Подагра - системне тофусная захворювання, що характеризується відкладенням кристалів моноурата натрію (МУН) в різних тканинах і країнам, що розвиваються в зв'язку з цим запаленням, у осіб з гіперурикемією (ГУ), обумовленої внешнесредовимі і / або генетичними факторами [1].
У розвитку подагри виділяють три стадії:
1) гострий подагричний артрит (ПА);
2) періоди між нападами подагричного артриту (межпріступние подагра);
3) хронічна тофусная подагра.
Клінічними особливостями артриту при подагрі є його гострота - напад артриту розвивається раптово, часто по типу моно- або олигоартрита, супроводжується інтенсивним больовим синдромом в поєднанні з гіперемією, гіпертермією, протягом декількох годин досягають максимальної інтенсивності. Примітна локалізація запального процесу: уражаються суглоби нижніх кінцівок, зокрема I плюснефаланговие суглоби. Але необхідно пам'ятати, що у частини хворих з хронічним перебігом подагри, у жінок в процес можуть залучатися суглоби верхніх кінцівок; формується поліартрит з більш м'яким перебігом [2].
В останні роки значно зросла захворюваність на подагру [3].
У 2015 р були розроблені нові класифікаційні критерії подагри, затверджені Радою директорів Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology, АCR) і Виконавчим комітетом Європейської антиревматической ліги (European League Against Rheumatism, EULAR). Критерії створені на основі колічественнной оцінки даних, отриманих при обстеженні пацієнта, і мають високі чутливість (92%) і специфічність (89%). Дані класифікаційні критерії дозволять стандартизувати підхід до формування відносно однорідних груп пацієнтів, що мають клінічні ознаки подагри, для включення в дослідження [4].
Американські експерти вважають, що найкращий ефект при купировании атаки ПА досягається при призначенні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) в максимальних добових дозах на 1-3 дні в залежності від тяжкості атаки з подальшим ступінчастим зниженням дози препарату протягом декількох днів до середньої добової дози аж до повного зникнення симптомів [5, 6]. Така схема підходить для застосування препаратів групи нестероїдних протизапальних засобів з періодом напіввиведення 6-8 год. Це також відображено в рекомендаціях ACR 2012 р протизапальній лікуванню подагри як найбільш доцільний підхід застосування НПЗП, в тому числі і з метою уникнення небажаних реакцій.
Якщо звернутися до рекомендацій Британського товариства ревматологів (British Society for Rheumatology, BSR) по лікуванню хворих з гострим подагричний артрит, то одна з рекомендацій говорить: швидкодіючі НПЗП в максимальних дозах є препаратами вибору в разі відсутності протипоказань [7, 8].
Разом з тим при подагрі неправильним є тривалий період амбулаторного лікування НПЗП (більше 10 днів) без призначення оптимальної протизапальної терапії. Відповідно до сучасними підходами до оптимізації лікування при подагрі оцінку адекватності відповіді на протизапальне лікування слід проводити в найближчі 24 годин від початку лікування, в разі його відсутності рекомендовано перейти на інше, більш раціональне протизапальне лікування, в тому числі комбіноване. Недоліком призначення НПЗП слід вважати одночасне застосування двох або навіть трьох препаратів групи нестероїдних протизапальних засобів майже у половини пацієнтів. Відомо, що призначення двох, а тим більше трьох НПЗП одночасно значно збільшує ризик розвитку небажаних реакцій [9].
Німесулід відноситься до класу сульфонанілідів і є одним з перших на фармацевтичному ринку нестероїдних протизапальних засобів, який селективно інгібує ізофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).
Наявність в молекулі німесуліду метілсульфоновой групи робить його нейтральним і тим самим більш безпечним для слизової шлунка в порівнянні з НПЗП, що мають карбоксильну або кетоенолатовую групу, яка створює кислотне середовище.
Метаболізм німесуліду відбувається в дві фази: спочатку через цитохром Р-450 з утворенням ацетильованих метаболітів, які перетворюються в активний метаболіт 4 гідрокси-2 феноксіметансульфоанілід, далі через N-ацетилтрансферазою і глюкуронилтрансфераза з утворенням малоактивних метаболітів. Німесулід зв'язується з білками плазми на 90%. Елімінація препарату відбувається за рахунок метаболічної транcформаціі, при незначному виведенні в незміненому вигляді з сечею і калом, в зв'язку з чим фармакокінетика не змінюється при кліренсі креатиніну від 30 до 80 мл / хв і зниження дози не потрібно [10-12]. Активна субстанція німесуліду в терапевтичної концентрації знижує активність мієлопероксидази і вивільнення цитокінів, пригнічує синтез стромелизина і колагенази, що руйнують протеоглікани і колаген. Німесулід має антиоксидантну активність, пригнічуючи синтез супероксидних іонів і інших токсичних субстанцій [10]. Німесулід володіє анальгетичною, протизапальної та антипіретичну активністю завдяки унікальним хімічної і фармакокінетичною характеристикам, а також МУЛЬТИФАКТОРНОЇ механізму дії. У міжнародних рандомізованих клінічних дослідженнях доведено швидке настання аналгезії (протягом 20-30 хвилин) в поєднанні з добре переноситься препарату в порівнянні з плацебо та іншими НПЗЗ [10]. Найменший час для досягнення максимальної концентрації в плазмі крові потрібно для гранульованої форми німесуліду (менше 2 годин), таблетована форма займає проміжне місце - більше 3 годин [13, 14].
Метою цього дослідження була оцінка протизапальної ефективності та безпеки гранульованої форми німесуліду (Немулекс) в порівнянні з диклофенаком і Еторикоксиб у пацієнтів із загостренням подагричного артриту.
Матеріал і методи дослідження
Для вивчення ефективності та безпеки гранульованої форми німесуліду (Немулекс) було проведено рандомізоване проспективно-ретроспективне клінічне дослідження, в якому взяли участь 172 пацієнта, які страждають подагрическим олігоартріта, що відповідає класифікаційним критеріям ACR 1977 г. [15], з частими загостреннями. Пацієнти були рандомізовані на три групи випадковим методом. Першу (основну) групу склали 62 пацієнта, які отримували для купірування загострення подагричного артриту німесулід в гранульованої формі (Немулекс) в саше в дозі 100 мг двічі на добу протягом 10 днів. У другу (контрольну) групу були включені пацієнти (55), які брали в періоди загострення ПА диклофенак перорально в добовій дозі 200 мг в 2 прийоми протягом 10 днів. У третю (контрольну) групу увійшли 55 пацієнтів, які отримували в періоди загострення ПА еторикоксиб перорально в дозі 120 мг 1 раз на добу протягом 10 днів. Середній вік пацієнтів склав 47,24 ± 3,26 року. 100% хворих складали чоловіки. Середня тривалість подагри 7,06 ± 3,25 року, середня тривалість загострення ПА 10,05 ± 1,41 дня (табл. 1). Всі пацієнти отримували урікостатіческую терапію - алопуринол перорально в добовій дозі від 100 до 300 мг залежно від рівня сечової кислоти в сироватці крові.
Критеріями включення в дослідження були відповідна діагностичних критеріїв суглобова подагра тривалістю не менше трьох років, призначення на амбулаторному етапі НПЗП для купірування атак ПА, тривалість застосування НПЗП не менше 5 днів, вік не більше 55 років.
Критеріями виключення з дослідження вважалися вперше встановлений діагноз подагри, декомпенсований цукровий діабет, тяжкі серцево-судинні захворювання, хронічні хвороби печінки, хронічна хвороба нирок (ХХН) V стадії, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки в стадії загострення.
При розвитку загострення ПА пацієнтам, які звернулися в поліклініку до ревматолога, призначали НПЗП до повного усунення артритів (але не більше 10 днів), в день звернення або на 2-й день визначали концентрацію в сироватці крові сечової кислоти, С-реактивного білка (СРБ) , креатиніну і сечовини, загального білірубіну, амінотрансфераз (АЛТ, АСТ), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ). Контрольне лабораторне обстеження проводилося у всіх пацієнтів після закінчення курсу протизапальної терапії (НПЗП). Крім того, у всіх пацієнтів до і після курсу терапії досліджувалися: біль по візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), індекс припухлості суглобів в балах (0 - немає припухлості, 1 - пальпована припухлість, 2 - видима припухлість, 3 - виражена припухлість), гіперемія шкірних покривів над суглобом в балах (0 - немає, 1 - неяскрава, слабка, 2 - середня, помірна, 3 - виражена), суглобової індекс в балах (0 - немає болю, 1 - біль при пальпації, про яку хворий говорить, 2 - біль при пальпації, що змушує хворого скорочують гримасу, 3 - біль при пальпації, заст авляются хворого відсмикнути уражену кінцівку).
Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням програми Statistica base 6.0. Використано непараметричні методи варіаційної статистики. Для порівняння показників в двох незалежних групах використовували критерій Манна-Уїтні. Для виявлення залежностей використовували кореляційний аналіз Спірмена і Краскелла-Уолліса. Статистичну значимість відмінностей констатували при ймовірності справедливості нульової гіпотези менш 0,05% (p <0,05).
Результати та обговорення
У пацієнтів у всіх трьох групах на тлі терапії НПЗП було досягнуто статистично значуще зниження рівня гострофазових показників крові (ШОЕ і СРБ).
У пацієнтів 1-ї групи, які брали німесулід в гранульованої формі, після 10-денного курсу терапії була відзначена нормалізація рівня ШОЕ: з 41,09 ± 8,26 до 9,16 ± 3,96 мм (p = 0,00002, r = 0,6731; рис. 1). У пацієнтів, які отримували диклофенак перорально в добовій дозі 200 мг, рівень ШОЕ знизився з 40,67 ± 8,45 мм до 23,96 ± 4,73 мм (p = 0,0011, r = 0,4270; рис. 1) . У пацієнтів 3-ї групи рівень ШОЕ знизився з 42,09 ± 7,40 до 17,52 ± 4,13 мм (p = 0,0003, r = 0,5287; рис. 1).
Рівень СРБ у пацієнтів в 1-й і 3-й групах знизився до нормальних значень: в 1-й групі з 10,95 ± 3,07 до 3,80 ± 0,91 мг / л (p = 0,00002, r = 0,7858), в 3-й групі з 11,47 ± 2,90 до 5,81 ± 1,78 мг / л (p = 0,0001, r = 0,5902), рис. 2. У пацієнтів 2-ї групи після закінчення курсу терапії зберігалося незначне підвищення рівня СРБ: з 11,16 ± 3,17 до 6,69 ± 2,18 мг / л (p = 0,003, r = 0,4723), рис . 2.
Використання німесуліду в гранульованої формі (Немулекс) в добовій дозі 200 мг протягом 10-денного курсу терапії не призвело до негативної динаміки біохімічних показників, що характеризують функцію печінки і нирок (табл. 2). У пацієнтів у 2-й групі в 46% випадків (у 25 пацієнтів) було відмічено підвищення рівня креатиніну понад 115 мкмоль / л, в 52% випадків (у 27 пацієнтів) виявлено підвищення рівня трансаміназ (АЛС, АСТ) більше 60 МО / л (табл. 2). У 3-й групі у 19 пацієнтів (34%) після закінчення курсу терапії було зареєстровано підвищення рівня трансаміназ більше 50 МО / л (табл. 2).
У 2-й групі 7 пацієнтів (12%) відмовилися від застосування диклофенаку з огляду на появу печії. У 3-й групі у 5 пацієнтів (8%) був скасований еторикоксиб зважаючи розвитку стійкої артеріальної гіпертензії.
За своєю сумарною переносимості німесулід перевершує багато «традиційні» НПЗП: він відносно рідко викликає диспепсію і інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту. Що стосується інших клас-специфічних ускладнень, зокрема кардіоваскулярних, а також ризику розвитку гепатотоксичних реакцій німесулід має вигідний профіль безпеки в порівнянні з іншими найбільш часто вживаними НПЗП [16].
Переносимість Немулекса була оцінена як добра і відмінна переважною більшістю пацієнтів. На відмінну ефективність препарату вказали 48 хворих, на хорошу - 12, на задовільну - 2, на незадовільну - 0.
У всіх пацієнтів, які брали участь в дослідженні, було відзначено статистично значуще зниження інтенсивності болю по ВАШ: в 1-й групі з 65,16 ± 8,24 до 14,83 ± 5,65 мм (p = 0,00001, r = 0,7600), у 2-й групі з 65,45 ± 8,34 до 35,81 ± 5,67 мм (p = 0,0013, r = 0,3873), в 3-й групі з 66,36 ± 8,07 до 16,54 ± 4,79 мм (p = 0,0005, r = 0,5615), рис. 3. При цьому у пацієнтів у 2-й групі, що приймали диклофенак, до кінця курсу терапії зберігалася помірна біль (35,81 ± 5,67 мм) у 50% пацієнтів.
У пацієнтів в 1-й групі до кінця курсу терапії індекс припухлості і суглобової індекс становили 0 балів. У пацієнтів у 2-й групі після закінчення курсу терапії індекс припухлості склав 1,03 ± 0,12 бала, суглобової індекс 1,2 ± 0,12. У пацієнтів в 3-й групі після проведеного курсу терапії індекс припухлості склав 0 балів, суглобової індекс 1,06 ± 0,08 бала.
Таким чином, німесулід в гранульованої формі (Немулекс) в середньотерапевтичної дозі 200 мг на добу можна порівняти з знеболюючого і протизапальним ефектів з диклофенаком і Еторикоксиб в максимальних добових дозах. У той же час Немулекс, за результатами проведеного дослідження, на відміну від диклофенаку і еторикоксибу не викликає розвитку небажаних реакцій з боку органів шлунково-кишкового тракту і серцево-судинної системи.
висновки
- Німесулід в гранульованої формі (Немулекс) має виражений протизапальний і знеболюючий ефект у пацієнтів із загостренням подагричного артриту.
- Застосування Немулекса в середньотерапевтичної добовій дозі 200 мг коротким курсом протягом не більше 10 днів не викликає патологічного впливу на функцію печінки, нирок і серцево-судинну систему.
- Немулекс може бути рекомендований як препарат вибору для купірування загострень подагричного артриту.
література
- Насонова В. А., Барскова В. Г. Ранні діагностика і лікування подагри - науково обгрунтована вимога поліпшення трудового і життєвого прогнозу хворих // Науково-практична ревматологія. 2004; 1: 5-7.
- Шамсутдінова Н. Г., Якупова С. П. Подагричний артрит в загальнолікарської практиці // Вісник сучасної клінічної медицини. 2014. Т. 7, додаток 2. С. 208-211.
- Zhu Y., Pandya B., Choi H. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population : the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008 // Arthr. and Rheum. 2011 року; 63: 3136-3141.
- Єлісєєв М. С. Класифікаційні критерії подагри (рекомендації ACR / EULAR) // Науково-практична ревматологія. 2015. № 6, т. 53. С. 581-585.
- Wortmann R. Treatment of acute gouty arthritis: One physician's approach and where this management stands relative to developments in the fi eld // Curr. Rheum. Rep. 2004; 6: 235-239.
- Wortmann R. Gout and hyperuricemia. In: Firestien G., ed. Kelly's textbook of rheumotology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008: Додати 1481-1524.
- Jordan K., Cameron JS, Snaith M. et al. British Society for Rheumatology and British health Professionals in Rheumatology Guideline for the management of Gout // Rheumatology. 2007; 46: 1372-1374.
- Єлісєєв М. С., Барскова В. Г. Застосування еторикоксибу у хворих на подагру в реальній клінічній практиці // Сучасна ревматологія. 2013. № 2. С. 52-56.
- Lewis S., Langman M., Laporte J. Dose-response relationship between individual nonaspirine antiinfl ammatory drug (NANSAIDS) and serious upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 320-326.
- Rainsford KD Nimesulide: overview of properties and applications // Drugs today, suppl B, 2001; 37: 3-7.
- Bennet A., Vila D. Nimesulid - a non-steroidal anti-inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor // Vutr Boles, 2000; 32 (1): 33-36.
- Rainsford KD Members of the Consensus Report Group on Nimesulide.Nimesulide - a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. // Curr Med Res Opin, 2006, Jun; 22 (6): 1161-1170.
- Барскова В. Г., Кудаєва Ф. М. Застосування гранульованої форми німесуліду при подагрі // РМЗ. 2007; № 26: 2020-2022.
- Кудаєва Ф. М., Єлісєєв М. С., Барскова В. Г., Насонова В. А. Порівняння швидкості настання анальгетіческого і протизапального ефектів різних форм німесуліду і диклофенаку натрію при подагричний артрит // Тер. архів. 2007; № 5: 35-40.
- Wallace SL, Robinson H., Masi AT et al. Preliminary criteria for the classifi cation of the acute arthritis of gout // Arthr. and Rheum. 1977; 20: 895-900.
- Лебедєва М. В. Подагрична суглобова атака: клінічна картина і тактика лікування // Фарматека. № 9. 2011. С. 24-28.
М. І. Удовіка
ФКУЗ МСЧ МВС Росії по Ульяновської області, Ульяновськ
Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
