Інноваційні методи діагностики та лікування вторинних імунодефіцитних станів

1. Клінічні ознаки відси:
2. Імунотерапія при відси
3. «Парадокси» при відси
4. Природний аутоиммунитет - перегляд парадигми
5. Інноваційний підхід до оцінки аутоиммунитета
6. Комплексна оцінка аутоиммунитета
7. Комплексна оцінка аутоиммунитета при відси
8. Лікування пацієнтів з відси
9. Висновок

Вторинні імунодефіцитні стани (відси) зустрічаються в лікарській практиці досить часто. Пацієнти з відси, як правило, звертаються не тільки до імунологам, але і лікарям різних медичних спеціальностей.

Клінічні ознаки відси:

• часті загострення хронічних інфекційно-запальних процесів різної етіології і локалізації (часті гострі респіраторні вірусні інфекції, наявність змішаної латентної бактеріально-вірусної інфекції - хелікобактеріоза, Епштейна-Барр-вірусної, герпетичної, цитомегаловірусної інфекції, часті загострення хронічного тонзиліту з рясним зростанням в зіві патогенної флори - Staphylococcus aureus - 107-108 КУО / мл, Streptococcus pneumoniae - 107 КУО / мл та ін.);
• синдром хронічної втоми, астеноневротичний синдром;
• тривалий субфебрилітет;
• лимфоаденопатия;
• міалгії, артралгії без ознак системного запального процесу (ревматоїдний фактор, антістрептолізін О, С-реактивний білок);
• невисока ефективність стандартної терапії при інфекційно-запальних процесах.

Імунологічні показники при відси

При відси є зміни в основних ланках імунітету: клітинному, гуморального, фагоцитарній.

В загальному аналізі крові може виявлятися стійкий лейкоцитоз або лейкопенія, підвищена ШОЕ, часто виявляється відносний лімфоцитоз (в основному це вказівка ​​на наявність вірусної або внутрішньоклітинної інфекції).

Може змінюватися зміст популяцій і субпопуляцій лімфоцитів: зниження або підвищення відносного (і / або абсолютного) рівня Т-хелперів (CD4 + лімфоцитів), Т-кілерів (CD8 + лімфоцитів), природних кілерів (CD16 / 56 + лімфоцитів).

У частини пацієнтів змінюється фагоцитарна активність нейтрофілів і / або моноцитів (частіше активується).

У більшості пацієнтів з відси знижена продукція як інтерферону-альфа (противірусну дію), так і інтерферону-гамма (регуляторний дію, виробляється Т-хелперами).

При активному запальному процесі спостерігається підвищений рівень в периферичної крові прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-1, фактора некрозу пухлини-альфа та ін.).

Також змінюються показники гуморального ланки імунітету. У крові може зустрічатися низький рівень загального IgA, гіпер- або гіпосодержаніе IgG, у частини пацієнтів виявляється підвищений вміст IgE (ознака наявності алергії або гельмінтозу в поєднанні з еозинофілією).

Дуже часто виявляються значно підвищені рівні специфічних IgG, IgA до бактеріальних і вірусних антигенів (підвищений рівень IgG, IgА до Mycoplasma pneumoniae і Chlamydia pneumoniae у пацієнтів з тривалим кашлем, в 100 і більше разів в порівнянні з нормативними показниками може підвищуватися рівень IgG до Епштейна- Барр-вірусних антигенів (ядерним, капсидний) у осіб з лимфоаденопатией, тривалим субфебрилитетом). Це поєднується з виявленням методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) в біологічних рідинах вірусів групи герпесу (вірус Епштейна-Барр, цитомегаловірус, вірус простого герпесу 1-го, 2-го, 6-го типів).

Імунотерапія при відси

Імунотерапія, як правило, призначається з урахуванням порушеного ланки імунітету, наявності бактеріального або вірусного процесу. Так, при змінах Т-клітинної ланки імунітету застосовують препарати Имунофан, Миелопид, Тактивин і ін. Малі дози інтерферонів також надають стимулюючу дію на Т-клітинну ланку імунітету.

При бактеріальних інфекціях - антибактеріальна терапія надає хороший клінічний ефект у поєднанні із застосуванням Поліоксидонія, імуноглобулінів, Лікопід, Галавіта.

При вірусних інфекціях - противірусні препарати (Валтрекс, Ацикловір, Изопринозин, панавір) поєднуються з використанням інтерферонів, індукторів інтерферонів, імуноглобулінів, Алокін-альфа, препаратів глицирризиновой кислоти і ін.

«Парадокси» при відси

1. У частини пацієнтів відсутні зміни в иммунограмме, однак виражені клінічні прояви відси є (зустрічається в практичній роботі часто). Це передбачає наявність нового важливої ​​ланки імунітету, що порушене при відси.
2. У ряді випадків иммунограмма може бути змінена, а клінічних ознак відси немає (зустрічається в практичній роботі рідко).
3. При лікуванні пацієнтів з ознаками відси, незважаючи на проведення комплексної терапії, застосування сучасних імунних препаратів, нормалізацію показників в иммунограмме після лікування, ми часто не отримуємо стійкого і тривалого терапевтичного ефекту. Хоча відзначається подовження термінів ремісії, зниження числа рецидивів, зменшення тяжкості загострень.
4. Для досягнення і підтримки хорошого клінічного ефекту потрібне проведення декількох повторних курсів імунотерапії (Рибомунил, Ликопид, Аміксин та ін.). Припинення прийому імунних препаратів призводить до появи симптомів захворювання.
5. Хронічні інфекційні процеси, тривалий прийом імунних препаратів можуть сприяти «запуску» аутоімунних, лімфопроліферативних, вірусних процесів [1-3].

Таким чином, в питаннях иммунодиагностики та імунотерапії при відси є невирішені проблеми. Це спонукало нас до пошуку нових імунологічних показників для лабораторної діагностики відси, нових підходів до терапії, імунотерапії при відси.

Природний аутоиммунитет - перегляд парадигми

У ХХ столітті переглянута роль аутоиммунитета. З'явилися поняття «природний аутоиммунитет», «імунологічний гомункулус». Показано найважливіше значення аутоантитіл і аутолімфоцітов в регуляції метаболізму основних органів [4-9]. Аутоантитіла (ААТ) в фізіологічних концентраціях знаходяться в сироватці у всіх здорових осіб. Аутоантитіла класу G складають 30% всіх імуноглобулінів класу G в сироватці в нормі.

Аутоантитіла є:

• «Мусорщиками», видаляють продукти апоптозу (фізіологічної загибелі клітин) з органів;
• регуляторами процесів проліферації, диференціювання, репарації, синтезу активних молекул (наприклад, гормонів);
• «Адресними переносниками» активних молекул, захищають їх від дії ферментів;
• абзими - за певних умов мають ферментативну активність по відношенню до білків, ДНК і ін .;
• активними учасниками в імунітеті - при загостренні хронічних інфекційно-запальних процесів в сироватці виявляється короткочасне, але значне підвищення вмісту різних аутоантитіл (як «органних, так і системних») - має місце поліклональних активація аутолімфоцітов.

Аутоантитіла, на думку відомого фахівця в області аутоиммунитета Shoenfeld Y. [6], це:

1) маркери при захворюваннях ( «попередники-предиктори» хвороби) - дозволяють виявляти стан «передхвороби» (наприклад, підвищений рівень ААТ до інсуліну - стан «преддиабета», до тиреоглобуліну - група «ризику» щодо захворювання щитовидної залози та ін.);
2) «захисники» - в фізіологічних, оптимальних концентраціях регулюють процеси гомеостазу в органах і системах (природний аутоиммунитет);
3) фактори патогенезу - при порушенні регуляції аутоімунних реакцій розвиваються аутоімунні захворювання (системні, органні) [6].

Інноваційний підхід до оцінки аутоиммунитета

На основі визначення важливої ​​ролі природного аутоиммунитета в підтримці гомеостазу основних органів і систем сформований інноваційний підхід до оцінки аутоиммунитета. З 90-х років ХХ століття розроблені і практично використовуються вітчизняні тест-системи імуноферментного аналізу, що дозволяють визначати підвищений, нормальний і знижений рівні аутоантитіл різної специфічності. Отримано нормативні значення змісту аутоантитіл для різних вікових груп (Медичний дослідницький центр «Іммункулус», дані тест-системи пройшли міжнародну сертифікацію продукції CE і в даний час застосовуються в Росії, ближньому зарубіжжі, в європейських країнах - Греції, Італії та ін.).

Комплексна оцінка аутоиммунитета

На базі лабораторії «СМ-Клініка» протягом 7 років проводиться комплексна оцінка аутоиммунитета ( «імунна карта»). За цей період обстежено понад 15 000 пацієнтів з ознаками відси. Показано високу клініко-діагностична значимість даного підходу [8, 10-13].

У сироватці крові пацієнтів визначається одночасно рівень 24 аутоантитіл класу IgG різної специфічності: до двуспиральной ДНК, до бета-2-глікопротеїну I, до Fc-фрагменту імуноглобулінів G (ревматоїдний фактор), до структурних антигенів міокарда і бета-1-адренорецепторів, до антигенів мембран тромбоцитів, до нейтрофільним цитоплазматическим антигенів (ANCA), до цитоплазматическим і мембранних антигенів нирок, до цитоплазматическим і мембранних антигенів паренхіми легких, до антигенів стінки шлунка, тонкого і товстого кишечника, до цітоплазматі ескім і мембранним мітохондріальних антигенів гепатоцитів, до інсуліну і рецепторів інсуліну, до тиреоглобуліну і рецепторів тиреотропного гормону, до специфічного мембранного антигену клітин надниркових залоз, а також виявляється зміст антиспермальних аутоантитіл і нейротропних аутоантитіл - до білків S100, GFAP і основного білка мієліну. На основі багаторічної роботи нами показано найважливіше клініко-діагностичне значення даного підходу (табл.).

Особливістю комплексної оцінки аутоиммунитета ( «імунна карта» пацієнта може включати 12, 16 або 24 показника) є не тільки вимір «абсолютного рівня» аутоантитіл в сироватці, але і оцінка їх змісту щодо «середнього рівня» аутоантитіл у пацієнта.

«Середній рівень» аутоантитіл може бути:

• нормальним;
• високим (поліклональних активація аутоімунного ланки імунітету);
• низьким (поліклональна супрессия аутоімунного ланки).

Примітка. «Середній рівень» аутоантитіл визначається відношенням суми значень показників до їх числа. Далі «середній рівень» аутоантитіл у пацієнта порівнюється з нормативними значеннями, отриманими в групі здорових осіб.

Комплексна оцінка аутоиммунитета при відси

Виявлено, що у 90% пацієнтів з клінічними проявами відси є порушення з боку аутоиммунитета: змінюється як «середній рівень» аутоантитіл (в основному відзначається низький вміст аутоантитіл в порівнянні з нормою), так і зміст в сироватці крові аутоантитіл різної органної та клітинної специфічності. Нормальний рівень ААТ на діаграмі представлений зеленим кольором.

Встановлено, що зміни в аутоімунному ланці імунітету нормалізуються при проведенні застосовуваної нами комплексної терапії, при цьому спостерігається стійка ремісія хронічних запальних, інфекційних процесів, які супроводжують відси.

Лікування пацієнтів з відси

Нами розроблений алгоритм лікування пацієнтів з відси під контролем комплексної оцінки аутоиммунитета ( «імунної карти» пацієнта). Клініко-діагностичне значення даного дослідження коротко представлено в таблиці.

На першому етапі проводиться діагностика і лікування хронічних бактеріально-вірусних інфекцій.

Далі ми наводимо одну зі схем лікування пацієнтів з тривало (5-15 років) поточними, часто рецидивуючими бактеріально-вірусними процесами, наявністю ознак відси.

Часто у пацієнтів з відси є хронічні захворювання носоглотки, верхніх дихальних шляхів: загострення хронічного тонзиліту, хронічного фарингіту, бронхіту, лімфаденопатія підщелепних і шийних лімфатичних вузлів. У пацієнтів проводиться посів на бактеріальну флору вмісту порожнини носа або зіва, мокротиння. Як правило, виявляється патогенна флора в високих, клінічно значущих титрах або умовно-патогенна флора в високих або дуже високих титрах. За свідченнями призначається антибактеріальна терапія з урахуванням чутливості до антибіотиків. При рецидивуючому перебігу фурункульозу, частих загостреннях хронічного бронхіту з виділенням гнійного мокротиння проводиться антибактеріальна терапія з парентеральним застосуванням цефалоспоринів (наприклад, Цефтріаксона, при наявності чутливості мікрофлори до даного антибіотика: по 1 г 2 рази на добу протягом 10-12 днів, при наявності чутливості до фторхінолонів призначається Таванік в дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 10-14 днів.

В комплексне лікування включається імунотерапія (поліклональних активація аутоімунного ланки імунітету є протипоказанням до призначення імунних препаратів). У поєднанні з антибіотиками ефективне застосування Поліоксидонія внутрішньом'язово (в дозі 6 мг / добу через день - 5 ін'єкцій) або в свічках ректально (1 свічка 6 мг щодня - 10 свічок на курс лікування). Якщо симптоми захворювання проводяться повторні курси антибіотиків. Після закінчення курсу антибактеріальної терапії або при раніше багаторазовому застосуванні антибіотиків показано використання бактеріофагів (вони призначаються з урахуванням чутливості, курсом по 10 днів щомісяця протягом 2-3 місяців).

На наступному етапі проводиться діагностика внутрішньоклітинної інфекції (визначається рівень IgG і IgА до M. pneumoniae і C. pneumoniae), при виявленні високих титрів антитіл до даних патогенів та наявності клінічних ознак захворювання, наприклад, тривалого кашлю, проводиться лікування препаратами з групи макролідів (джозаміцин 500 мг 2 рази на добу 7-10 днів і більше), через 7 днів можна продовжити курс терапії із застосуванням препаратів тетрациклінового ряду - доксициклін (Юнідокс Солютаб - по 100 мг 2 рази на перший день, далі по 100 мг 1 раз на добу) . При ускладнених формах перебігу хламідіозу, мікоплазмозу - Максаквін (ломефлоксацин) 400 мг 1 раз на добу 10-14 днів, Абактал (пефлоксацин) 400 мг 2 рази на добу протягом 10-14 днів.

В подальшому здійснюється діагностика наявності або відсутності активного вірусного процесу - проводиться ПЛР-дослідження біологічних середовищ (зіскрібків з слизової зіва, мигдалин, уретри, піхви; слини, сечі, крові - за показаннями), визначається рівень антитіл до ранніх антигенів вірусів, проводиться оцінка аффинности антитіл.

Далі при виявленні ознак активного вірусного процесу призначається курс противірусної терапії. При частому рецидивуванні герпес-вірусної інфекції (легкий перебіг або протягом середнього ступеня тяжкості) може бути призначений курс Валтрекс по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів, потім по 500 мг 1 раз на добу протягом 10 днів, далі проводиться реабілітаційна противірусна терапія, наприклад, препаратом глицирризиновой кислоти - Глицирам по 50 мг 3 рази на добу тривалий час (протягом 1-2 місяців). Одночасно з прийомом противірусних препаратів ефективно призначення інтерферонів у вигляді ректальних свічок - Віферон (в залежності від тяжкості процесу 1 000 000 МО або 3 000 000 МО по 1 супп. 2 рази на добу).

Необхідно пам'ятати, що лейкопенія в периферичної крові є протипоказанням до призначення великих доз препаратів інтерферону-альфа (Віферон, Генферон, Герпферон і ін.), Т. К. Вони мають антипроліферативну дію і можуть знижувати рівень лейкоцитів, також не показано тривале застосування препаратів інтерферону -альфа при наявності у пацієнтів депресивного синдрому. При активному вірусному процесі з обережністю потрібно ставитися до препаратів, що стимулює клітинну ланку імунітету - малі та середні дози інтерферонів, Имунофан, Миелопид, Тактивин і ін., Оскільки, активуючи імунокомпетентні клітини, ці препарати можуть сприяти поширенню вірусного процесу (так як лімфоцити можуть бути інфіковані вірусами, наприклад, В-лімфоцити при Епштейна-Барр-вірусної інфекції).

Другий етап лікування - це нормалізація функції (і імунітету) кишечника, так як відомо, що більше 70% імунокомпетентних клітин знаходиться в кишечнику. Відновлення функції кишечника проводиться за допомогою діагностики харчової непереносимості, яка проводиться за допомогою визначення рівня IgG4 до молочних, м'ясних, зерновим продуктам (кожен 100-й чоловік має непереносимість білка гліадин, що знаходиться в пшениці, житі, ячмені), і підбору індивідуальної дієти. Нами встановлено, що у пацієнтів з відси в 90% випадків відзначається виражена непереносимість ряду молочних, м'ясних, злакових продуктів. Елімінаційна дієта значно покращує клінічний стан пацієнтів з відси.

Нормалізація функції кишківника включає усунення синдрому надлишкового бактеріального зростання після посіву калу, з визначенням чутливості висіяної патогенної мікрофлори до антибіотиків і бактеріофагів, в подальшому призначаються пробіотики.

Відновлення проникності стінки кишечника за допомогою препаратів з аутологічна регуляторним дією (Ентеросан, Мукоза композитум та ін.). Використання пробіотиків також сприяє створенню захисної для кишечника мікробної біоплівки, бажано призначати живі пробіотики в великих концентраціях, прийом даних препаратів для отримання вираженого клінічного ефекту здійснюється за 30 до або 60 хвилин після їжі, препарати протягом 5 хвилин бажано зберігати в порожнині рота, курс лікування від 15 до 30 днів.

Необхідно враховувати, що нормальну функцію (імунітет) кишечника забезпечують вищележачі органи шлунково-кишкового тракту (шлунок, печінку, жовчний міхур, підшлункова залоза).

У зв'язку з цим проводиться діагностика хронічного HP-асоційованого (з Helicоbacter pylori) гастриту. Також важливо оцінити стан жовчного міхура. У нашій клініці, поряд з ультразвуковою діагностикою стану жовчного міхура, проводиться діагностичне і лікувальне дуоденальне зондування [14]. Виявилося, що 100% пацієнтів з відси мають ту чи іншу патологію жовчного міхура: найчастіше виявляється дисфункція жовчовивідних шляхів за гіпотонічним типом, біліарний сладж-синдром, ознаки холециститу.

З огляду на найважливішу роль жовчі, якої виробляється на добу до 2 літрів, як антибактеріального, противірусного, антипаразитарного фактора, в комплексну терапію пацієнтів з відси обов'язково включаються препарати, що нормалізують функцію печінки, жовчного міхура, поліпшують склад жовчі.

Беручи до уваги той факт, що печінка є найважливішим органом імунітету (50% клітин печінки - це імунні клітини Купфера), в процесі лікування проводиться активне відновлення функції печінки. У пацієнтів з відси відзначаються в 80% випадків посилений цитолиз печінкових клітин, холестаз, порушення зовнішньосекреторної функції печінки, ліпідного обміну (підвищення рівня холестерину), рівня білірубіну.

Застосування гепатопротекторів (Гепатосан по 0,4 г 2 рази на добу протягом 2 місяців; Фосфоглів - внутрішньовенно струменево по 10 мл (розчиняти ліофілізат в 10 мл дистильованої води) щодня 2 рази в день протягом перших 10 днів з подальшим переходом на пероральний прийом препарату у вигляді капсул - по 2 капсули 2 рази на добу протягом 2 місяців); Ессенціале форте, Гептралу), проведення детоксикаційних процедур (ендоекологічної реабілітації), лікувальних тюбажей призводять до нормалізації початково порушених показників, що характеризують стан органів гепатобіліарної системи, в т. Ч. Ліпідного обміну, і значному поліпшенню стану пацієнтів з відси.

Висновок

Нами розроблено і впроваджено в практику (проведено обстеження і лікування 15 000 пацієнтів протягом 7 років) інноваційний комплексний підхід до діагностики та лікування пацієнтів з вторинними імунодефіцитними станами, який демонструє виражений клінічний ефект.

Алгоритм діагностики та лікування пацієнтів з відси включає:

• комплексну оцінку аутоиммунитета до (див. таблицю) і після проведеної терапії (контроль ефективності лікування);
• діагностику і комплексне лікування хронічних бактеріально-вірусних інфекцій (хелікобактеріоза, Епштейна-Барр-вірусної, герпетичної, цитомегаловірусної, стафілококової та ін.);
• нормалізацію функції (і імунітету) кишечника (діагностика і корекція харчової непереносимості, синдрому надлишкового бактеріального росту, порушеною проникності кишкової стінки);
• нормалізацію функції органів гепатобіліарної системи.

література

1. Pendergraft WF, Preston GA, Shah RR et al. Autoimmunity is triggered by cPR-3, a protein complementary to human autoantigen proteinase-3 // Nat. Med. 2004, 10. Р. 72-73.
2. Shoenfeld Y. Common infections, idiotypic dysregulation, autoantibody spreаd induction of autoimmune diseases // J. Autoimmunity. 1996 року, 9. Р. 235-239.
3. Shoenfeld Y. The idiotypic network in autoimmunity // Nat. Med. 2004, 10. Р. 17-19.
4. Cohen IR Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // J. Immunol. Today. 1991 року, 12. Р. 105-110.
5. Lacroix-Desmazes S., Kaveri SV еt al. Self-reactive natural autoantibodies in helthy individuals // J. Immun. Methods. 1998 216. Р. 117-137.
6. Шоенфельд Е. Аутоантитіла як передвісники захворювань. Фактори патогенезу, протектори. Матеріали 1-ї Московської міжнародної конференції «Природний аутоиммунитет в нормі та патології». М., 2005. С. 101.
7. Cohen IR Імунологічний гомункулус використовує мову множинності. Матеріали 1-ї Московської міжнародної конференції «Природний аутоиммунитет в нормі та патології». М., 2005. С. 74.
8. Зайчик А.Ш., Чурилов Л. П. Основи Патохімія. СПб: ЕЛБІ, 2005.
9. Полєтаєв А. Б. Іммунофізіологія і иммунопатология. М .: Медичне інформаційне агентство, 2008.
10. Симонова А. В. Нові підходи до оцінки імунного статусу при хронічних інфекційних і запальних захворюваннях людини. Матеріали 1-ї Московської міжнародної конференції «Природний аутоиммунитет в нормі та патології». М., 2005. С. 91-92.
11. Симонова А. В., Газарян Ж. Р. Оцінка нових ланок иммунопатогенеза при хронічних інфекційних захворюваннях. Нові підходи до лікування. Матеріали 2-ї Московської міжнародної конференції «Природний аутоиммунитет в нормі та патології». М., 2008. С. 191-193.
12. Полєтаєв А. Б. Фізіологічна імунологія (природні аутоантитіла і проблеми наномедицини). М .: Міклош, 2010 року.
13. Notkins AL New predictors of disease // Sci. Amer. 2007, 296, 3. Р. 72-79.
14. Максимов В. А., Далідовіч К. К., Чернишов А. Л. Діагностичні тести при захворюваннях органів травлення. М .: Інформаційно-видавничий центр ПГУ, 2005.

А. В. Симонова, доктор медичних наук, професор
І. С. Лебедєва

Медичний центр «СМ-Клініка», Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf