- Геномні і хромосомні мутації
- Спадкова патологія як результат спадкової мінливості
- Вас можуть зацікавіти наші публікації:
Генні мутації являють собою молекулярні, не видимі в світловому мікроскопі зміни структури ДНК. До мутацій генів відносяться будь-які зміни молекулярної структури ДНК, незалежно від їх локалізації і впливу на життєздатність. Деякі мутації не роблять ніякого впливу на структуру і функцію відповідного білка. Інша (більша) частина генних мутацій призводить до синтезу дефектного білка, яка здатна виконувати властиву йому функцію. Саме генні мутації обумовлюють розвиток більшості спадкових форм патології.
Найбільш частими моногенними захворюваннями є у людини є: муковісцидоз, гемохроматоз, адрено-генітальний синдром, фенілкетонурія, нейрофіброматоз, міопатії Дюшенна-Беккера і ряд інших захворювань. Клінічно вони проявляються ознаками порушень обміну речовин (метаболізму) в організмі. Мутація може полягати:
1) в заміні підстави в кодоні, це так звана міссенсмутація (від англ, mis - помилковий, неправильний + лат. Sensus - сенс) - заміна нуклеотиду в кодує частини гена, що приводить до заміни амінокислоти в поліпептиді;
2) у такій зміні кодонів, яке призведе до зупинки зчитування інформації, це так звана нонсенсмутація (від лат. Non - ні + sensus - сенс) - заміна нуклеотиду в кодує частини гена, призводить до утворення кодону-термінатора (стоп-кодону) і припинення трансляції;
3) порушення зчитування інформації, зсуві рамки зчитування, званому фреймшіфтом (від англ. Frame - рамка + shift: - зрушення, переміщення), коли молекулярні зміни ДНК призводять до зміни триплетів в процесі трансляції поліпептидного ланцюга.
Відомі й інші типи генних мутацій. За типом молекулярних змін виділяють:
розподілі (від лат. deletio - знищення), коли відбувається втрата сегмента ДНК розміром від одного нуклеотиду до гена;
дуплікації (від лат. duplicatio - подвоєння), тобто подвоєння або повторне дублювання сегмента ДНК від одного нуклеотиду до цілих генів;
інверсії (від лат. inversio - переставлення), тобто поворот на 180 ° сегмента ДНК розмірами від двох нукпеотідов до фрагмента, що включає кілька генів;
инсерции (від лат. insertio - прикріплення), тобто вставка фрагментів ДНК розміром від одного нуклеотиду до цілого гена.
Молекулярні зміни, що зачіпають від одного до декількох нуклеотидів, розглядають як точкову мутацію.
Принциповим і відмітним для генної мутації є те, що вона 1) призводить до зміни генетичної інформації, 2) може передаватися від покоління до покоління.
Певна частина генних мутацій може бути віднесена до нейтральних мутацій, оскільки вони не призводять до яких-небудь змін фенотипу. Наприклад, за рахунок вирожденність генетичного коду одну і ту ж амінокислоту можуть кодувати два триплета, що розрізняються тільки по одній підставі. З іншого боку, один і той же ген може змінюватися (мутувати) в кілька розрізняються станів.
Наприклад, ген, який контролює групу крові системи АВ0. має три алелі: 0, А і В, поєднання яких визначають 4 групи крові. Група крові системи АВ0 є класичним прикладом генетичної мінливості нормальних ознак людини.
Саме генні мутації обумовлюють розвиток більшості Ласледственних форм патології. Хвороби, обумовлені подібними мутаціями, називають генними, або моногенними, хворобами, Т. е. Захворюваннями, розвиток яких детермінується мутацією одного гена.
Геномні і хромосомні мутації
Геномні і хромосомні мутації є причинами виникнення хромосомних хвороб. До мутацій геномів відносяться анеуплоїдії і зміна плоїдності структурно незмінених хромосом. Виявляються цитогенетическими методами.
Анеуплоїдія - зміна (зменшення - моносомія, збільшення - трисомія) числа хромосом в диплоїдний набір, некратними гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 і т.д.).
Полиплоидия - збільшення числа наборів хромосом, кратне гаплоидному (3n, 4n, 5n і т.д.).
У людини поліплоїдія, а також більшість анеуплоїдії є летальними мутаціями.
До найбільш частих мутацій геномів відносяться:
трисомия - наявність трьох гомологічних хромосом в каріотипі (наприклад, по 21-й парі, при синдромі Дауна, по 18-й парі при синдромі Едвардса, по 13-й парі при синдромі Патау; за статевими хромосомами: XXX, ХХY, ХYY);
моносомия - наявність тільки однієї з двох гомологічних хромосом. При моносомии уздовж будь-яких аутосом нормальний розвиток ембріона неможливо. Єдина моносомия у людини, сумісна з життям, - моносомія по Х-хромосомі - наводить (до синдрому Шерешевського-Тернера (45, Х0).
Причиною, яка призводить до анеуплоїдії, є нерозходження хромосом під час клітинного поділу при утворенні статевих клітин або втрата хромосом в результаті анафазного відставання, коли під час руху до полюса одна з гомологічних хромосом може відстати від всіх інших хромосом. Термін «нерасхождение» означає відсутність поділу хромосом або хроматид в мейозі або митозе. Втрата хромосом може приводити до мозаїцизму, при якому є одна е уплоідная (нормальна) клітинна лінія, а інша - моносомная.
Нерасхожденіе хромосом найбільш часто спостерігається під час мейозу. Хромосоми, які в нормі повинні ділитися під час мейозу, залишаються з'єднаними разом і в анафазе відходять до одного полюса клітини. Таким чином, виникають дві гамети, одна з яких має додаткову хромосому, а інша не має цієї хромосоми. При заплідненні гамети з нормальною набором хромосом гаметой із зайвою хромосомою виникає трисомия (т. Е. В клітці присутній три гомологічні хромосоми), при заплідненні гаметой без однієї хромосоми виникає зигота з моносомією. Якщо Моносомія зигота утворюється з якої-небудь аутосомно (не статевий) хромосомі, то розвиток організму припиняється на найраніших стадіях розвитку.
Хромосомні мутації - це структурні зміни окремих хромосом, як правило, видимі в світловому мікроскопі. У хромосомну мутацію залучається велика кількість (від десятків до декількох сотень) генів, що призводить до зміни нормального диплоїдного набору. Незважаючи на те що хромосомніаберації, як правило, не змінюють послідовність ДНК в специфічних генах, зміна числа копій генів в геномі призводить до генетичного дисбалансу внаслідок нестачі або надлишку генетичного матеріалу. Розрізняють дві великі групи хромосомних мутацій: внутріхромосомние і міжхромосомні.
Внутріхромосомние мутації - це аберації в межах однієї хромосоми. До них відносяться:
- делеции (від лат. Deletio - знищення) - втрата одного з ділянок хромосоми, внутрішнього або термінального. Це може призвести до порушення ембріогенезу та формування множинних аномалій розвитку (наприклад, ділення в регіоні короткого плеча 5-ї хромосоми, що позначається як 5р-, призводить до недорозвинення гортані, порокам серця, відставання розумового розвитку). Цей симптомокомплекс відомий як синдром «котячого крику», оскільки у хворих дітей через аномалії гортані плач нагадує котяче нявкання;
- інверсії (від лат. Inversio - переставлення). В результаті двох точок розривів хромосоми утворився фрагмент вбудовується на колишнє місце після повороту на 180 °. В результаті порушується тільки порядок розташування генів;
- дуплікації (від лат duplicatio - подвоєння) - подвоєння (множення) якої-небудь ділянки хромосоми (наприклад, трисомія по одному з коротких плечей 9-ї хромосоми обуслошшвает множинні вади, включаючи мікроцефалія, затримку фізичного, психічного та інтелектуального розвитку).
Схеми найбільш частих хромосомних аберацій:
Розподілі: 1 - кінцева; 2 - інтерстиціальна. Інверсії: 1 - періцентріческая (з захопленням центромери); 2 - парацентрической (в межах одного плеча хромосоми)
Міжхромосомні мутації, або мутації перебудови - обмін фрагментами між негомологічної хромосоми. Такі мутації отримали назву транслокации (від лат. Tгаns - за, через + locus - місце). це:
- реципрокная транслокация, коли дві хромосоми обмінюються своїми фрагментами;
- нереціпрокная транслокация, коли фрагмент однієї хромосоми транспортується на іншу;
- «центрическое» злиття (робертсонівські транслокация) - з'єднання двох акроцентріческіх хромосом в районі їх центромер з втратою коротких плечей.
При поперечному розриві хроматид через центромери «сестринські» хроматиди стають «дзеркальними» плечима двох різних хромосом, що містять однакові набори генів. Такі хромосоми називають ізохромосома. Як внутріхромосомние (делеції, інверсії і дуплікації), так і міжхромосомні (транслокації) аберації і ізохромосома пов'язані з фізичними змінами структури хромосом, в тому числі з механічними розломами.
Спадкова патологія як результат спадкової мінливості
Наявність загальних видових ознак дозволяє об'єднувати всіх людей на землі в єдиний вид Homo sapiens. Проте ми без праці, одним поглядом виділяємо особа знайомого нам людини в натовпі незнайомих людей. Надзвичайна різноманітність людей - як всередині групове (наприклад, різноманітність в межах етносу), так і міжгруповое - обумовлено генетичним їх відмінністю. В даний час вважається, що вся внутрішньовидова мінливість обумовлена різними генотипами, що виникають і підтримуються природним відбором.
Відомо, що гаплоїдний геном людини містить 3,3х109 пар нуклеотидних залишків, що теоретично дозволяє мати до 6-10 млн генів. Разом з тим дані сучасних досліджень свідчать, що в геномі людини міститься приблизно 30-40 тис. Генів. Близько третини всіх генів мають більш ніж один аллель, т. Е. Є поліморфними.
Концепція спадкового поліморфізму була сформульована Е. Фордом в 1940 р для пояснення існування в популяції двох або більше розрізняються форм, коли частота найбільш рідкісної з них не може бути пояснена тільки мутаційними подіями. Оскільки мутація гена є рідкісною подією (1х106), частоту мутантного аллеля, складову більше 1%, можна пояснити тільки його поступовим накопиченням в популяції за рахунок селективних переваг носіїв даної мутації.
Численність матеріалів, що розщеплюються локусів, численність алелей в кожному з них поряд з явищем рекомбінації створює невичерпне генетичну різноманітність людини. Розрахунки свідчать, що за всю історію людства на земній кулі не було, немає і в найближчому майбутньому не зустрінеться генетичного повторення, тобто кожна народжена людина є унікальним явищем у Всесвіті. Неповторність генетичної конституції багато в чому визначає особливості розвитку захворювання у кожної конкретної людини.
Людство еволюціонувало як групи ізольованих популяцій, які тривалий час проживають в одних і тих же умовах навколишнього середовища, включаючи кліматично характеристики, характер харчування, збудників хвороб, культурні традиції і т.д. Це призвело до закріплення в популяції специфічних для кожної з них поєднань нормальних алелей, найбільш адекватних умов середовища. У зв'язку з поступовим розширенням ареалу проживання, інтенсивними міграціями, переселенням народів виникають ситуації, коли корисні в певних умовах поєднання конкретних нормальних генів в інших умовах не забезпечують оптимальне функціонування деяких систем організму. Це призводить до того, що частина спадкової мінливості, обумовлена несприятливим поєднанням непатологічних генів людини, стає основою розвитку так званим хвороб зі спадковою схильністю.
Крім того, у людини як соціальної істоти природний відбір з часом протікав у все більш специфічних формах, що також розширювало спадкове різноманітність. Зберігалася то, що могло відмітатися у тварин, або, навпаки, втрачалося те, що тварини зберігали. Так, повноцінне забезпечення потреб у вітаміні С призвело в процесі еволюції до втрати гена L-гулонодактоноксідази, що каталізує синтез аскорбінової кислоти. В процесі еволюції людство набувало і небажані ознаки, що мають пряме відношення до патології. Наприклад, у людини в процесі еволюції з'явилися гени, що визначають чутливість до дифтерійного токсину або до вірусу поліомієліту.
Існує також механізм генетичної мінливості, пов'язаний зі стійкістю до деяких захворювань. Відомо, що гетерозиготное носійство серповидноклеточности гемоглобіну (НBs) забезпечує організму людини захист від малярійного плазмодія (внутрішньоклітинного паразита еритроцитів). Незважаючи на те, що гомозиготи по НBs страждають важкою анемією і, як правило, гинуть в ранньому віці, носійство гена НBs стає корисним властивістю для популяції в цілому, і частота мутантного гена може досягати високих значень в умовах ендемічної малярії.
Таким чином, у людини, як і у будь-якого іншого біологічного виду, немає різкої межі між спадкової мінливістю, яка веде до нормальних варіацій ознак, і спадкової мінливістю, що обумовлює виникнення спадкових хвороб. Людина, ставши біологічним видом Homo sapiens, як би заплатив за «розумність» свого виду накопиченням патологічних мутацій. Це положення лежить в основі однієї з головних концепцій медичної генетики про еволюційний накопиченні патологічних мутації в популяціях людини.
Спадкова мінливість популяцій людини, як підтримувана, так і зменшуватися природним відбором, формує так званий генетичний вантаж.
Деякі патологічні мутації можуть протягом історично тривалого часу зберігатися і поширюватися в популяціях, обумовлюючи гак званий сегрегаційний генетичний вантаж; інші патологічні мутації виникають в кожному поколінні як результат нових змін спадкової структури, створюючи мутаційний вантаж.
Негативний ефект генетичного вантажу проявляється підвищеною летальністю (загибель гамет, зигот, ембріонів і дітей), зниженням фертильності (зменшене відтворення потомства), зменшенням тривалості життя, соціальної дезадаптації і інвалідизацією, а також обумовлює підвищену необхідність у медичній допомозі.
Англійська генетик Дж.Ходдейн був першим, хто привернув увагу дослідників до існування генетичного вантажу, хоча сам термін був запропонований Г. Меллером ще в кінці 40-х рр. Сенс поняття «генетичний вантаж» пов'язаний з високим ступенем генетичної мінливості, необхідної біологічного виду для того, щоб мати можливість пристосовуватися до мінливих умов середовища.
Джерело: ОСНОВИ ГЕНЕТИКИ І СПАДКОВІ ПОРУШЕННЯ РОЗВИТКУ У ДІТЕЙ. За редакцією А. Ю.АСАНОВА, Москва, 2003 (А.Ю.Асанов, Н.С.Демікова, С.А.Морозов; Под ред. А. Ю. Асанова. - М .: Видавничий центр «Академія», 2003 . - 224 с.)
Зберегти в соціальних мережах:
Вас можуть зацікавіти наші публікації:
Картка даної публікації. Тема: «Генні мутації: причини, приклади, класифікація», опублікована в розділі Загальні статті - остання редакція, оновлення: 2017-05-20
Копіювання інформації можливе з обов'язковим посиланням на krasgmu.net!
розділ: загальні статті | | Переглядів: 30182
Теги / Ключові слова:
