Гематом-ЕПІДІДІМАЛЬНИЙ БАР'ЄР І ЙОГО ПОШКОДЖЕННЯ ПРИ інфекційне запалення В придатка яєчка

1. бібліографічна посилання

1 Білий Л.Є. 1 Коньшин І.І. 2

1 ФГБОУ ВО «Ульяновський державний університет»

2 ГУЗ «Центральна клінічна медико-санітарна частина»

Відомо, що в різних органах людського організму організовані так звані селективні епітеліальні бар'єри. Справжній огляд присвячений принципам організації і функціонування гемато-епідідімального бар'єру, існування якого необхідно для забезпечення чоловічої фертильності. Сперматозоїди, що залишають яєчко, ще є нефункціональними гаметамі. Тільки під час транзиту через придаток яєчка сперматозоїди остаточно дозрівають, набувають прогресивну рухливість і здатність запліднити яйцеклітину. В огляді описані принципи морфологічної будови епідідімального протоки, що дозволяє підтримувати сталість середовища в його просвіті, пристрій щільних замикальних контактів. Висвітлено питання іммунофізіологіі придатка яєчка і ролі иммуноцитов в підтримці гемато-епідідімального бар'єру. Представлені результати експериментальних досліджень, що моделюють розвиток інфекційного епідидиміту, описаний спектр патоморфологічних змін при інфекційному запаленні придатка, показана роль лейкоцітосперміі в розвитку чоловічої інфертильності.

придаток яєчка

епідидиміт

гемато-епідідімальний бар'єр

щільний замикає контакт

спермальної гранульома.

1. Білий Л.Є. Особливості порушень сперматогенезу після перенесеного гострого епідідімоорхіта / Л.Є. Білий, І.І. Коньшин // Вісник нових медичних технологій. - 2013. - Т. 20. - № 3. - С.172-174.

2. Білий Л.Є. Гострий епідидиміт: етіологія, патогенез, діагностика та лікування / Л.Є. Білий // Проблеми репродукції. - 2010.- № 4.- с.66-71.

3. Agarwal A., Saleh RA, Bedaiwy MA Role of reactive oxygen species in the pathophysiology of human reproduction // Fertil. Steril. 2003. Vol. 79 (4) .P.829-483.

4. Bedford JM Adaptations of the male reproductive tract and the fate of spermatozoa following vasectomy in the rabbit, rhesus monkey, hamster and rat // Biol. Reprod. 1976. Vol.14. P.118-142.

5. Blackwell JM, Zaneveld LJ Effect of abstinence on sperm acrosin, hypoosmotic swelling, and other semen variables // Fertil. Steril. 1992. Vol. 58 (4). P.798-802.

6. Cornwall GA New insights into epididymal biology and function // Hum. Reprod. Update. 2009. Vol. 15 (2). P.213-227.

7. Cyr DG, Robaire B., Hermo L. Structure and turnover of junctional complexes between principal cells of the rat epididymis // Microsc. Res. Tech. 1995. Vol. 30 (1). P. 54-66.

8. Cyr DG, Dubé E., Dufresne J., Gregory M. Development of biological tools to study claudins in the male reproductive tract // Methods Mol. Biol. 2011. Vol.762. P.259-273.

9. Da Silva N., Cortez-Retamozo V., Reinecker HC A dense network of dendritic cells populates the murine epididymis // Reproduction. 2011. Vol. 141 (5). P.653-663.

10. Da Silva N., Claire R., Barton BA Macrophages and dendritic cells in the post-testicular environment // Cell Tissue Res. 2016. Vol. 363 (1). P.97-104.

11. Dorin JR, Barratt CL Importance of β-defensins in sperm function // Mol. Hum. Reprod. 2014. Vol.20 (9). P. 821-826.

12. Flickinger CJ, Bush LA, Howards SS, Herr JC Distribution of leukocytes in the epithelium and interstitium of four regions of the Lewis rat epididymis // Anat Rec. 1997. Vol. 248 (3). P.380-390.

13. Forrester JV, Xu H., Lambe T., Cornall R. Immune privilege or privileged immunity? // Mucosal Immunol. 2008. Vol. 1. P.372-381.

14. Friend DS, Gilula NB Variations in tight and gap junctions in mammalian tissues // J Cell Biol. 1972. Vol. 53. P.758-776.

15. Gregory M., Cyr DG The blood-epididymis barrier and inflammation // Spermatogenesis. 2014. Vol. 4 (2). e979619.

16. Hall SH, Yenugu S., Radhakrishnan Y., Avellar MC Characterization and functions of beta defensins in the epididymis // Asian J. Androl. 2007. Vol. 9 (4). P.453-462.

17. Hedger MP Immunophysiology and pathology of inflammation in the testis and epididymis // J. Androl. 2011. Vol.32. P. 625-640.

18. Heuser A., ​​Mecklenburg L., Ockert D., Kohler M. Selective inhibition of PDE4 in Wistar rats can lead to dilatation in testis, efferent ducts, and epididymis and subsequent formation of sperm granulomas // Toxicol. Pathol. 2013. Vol.41. P.615-627.

19. Heuser A., ​​Mecklenburg L., Ockert D., Kohler M., Kemkowski J. Selective inhibition of PDE4 in Wistar rats can lead to dilatation in testis, efferent ducts, and epididymis and subsequent formation of sperm granulomas // Toxicol. Pathol. 2013. Vol. 41. P.615-627.

20. Hinton BT, Howards SS Permeability characteristics of the epithelium in the rat caput epididymidis // J. ReprodFertil. 1981; Vol.63. P.95-99.

21. Hirai S., Naito M., Terayama H. ​​Difference in abundance of blood and lymphatic capillaries in the murine epididymis // Med. Mol. Morphol. 2010. Vol.43. P.37-42.

in the rat and its consequences on spermatogenesis // Urol. Res. 1983. Vol.11. P. 117-120.

22. Keck C., Gerber-Schafer C., Clad A., Wilhelm C. Seminal tract infections: impact on male fertility and treatment options // Hum. Reprod. Update. 1998. Vol. 4 (6). P891-903.

23. Kemal Duru N., Morshedi M., Oehninger S. Effects of hydrogen peroxide on DNA and plasma.

24. Kuzan FB, Patton DL, Allen SM A proposed mouse model for acute epididymitis provoked by genital serovar E, Chlamydia trachomatis // Biol. Reprod. 1989. Vol. 40. P. 165-172.

25. Lucchetta R., Clavert A., Meyer JM, Bollack C. Acute experimental E. coli epididymitis.

26. Ludwig M., Johannes S., Bergmann M. Experimental Escherichia coli epididymitis in rats: a model to assess the outcome of antibiotic treatment // BJU Int. 2002. Vol. 90. P. 933-938.

27. Michel V., Pilatz A., Hedger MP Epididymitis: revelations at the convergence of clinical and basic sciences // Asian J. Androl. 2015. Vol.17 (5). P.756-763.

28. Miller RJ, Killian GJ, Vasilenko P. Effects of longand short-term vasectomy on structural and functional parameters of the rat // J. Androl. 1984. Vol. 5. P.381-388.

29. Pilatz A., Ceylan I., Schuppe HC Experimental Escherichia coli epididymitis in rats: assessment of testicular involvement in a long-term follow-up // Andrologia. 2015. Vol. 47. P.160-167.

30. Redgrove KA, McLaughlin EA The Role of the Immune Response in Chlamydia trachomatis Infection of the Male Genital Tract: A Double-Edged Sword // Front Immunol. 2014. Vol.5. P.534.

31. Sullivan R., Legare C., Thabet M., Thimon V. Gene expression in the epididymis of normal and vasectomized men: what can we learn about human sperm maturation? // J. Androl. 2011. Vol. 32 (6). P. 686-697.

32. Suzuki F., Nagano T. Regional differentiation of cell junctions in the excurrent duct epithelium of the rat testis as revealed by freeze-fracture // Anat. Rec. 1978. Vol. 191. P. 503-19.

33. Tanaka K., Fujisawa M., Arakawa S. Local expression of cytokine messenger RNA in rat model of Escherichia coli epididymitis // J. Urol. 1995. Vol.154. P.2179-2184.

34. Turner TT, Bomgardner D., Jacobs JP Association of segmentation of the epididymalinterstitium with segmented tubule function in rats and mice // Reproduction. 2003. Vol.125. P.871-878.

35. Turner TT, Mammen T., Kavoussi P., Lysiak JJ, Costabile RA Cytokine responses to E.coli-induced epididymitis in the rat: blockade by vasectomy // Urology. 2011. Vol.77: 1507. e9-14.

36. Yakirevich E., Yanai O., Sova Y. Cytotoxic phenotype of intra-epithelial lymphocytes in normal and cryptorchid human testicular excurrent ducts // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17 (2). P.275-283.

Відомо, що сперматозоїди, що залишають яєчко і прямують в його придаток, фактично ще є нефункціональними гаметамі. Тільки під час транзиту через придаток яєчка сперматозоїди остаточно дозрівають, набувають прогресивну рухливість і здатність запліднити яйцеклітину [6]. Оскільки сперматозоїди, здебільшого, штучно неактивні, дозрівання включає взаємодію сперматозоїдів з білками, синтезованими і секретувати епідідімальним епітелієм. Потрібно визнати, що, незважаючи на серйозні наукові спроби, весь спектр молекулярних і біохімічних процесів, які є невід'ємною частиною дозрівання сперми в придатку, до сих пір залишається невивченим. На думку Cornwall GA [6], важливість розуміння ролі придатка в дозріванні сперматозоїдів визначається тим, що у 40% безплідних чоловіків з ідіопатичним безпліддям мають місце саме такого роду порушення. На жаль, внаслідок відсутності альтернативних методів лікування, ці пацієнти вимагають застосування допоміжних репродуктивних технологій, які не враховують ступінь зрілості чоловічих гамет.

Епідідімальний проток вистелений псевдоісчерченним епітелієм, оточеним перітубулярних шаром гладких клітин і інтерстіцием, до складу якого входять судинна мережу і лімфатичні судини. Основні клітини фактично є головним типом епітеліальних клітин протоки придатка і беруть участь в підтримці гемато-епідідімального бар'єру, утворюючи апікальні міжклітинні щільні прикінцеві контакти [32]. Останні складаються з трансмембранних білків, які дозволяють клітинам дотримуватися один одного, і внутрішньоклітинних білків, які пов'язують трансмембранні білки з цитоскелетом. Саме наявність міжклітинних щільних замикаючих контактів і селективний транспорт молекул основними клітинами забезпечують здатність концентрувати органічні молекули, такі як карнітин та інозитол, до рівнів, концентрації яких в десятки - сотні разів перевищують таку в крові [20]. Три сімейства трансмембранних білків виступають в якості компонентів щільних замикаючих контактів: Клаудина (Cldns), MARVEL-протеїни (окклюдін, тріцеллюлін і marvelD3) і JAM (junctionaladhesionmolecules) -белкі [15].

Дослідження щільних замикаючих контактів багатьма авторами показали, що їх ультраструктура в епідідімальном протоці є найдосконалішою в порівнянні з аналогічною в вивчених на той момент тканинах [14]. Подальші дослідження продемонстрували відмінності в ультраструктурі щільних замикаючих контактів протягом епідідіміса [7,8]. В даний час встановлено, що гемато-епідідімальний бар'єр починає формуватися під час внутрішньоутробного розвитку, особливості проникності і ультраструктури купуються їм протягом постнатального розвитку [15].

У багатьох видів тварин епідідіміса розділений сполучнотканинними перегородками на морфологічно і функціонально відрізняються сегменти [34]. Функціональна сегментація має місце і в епідідіміса людини, хоча анатомо-морфологічна сегментація менш очевидна [31]. Імуноцити виявлені у всіх областях епідідіміса, і їх розподіл високо організовано. Макрофаги і лімфоцити часто спостерігаються в епітелії протоки придатка, де останніх зазвичай називають «halo» - клітинами [12]. Перітубулярних простір і епітелій головки придатка містять найбільшу кількість всіх типів імуноцитів, число яких прогресивно зменшується в міру просування в бік сім'явивідної протоки [9].

Макрофаги в стромі придатка експресують молекули головного комплексу гістосумісності MHC класу II, необхідного для презентації антигену Т-лімфоцитам, причому превалює активація CD4 + Т-хелперів, а не CD8 + цитотоксичних Т-лімфоцитів. В епітелії епідідіміса, навпаки, більшість макрофагів синтезує молекули головного комплексу гістосумісності I класу, що зумовлює активацію CD8 + Т-лімфоцитів [36].

Крім того, антиген-що представляють дендритні клітини формують щільну мережу в базальної частини епітелію, а їх відростки простягаються між епітеліальними клітинами до апікальним з'єднанням. Ці дендритні клітини, по всій видимості, особливо активні в області головки придатка, оскільки їх відростки досягають просвіту епідідімального протоки, де вони експонують антигени і передають їх CD4 + T лімфоцитів. Внутрішньоепітеліальний дендритні клітини і макрофаги, очевидно, грають складну двояку роль в епідідіміса, пригнічуючи реакції на антигени сперми в нормальних умовах, але активуючи реакції на патогени при інфекційному процесі [27].

Хоча базальні клітини, розташовані на прилеглій однойменної мембрані епідідімального протоки, демонструють властивості типові для макрофагів і можуть випрати свої цитоплазматические відростки аж до просвіту протоки, Michel.V. і співавт. [27] вважають, що роль цих клітин в епідідіміса залишається неясною. Не виключається, що на них покладено регуляторна функція активності інших епітеліальних.

У порівнянні з іншими органами, які сполучаються із зовнішнім середовищем, такими як кишечник або дихальні шляхи, епідідіміса має здатність підтримувати стійку рівновагу в просвіті епідідімального протоки, що відрізняється відносною сталістю протягом всього репродуктивного періоду життя. Однак епідідіміса постійно піддається атакам різних інфекційних агентів, особливо що передаються статевим шляхом бактерій і вірусів. Chlamydiatrachomatis, Neisseriagonorrhea, Escherichiacoli ретроканалікулярним шляхом можуть проникнути в придаток яєчка і стати причиною епідидиміту, що викликає тимчасову або перманентну інфертильності [1,2,17,30].

Тому чоловіча репродуктивна система повинна володіти надійними механізмами вродженого і набутого імунітету. Незважаючи на безпосередню близькість яєчка і епідідіміса, орхіт (запалення яєчка) вкрай рідко супроводжує епідидиміт, що вказує на участь епідідіміса в антимікробної захисту яєчка. В даний час в формуванні вродженого імунітету в придатку яєчка велика увага приділяється антимікробну білків (особливо бета-дефензіни), які в достатку секретируются в просвіт епідідімального протоки [11,16].

Крім висхідного шляху інфікування, існує можливість і гематогенного заносу мікроорганізмів в придаток яєчка. Пошкоджений придаток яєчка щодо погано васкуляризированной, за винятком свого початкового сегмента. Епідідімальний проток оточений щільною мережею фенестрірованного капілярів [21,32], які в початковому сегменті придатка мають високу абсорбційної здатністю: 90% тестикулярной рідини піддається резорбції під час її руху по протоку придатка. Рух різного роду речовин і клітин по капілярної мережі епідідімального протоки може носити двосторонній характер. Цікаво, що саме початковий сегмент придатка рясніє макрофагами і дендритними клітинами. Саме тому DaSilvaN. [10] висунута гіпотеза, що функцією фагоцитів є не тільки контроль над станом просвіту епідідімального протоки, але і контроль над тими, які циркулюють в придатку антигенами. У цьому контексті імунологічний компонент гемато-епідідімального бар'єру необхідно розглядати як ворота між кров'ю і придатком яєчка, ніж як якийсь бар'єр. Іншими словами, імунологічно активний початковий сегмент придатка оберігає "імунологічно привілейоване" [13] яєчко від інвазії висхідній інфекції. Ін'єкція E. coli в хвіст придатка щурів викликає локальний запальний процес, ретроградно поширюється по придатку в сторону яєчка [25]. При цьому не спостерігається ознак лейкоцитарної інфільтрації, а в просвіті протоки виявляються гранулоцити і десквамовані гермінативні клітини. Описані зміни носять оборотний характер. При ін'єкції E. coli безпосередньо в просвіт сім'явивідної протоки щурів спостерігаються значні морфологічні зміни в епідідіміса [29]. Ознаки гнійного епідидиміту з'являються через 24 години з моменту інфікування і стають вираженими після закінчення трьох діб [33]. Як правило, спостерігається лейкоцитарна інфільтрація інтерстицію, проте в деяких випадків виявляється внутрипротоковое скупчення лейкоцитів. Інфільтрати, головним чином, складаються з лімфоцитів і поліморфноядерних лейкоцитів. Можливе формування абсцесу [35]. Лейкоцитарна інфільтрація придатка веде до підвищеної продукції активних форм кисню. Існує припущення, що накопичення вільних радикалів може зруйнувати гемато-епідідімальний бар'єр, активувавши матричні металлопротеінази, тим самим руйнуючи щільні прикінцеві контакти і збільшуючи проникність бар'єра [15]. Підвищена продукція активних форм кисню при запаленні може бути обумовлена ​​бактеріальними штамами, колонизирующими чоловічі статеві шляхи [22]. Дослідження [3] показало накопичення значної кількості супероксидних і гідроксильних радикалів в насіннєвий плазмі. Оксидативний стрес виникає тоді, коли надлишкова продукція вільних радикалів руйнує антиоксидантний захист чоловічих статевих шляхів. Встановлено, що тяжкість оксидативного стресу в насіннєвий плазмі негативно корелює з концентрацією сперматозоїдів і їх рухливістю [23]. Результати дослідження демонструють, що цитокіни та медіатори окисного пошкодження також можуть вплинути на якість сперми і чоловічу фертильність. В роботі [5] встановлено, що рівні TNF-α і IL-1β корелювали з кількістю лейкоцитів.

Незважаючи на раціональну антибіотикотерапію і ерадикацію збудника, не виключено заміщення нормальної тканини придатка фіброзної і розвиток незворотною обструкції епідідімального протоки. Дослідження морфології придатка після експериментальної інокуляції E. coli і Ctrachomatis в придаток яєчка тварин демонструє переважне розвиток фіброзу в хвості органу. Це характеризується накопиченням фібробластів і фиброцитов в інтерстиції, синтезом колагенових волокон, згладжуванням і деструкцією внутрипротокового епітелію [24,26]. Одним з можливих шляхів розвитку запального процесу в придатку є утворення спермальної гранульоми, що фактично є продуктивним запальним процесом, обумовленим екстравазацією сперматозоїдів з просвіту епідідімального протоки. До складу спермальної гранульоми входять дезінтегровані сперматозоїди, макрофаги, нейтрофіли і вакуолізірованние епітеліальні клітини, що містять продукти розпаду клітин [18,19]. Незважаючи на широке обговорення імунологічних аспектів освіти спермальної гранульоми, до сих пір існують принципові протиріччя, що стосуються позитивної ролі гранульом. Деякі автори повідомляють, що насіннєві гранульоми беруть участь в підтримці гідростатичного тиску в просвіті чоловічого репродуктивного чоловікові тракту [4]. Інші дослідники розглядають гранульоми, як утворення, що передують пухлинного процесу [28].

Таким чином, інфекційне ушкодження гемато-епідідімального бар'єру запускає цілий каскад імунологічних, запальних реакцій і метаболічних розладів, що може стати причиною розвитку патоспермії і чоловічий інфертильності.

бібліографічна посилання

Білий Л.Є., Коньшин І.І. Гематом-ЕПІДІДІМАЛЬНИЙ БАР'ЄР І ЙОГО ПОШКОДЖЕННЯ ПРИ інфекційне запалення В придатка яєчка // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 2 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26189 (дата звернення: 16.07.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)