мітози, характерні для злоякісного процесу, в вузлах пролиферирующей лейоміоми були відсутні. У міометрії навколо судин при цьому виді пухлини спостерігалася велика кількість активних «зон зростання» нових міоматозних вузлів. При дослідженні внутрішньопухлинне судин навколо капілярів синусоїдного типу були виявлені вогнища проліферації, розташовані переважно по периферії вузла. Відзначалася дифузна інфільтрація контактного і інтактного міометрія імунокомпетентними клітинами. Пролиферирующая лейомиома виявлялася найбільше в субсерозних міоматозних вузлах в порівнянні з інтрамуральними. Нам не зустрілися пацієнтки, у яких при пролиферирующей лейоміомі спостерігалися дегенеративно-дистрофічні зміни. При аналізі доплерометріческіх характеристик внутрішньопухлинно кровотоку в залежності від гістотіпа міоми матки були отримані наступні результати: при пролиферирующей лейоміомі спостерігалося достовірно більш низький опір кровотоку в порівнянні з простою лейоміомою. Так, чисельні значення ІР при пролиферирующей лейоміомі внутрішньопухлинно кровотоці в середньому склав (0,43 ± 0,02), при простий лейоміомі - (0,59 ± 0,02, p <0,001).
Результати проведеного дослідження дозволили встановити, що в післяопераційному періоді у хворих, які перенесли міомектомію, спостерігалися відмінності у відновленні біометричних параметрів матки, що пов'язано з рецидивом міоми матки, і знайшло своє відображення в таблиці 3.
Таблиця 3
Динаміка зміни обсягу матки (см3) у хворих, які перенесли міомектомію
Хворі після міомектомії
до операції
Через 3 місяці
Через 6 місяців
Через 12 місяців
Через 24 місяці
здорові жінки
Без рецидивів (n = 93)
361,3
± 21,7
***
148,3 ± 6,3
***
59,7 ± 1,3
59,3 ± 1,2
58,5 ± 1,2
57,5 ± 1,2
З рецидивами
(N = 12)
365,5
± 26,7
***
183,7
± 25,7
***
153,5 ± 15,3
***
145,7 ± 13,5
***
167,5 ± 13,7
***
57,5 ± 1,2
Примітка: p дано в порівнянні зі здоровими жінками, де: p <0,001 ***
Наведені в таблиці 3 дані свідчить про те, що в групі пацієнток, де не відзначався рецидив захворювання через 6 місяців після операції, обсяг матки в цей же термін досягав обсягу матки у здорових жінок. У той же час у пацієнток, у яких відзначався рецидив захворювання, обсяг матки навіть через 24 місяці після операції сягав обсягу матки у здорових жінок.
Таким чином, отримані дані дають підставу вважати, що міомектомія при простий лейоміомі сприяє відновленню маточного кровотоку і, відповідно, репаративних процесів [1]. Очевидно, що при пролиферирующей лейоміомі підвищена васкуляризація в матці відповідає проліферативної активності міоматозних вузлів і міометрія і може зберігатися в післяопераційному періоді [1]. Підвищення ризику рецидиву міоми матки при її поєднанні з іншими проліферативними захворюваннями матки (аденоміоз) вказує не тільки на спільність ланок їх патогенезу, а й на взаємне потенціювання [6].
Позитивні результати від проведеної консервативної терапії у пацієнток в основний клінічної групі свідчать про вплив даного лікування на патогенетичні механізми виникнення та прогресування аденомиоза і міоми матки. Індінол, створений на основі хімічної сполуки indole-3-carbinol (I3C), що міститься в овочах сімейства хрестоцвітних, має високу виборчої протипухлинну активність, впливає на проліферативні каскади, здійснювані за участю чинників зростання, а також процеси неоангіогенезу і апоптозу [2; 10]. В основі антипролиферативного дії препарату Епігаллат, діючою речовиною якого є представник катехінів зеленого чаю epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [8], лежить здатність блокувати розвиток запальних реакцій, що мають місце при захворюваннях з проліферативним компонентом [2; 9]. Крім того, Епігаллат надає інгібуючий вплив на активність матриксних металопротеїназ, регулює активність клітинного циклу, пригнічує внутрішньоклітинні сигнальні каскади, що призводять до патологічної проліферації і індуковані ростовими факторами [7].
Виходячи з отриманих результатів, можна говорити, що на сьогоднішній день найбільш патогенетично обгрунтованою при консервативному лікуванні аденоміозу і міоми матки є терапія, яка діє на молекулярні ланки патогенезу. Існуючі препарати цієї групи (Індінол і епігаллат) роблять позитивний вплив, впливаючи на процеси неоангіогенезу, проліферації, інвазії і апоптозу [2; 8].
Таким чином, доцільно говорити про виникнення концепції таргетной терапії в гінекології. Отримані дані потребують подальшого детального вивчення. Однак уже зараз можна говорити про обгрунтований патогенетическом впливі зазначених препаратів на ключові механізми розвитку аденоміозу і міоми матки, що відкриває найширші перспективи в лікуванні і профілактиці гіперпластичних процесів в міометрії.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Арутюнян А.Ф. ДОСВІД ЗАСТОСУВАННЯ таргетной МЕДИКАМЕНТОЗНИХ ЗАСОБІВ У профілактиці рецидивів міоми матки ПІСЛЯ Міомектомія, У пацієнток МАЮТЬ аденомиозе // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25316 (дата звернення: 20.07.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?