1 Чеснокова Н.П. 1 Барсуков В.Ю. 1, 2 Горячева В.С. 3 Кучина В.С. 1
1 ФГБОУ ВО «Саратовський державний медичний університет ім. В.І. Розумовського МОЗ Росії »
2 НУЗ «Дорожня клінічна лікарня на ст. Саратов II «РЖД»
3 Саратовський ГУЗ «Обласний онкологічний диспансер №2»
Комплексне клініко-лабораторне обстеження пацієнток з початковими стадіями вузлової форми раку молочної залози T1-2N0M0 (РМЗ) і фіброзно-кістозної мастопатії (ФКМ) з переважанням фіброзного компонента, що знаходяться на лікуванні на кафедрах хірургії та онкології ФПК і ППС (кафедра факультетської хірургії та онкології ) на базі НУЗ «Дорожня клінічна лікарня на станції Саратов II» ВАТ «РЖД» в період з 2013-2016 рр., дозволило виявити принципові відмінності в зміні гормонального балансу при тій і іншій формах патології. Визначення змісту гормонів в крові проводилося методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням реактивів фірми «DRG» (Німеччина) і «АлкорБіо» (Санкт-Петербург). Результати досліджень оброблені з використанням програми «MicrosoftExcel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997), «Statistica 99» (версія 5,5 А, «Statsoft, Inc» Москва, 1999), що дозволяє визначати величину критерію достовірності Стьюдента, достовірності відмінностей . На локальних стадіях РМЗ виявлено зростання рівня естрадіолу в крові, на тлі зниження кількості прогестерону при відсутності змін вмісту фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). У групі пацієнток з ФКМ виявлено менш виражене збільшення вмісту естрадіолу в крові, ніж при РМЗ, на тлі значного зростання рівня прогестерону і зниження вмісту ФСГ. Кількість кортизолу в крові пацієнток з доброякісною дисплазією молочної залози і на тлі неопластического процесу не змінювалося. Таким чином, формування стадій ініціації і промоції при РМЗ пов'язано з порушенням тканинної конверсії гормонів стероїдного походження, при відсутності змін центрогенно впливу ФСГ на внегонадного біосинтез естрогенів. При ФКМ одночасне збільшення вмісту в крові естрадіолу і прогестерону надає гальмові ефект на синтез ФСГ.
рак молочної залози
фіброзно-кістозна мастопатія
гормональний дисбаланс
1. Абелем Г.І., Ерайзер Т.Л. На шляху до розуміння природи раку. Огляд / Г.І. Абелем, Т.Л. Ерайзер // Біохімія. - 2008. - Т.73, В.5. - С.605-618.
2. Берштейн Л.М., Цирлін Є.В., Порошина Т.Є. Функціональна бівалентності естрогенів і феномен перемикання естрогенного ефекту: роль у розвитку вікової патології / Л.М. Берштейн, Е.В. Цирлін, Т.Є. Порошина // Проблеми ендокринології. - 2002. - Т.48. - С.17-25.
3. Берштейн Л.М. Гормональний канцерогенез / Л.М. Берштейн. - СПб .: Наука, 2000. - 199 с.
4. Давидов М.І., Аксель Е.М. Статистика злоякісних новоутворень в Росії і країнах СНД в 2012 р / М.І. Давидов, Є.М. Аксель // Вісник РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН. - 2006. - № 3, т.17. - прилож. 1.
5. Канцерогенез: патофізіологічні та клінічні аспекти / під заг. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во: СГМУ, 2014. - 600 с.
6. Канцерогенез, цитокіни і імунітет: патогенетичний взаємозв'язок в динаміці розвитку неоплазій / за загальною редакцією В.М. Попкова, Н.П. Чеснокова, В.Ю. Барсукова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2014. - 328 с.
7. Кетлінський С.А., Сімбірцев А.С. Цитокіни / С.А. Кетлінський, А.С. Сімбірцев. - СПб .: ТОВ «Вид-во Фоліант», 2008. - 552 с.
8. Копнін Б.П. Сучасні уявлення про механізми злоякісного росту // Матеріали X Російського онкологічного конгресу / Б.П. Копнін. - М .: Видавнича група РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН, 2006. - С.99-102.
9. Ліхтенштейн А.В., Шапот В.С. Пухлинний ріст: тканини, клітини, молекули / А.В. Ліхтенштейн, В.С. Шапот // Патологічна фізіологія. - 1998. - № 3. - С.25-44.
10. Сидоренко Л.Н. Мастопатія / Л.М. Сидоренко. - СПб .: Гіппократ, 2007. - 356 с.
11. Турусов В.С., Білицький Г.А., Пилєв Л.Н., Кобляков В.А. Механізми дії і класифікації хімічних канцерогенів / В.С. Турусов, Г.А. Білицький, Л.Н. Пилєв, В.А. Кобляков // Канцерогенез / під ред. Д.Г. Заридзе. - М .: Медицина, 2004. - с.204-205.
12. Цитокіни: біологічна роль в розвитку реакцій адаптації і пошкодження в умовах норми і патології різного генезу / під заг. ред. В.М. Попкова, Н.П. Чеснокова. - Саратов: Изд-во СГМУ, 2016.
13. Bishop JM Molecular themes in incogenesis // Cell. 1991. Vol. 64. P.235-248.5.
Рак молочної залози - одне з найпоширеніших захворювань серед жінок, становить близько 18% в структурі жіночої онкопатології і є однією з основних причин смерті жінок після 50 років, які страждають на онкологічні захворювання. Звертає на себе увагу той факт, що одним з факторів ризику розвитку раку молочної залози (РМЗ) є фіброзно-кістозна мастопатія (ФКМ), частота народження якої в популяції доброякісних захворювань молочних залоз досягає 30-70% випадків [4].
Згідно з даними літератури, розвиток доброякісної дисплазії молочних залоз пов'язане з ініціював впливом гіперестрогенії на тлі абсолютної або відносної недостатності прогестерону, в той же час, гіперестрогенія є одним з провідних патогенетичних чинників розвитку РМЗ [3].
Як відомо, характерним морфологічним ознакою фіброзно-кістозної мастопатії є порушення співвідношення сполучнотканинних і епітеліальних компонентів в тканини молочної залози на тлі дифузних гіперпластичних і регресивних процесів [10]. Тим часом рак молочної залози - це неопластичний процес, який характеризується «нестримною» пролиферацией атипових клітин, пов'язаної з експресією протоонкогенов на тлі пригнічення активності супрессірует генів і генів апоптозу [5, 6, 10]. До загальних закономірностей розвитку малігнізації клітин різної морфофункциональной організації відносяться аплазія, метаплазія, дисплазія, а також формування інвазивного, деструктивного росту і метастазування малігнізованих клітин. Клінічно значущі метастази з'являються лише після багатоетапного відбору та прогресування надзвичайно агресивних атипових клітин на тлі багатократних генних мутацій і хромосомних аберації або епігеномний механізмів дії різноманітних канцерогенів фізичної, хімічної та біологічної природи [1, 3, 9].
Серед хімічних канцерогенів ендогенної природи провідне значення мають естрогени - потужні стимулятори проліферативної активності клітин репродуктивної системи у жінок [3, 11,6].
Однією з актуальних проблем сучасної онкології є встановлення механізмів трансформації доброякісної дисплазії молочної залози в неопластичний процес, зокрема ролі гормонального дисбалансу у вигляді абсолютної або відносної гіперестрогенії в ініціації процесів малігнізації епітеліальних клітин молочної залози.
У зв'язку з вищевикладеним, вважаємо за доцільне провести порівняльну оцінку змін гормонального балансу у пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією (з переважанням фіброзного компонента) і при розвитку початкових стадій вузлової форми раку молочної залози.
Мета дослідження
Встановити особливості порушень вмісту в крові гормонів (фолікулостимулюючого гормону, прогестерону, естрадіолу і кортизолу), що регулюють процеси проліферації і диференціювання органоспецифічних клітинних елементів і функціональну активність репродуктивних органів, при доброякісної дисплазії молочних залоз - фіброзно-кістозної мастопатії і вузловий формі раку молочної залози без метастазів .
Матеріали і методи дослідження
Для вирішення поставлених в роботі мети і завдань проводилася порівняльна оцінка вмісту в крові пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією і вузловий інфільтруючих протоковой формою раку молочної залози гормонів естрадіолу, прогестерону, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), кортизолу. Дослідження гормонального статусу проведено одноразово в момент надходження пацієнток в стаціонар, до проведення лікувальних заходів, на кафедрах хірургії та онкології ФПК і ППС (кафедра факультетської хірургії та онкології) на базі НУЗ «Дорожня клінічна лікарня на станції Саратов II» ВАТ «РЖД» в період з 2013-2016 рр.
З метою верифікації діагнозу були використані традиційні методи обстеження, що включають огляд і пальпацію пухлини, лімфатичних вузлів, а також мамографію, ультразвукову діагностику, методи цитологічного і патоморфологического аналізу, оцінку експресії естрогенів і прогестинів в клітинах раку молочної залози.
У кожну з груп спостереження було включено по 30 пацієнток у віці 50-60 років (постменопаузальний і клімактеричний періоди).
У 1-у групу були включені пацієнтки з вузловою інфільтруючих протоковой формою раку молочної залози без метастазів (стадії T1-2N0M0 по системі класифікації злоякісних пухлин TNM, видання 6, 2006 р.) Інші морфологічні форми РМЗ: дольковий рак, инфильтрирующий протоковий рак з переважанням внутрідолькового компонента і ін., Були виключені з дослідження.
У 2-у групу включено аналогічне число пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією з переважанням фіброзного компонента.
У 3-у групу (контролю) включені 30 пацієнток відповідного віку без клінічно виражених проявів будь-якої соматичної або гінекологічної патології.
Зміст гормонів в крові проводилося методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням реактивів фірми «DRG» (Німеччина) і «АлкорБіо» (Санкт-Петербург). Результати досліджень оброблені з використанням програми «MicrosoftExcel, 97 SR-1» (Microsoft, 1997), «Statistica 99» (версія 5,5 А, «Statsoft, Inc» Москва, 1999), що дозволяє визначати величину критерію достовірності Стьюдента, достовірності відмінностей .
Результати дослідження та їх обговорення
Перш за все була проведена порівняльна оцінка вмісту естрогенів в крові пацієнток з вузловою інфільтруючих протоковой формою РМЗ і фіброзно-кістозною мастопатією з переважанням фіброзного компонента.
Як виявилося, при тій і іншій формах патології, тобто при розвитку неоплазії і доброякісної дисплазії молочної залози мало місце різке зростання рівня естрадіолу в крові. Однак рівень естрадіолу в крові у пацієнток при РМЗ був значно вищий за курс показника у пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією (таблиця).
Показники гормонального статусу крові при фіброзно-кістозної мастопатії з переважанням фіброзного компонента і вузловий формі раку молочної залози у пацієнток клімактеричного і постменопаузального вікових періодів
досліджувані показники
контрольна група
ФКМ з переважанням фіброзного компонента
Вузлова форма РМЗ
M + m
M + m
P
M + m
P
ФСГ МО / л
15
64,27 + 8,21
15
25,09 + 5,64
Р <0,05
15
61,92 + 6,02
P> 0,05
Р1 <0,05
Прогестерон нмоль / л
15
0,52 + 0.035
15
2,32 + 0,62
Р <0,05
15
0,44 + 0,031
P <0,05 Р1 <0,05
естрогени
(Естрадіол)
пг / мл
15
52,2 + 3,41
15
65,27 + 4,02
Р <0,05
15
87,02 + 3,57
P <0,001 Р1 <0,05
Кортизол нмоль / л
15
380,41 + 22,15
15
338,87 + 35,17
Р> 0,05
15
362,14 + 20,08
P> 0,05 P1> 0,05
Примітка: Р - розраховане по відношенню до відповідних показників групи контролю; Р1 - розраховане по відношенню до відповідних показників у пацієнток з ФКМ.
Як відомо, важливу роль в регуляції метаболічних процесів і диференціювання клітинних елементів репродуктивних органів відводиться прогестинам, що забезпечує певною мірою антіестрогенний ефект на метаболічні і проліферативні процеси. Останнє визначило характер дослідження вмісту прогестерону в крові пацієнток зазначених груп спостереження.
Результати проведених нами досліджень дозволили виявити, що розвиток фіброаденоми молочної залози супроводжувалося різким зростанням рівня прогестерону в крові, в той час як формування локальних стадій вузлової форми РМЗ мало місце на тлі деякого зниження рівня прогестерону в порівнянні з показниками контролю. Таблиця.
Торкаючись характеру змін центрогенно впливів ФСГ на органи репродуктивної системи, слід зазначити, що рівень цього гормону в крові при фіброзно-кістозної мастопатії значно знижувався в порівнянні з показниками контролю на тлі, як зазначалося вище, зростання рівня естрадіолу і прогестерону у пацієнток даної групи спостереження. Зазначений факт свідчить про збереження принципу «зворотного зв'язку» або «плюс-мінус взаємодії» між гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та гонадной системами, а також органами і тканинами, що забезпечують внегонадного синтез статевих гормонів в постменопаузальному періоді. Таблиця.
У групі пацієнток з вузловою формою РМЗ рівень ФСГ в крові практично не змінювався у порівнянні з таким показником контролю, незважаючи на різке зростання вмісту естрадіолу і зниження кількості прогестерону в крові. Таким чином, формування початкових стадій неоплазий молочної залози поєднувалося з вираженою гіперестрогенією периферичного походження при відсутності зростання активують центрогенно впливів гіпоталамо-гіпофізарної системи на органи і тканини - продуценти статевих гормонів. При цьому надмірна концентрація естрадіолу внегонадного походження на фоні недостатньої продукції прогестерону не забезпечує гальмівного ефекту на продукцію ФСГ.
Порівняльний аналіз змісту кортизолу в крові пацієнток із зазначеними формами патологій молочних залоз свідчив про відсутність будь-яких змін рівня цього гормону в крові в порівнянні з показником контролю як в групі пацієнток з фіброзно-кістозною мастопатією, так і з вузловою формою раку молочної залози. Таблиця.
Таким чином, порівняльна оцінка стану гормонального балансу в системі ФСГ, естрадіолу, прогестерону, кортизолу при доброякісної дисплазії і неоплазії молочної залози дозволила виявити принципові відмінності в співвідношенні змісту зазначених гормонів. Так, в крові пацієнток при ФКМ мало місце зниження рівня ФСГ і зростання рівня естрадіолу в крові, при одночасному посиленні синтезу прогестерону. У крові пацієнток з вузловою формою РМЗ (T1-2N0M0) мало місце різке зростання рівня естрадіолу, вираженого в значно більшому ступені, ніж при ФКМ, на тлі падіння рівня прогестерону і нормального змісту ФСГ.
Відповідно до даних літератури, механізми активирующего впливу естрогенів на тканину молочної залози включають пряму стимуляцію клітинної проліферації за рахунок впливу на ДНК при взаємодії гормону з рецептором з подальшою мобілізацією коактіваторов і формуванням транскрипційного комплексу. У той же час, естрогеніндуцірованние білки стимулюють проліферацію клітин епітелію альвеол і проток, які, в свою чергу, починають синтезувати власні чинники зростання. Одночасно виникає стимуляція продукції TGFα, інсуліноподібний фактор росту (IGF) і придушення продукції трансформуючого фактора росту бета (TGF-betа) [9, 8, 13].
Як відомо, TGFα - відноситься до сімейства епідермального фактора росту, що стимулює мітотичну активність клітин епітеліального походження. У той же час, TGF-betа гальмує ділення пухлинних клітин, активує їх диференціювання [9, 7, 13].
Торкаючись значення виявленого нами факту зниження рівня прогестерону в крові пацієнток при РМЗ, слід зазначити, що прогестерон підтримує циклічну проліферацію молочних залоз при нормальному менструальному циклі і протягом вагітності, в той же час обмежує проліферативний ефект естрогенів в умовах норми. Таким чином, одним з патогенетичних чинників посилення проліферативних процесів на початкових стадіях РМЗ є недостатність синтезу прогестинів, що забезпечують антагонізірующіе ефекти щодо дії естрогенів на проліферативну активність епітеліальних клітин молочної залози. У той же час при ФКМ має місце різке збільшення вмісту прогестерону в крові і відповідно посилення його антиестрогенних ефектів.
Як відомо, джерелом естрогенів в постменопаузальному і клімактеричному періодах у жінок є жирова тканина, де відбувається тканинна конверсія стероїдів за участю ферменту ароматази, який активується в свою чергу прозапальних цитокінів: Il-1,6, TNFα та іншими сполуками. У той же час малігнізірованнние клітини молочної залози продукують ряд цитокінів і гормонів, зокрема естрогенів. Проведені нами раніше клініко-лабораторні дослідження цитокінового профілю крові при вузловій формі РМЗ (T1-2N0M0) дозволили виявити зростання в крові вмісту Il1,6, TNF, які індукують екстрагонадной синтез естрогенів [12].
Активація естрогензалежних генів і посилення продукції естрогенів при РМЗ забезпечується не тільки гормон-рецепторних взаємодією, а й за участю багатофункціональних білків jun і fos. В умовах внегонадного синтезу естрогенів в клімактеричному і постменопаузальному вікових періодах виявляються значні кількості генотоксичних метаболітів з проканцерогенов дією [2, 3].
Резюмуючи вищевикладене, слід зробити висновок, виявлене нами на локальних стадіях вузлової форми РМЗ різке посилення синтезу естрогенів формується при відсутності змін рівня ФСГ в крові пацієнток, тобто на тлі нормальної функціональної активності гіпоталамо-гіпофізарної системи. Цей факт свідчить про ініціації ролі в розвитку гіперсестрогеніі при РМЗ, порушень внегонадной тканинної конверсії стероїдів без посилення активирующего впливу ФСГ. Дійсно, різке зростання рівня естрадіолу в період малігнізації і промоції атипових клітин вказує на порушення ряду етапів перетворення прогненолона в андрогени з подальшою трансформацією в естрогени при одночасному придушенні синтезу прогестіна.
В процесі розвитку початкових стадій РМЗ так само, як і при формуванні ФКМ, відсутні зміни вмісту кортизолу в крові, що свідчить про те, що початкові етапи малігнізації клітин не пов'язані зі зміною балансу глюкокортикоїдів - гормонів адаптації.
висновки
1. Розвиток процесів малігнізації і промоції клітин на початкових стадіях вузлової форми раку молочної залози у пацієнток постменопаузального і клімактеричного вікових періодів виявляло паралелізм з різким збільшенням вмісту в крові естрогенів на тлі абсолютного дефіциту прогестерону. Розвиток абсолютної гіперсестрогеніі при неоплазії молочних залоз не пов'язане з посиленням центрогенно впливу на процеси тканинного внегонадного синтезу статевих гормонів з боку гіпоталамо-гіпофізарної системи, на що вказує відсутність змін рівня ФСГ в крові пацієнток з неоплазією молочної залози.
2. Характерною особливістю гормональних порушень при доброякісної дисплазії молочної залози - фіброзно-кістозної мастопатії з переважанням фіброзного компонента у пацієнток постменопаузального і клімактеричного вікових періодів є гіперпродукція естрадіолу і прогестерону і надання ними гальмівного впливу на синтез ФСГ.
Посилення внегонадного синтезу естрогенів і прогестерону при фіброзно-кістозної мастопатії, можливо, призводить до утворення ряду проміжних генотоксичних продуктів метаболізму стероїдів, здатних викликати експресію протоонкогенов. Останнє знаходить аргументацію в тому факті, що фіброзно-кістозна мастопатія в значному відсотку спостережень є фактором ризику розвитку РМЗ.
3. Рівень глюкокортикоїдів залишається в межах норми при вузловий інфільтруючих протоковой формі РМЗ і ФКМ з переважанням фіброзного компонента, що свідчить про відсутність їх впливу на розвиток початкових стадій малігнізації епітеліальних протоковий клітин молочної залози і формування проліферативно-диспластических процесів при ФКМ.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., Горячева В.С., Кучина В.С. ГОРМОНАЛЬНИЙ ДИСБАЛАНС ЯК ФАКТОР РИЗИКУ ТРАНСФОРМАЦІЇ ДОБРОЯКІСНОЮ ДИСПЛАЗІЇ молочної залози У неопластичних процесів // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 2.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26382 (дата звернення: 31.07.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?