Київський вітамінний завод

1. Матеріал і методи
2. Результати та їх обговорення
3. Література.

Доцент, к.мед.н., кафедра діабетології НМАПО імені П.Л. Шупика Жердєва М.М.

Ключові слова: Сартана, цукровий діабет (ЦД), кардіальна автономна нейропатія серця (КАН), діабетична нефропатія, діабетична нейропатія, хвороба Альцгеймера.

Діабетична нейропатія (ДН) в залежності від залучення в процес спинно-мозкових нервів і / або вегетативної нервової системи ділиться на периферичну, центральну і автономну нейропатію. Клінічна картина автономної нейропатії (АН) вариабельна. Серед нейропатических ускладнень найбільшу клінічну, діагностичну значимість грають кардіосудинної ускладнення. До моменту постановки діагнозу у одній чверті хворих на ЦД 2 типу вже виявляються клінічні прояви ДН, що пояснюється тривалою доклінічній фазою [1,2].

Підвищення активності симпатичного відділу нервової системи, викликане парасимпатичної дисфункцією, вважається важливим фактором розвитку артеріальної гіпертензії (АГ), особливо на ранніх стадіях формування АГ при розвитку гіперкінетичного типу кровообігу. Супровідний артеріальну гіпертензію тахікардія зазвичай є результатом порушення автономної регуляції серця і розцінюється деякими авторами як ознака розвитку «фіксованою» гіпертензії [3]. За даними добового моніторування АТ, підтверджено наявність АГ у значної частини хворих з кардіоваскулярної АН, а ступінь тяжкості останньої корелює з рівнем підвищення САТ і ДАТ. У дослідженні EURODIAB виявлена ​​значна ступінь кореляції між автономною дисфункцією і підйомом ДАТ [4]. Результати останніх років також продемонстрували роль АНС у формуванні добового ритму коливання артеріального тиску. Нічні значення АТ зазвичай більш низькі, ніж денні, як у хворих АГ, так і у здорових людей. Відсутність зниження АТ в нічний час є клінічно значущим порушенням, так як воно асоціюється з більш тяжким ураженням органів-мішеней, головним чином з розвитком гіпертрофії лівого шлуночка, і підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Підвищення САД вночі на 10 мм рт. ст. асоційоване зі зростанням кардіоваскулярного ризику на 31%. Причиною відсутності зниження артеріального тиску в нічний час вважається дисбаланс симпатичної і парасимпатичної активності, що складається в відносному переважанні вночі симпатичноїіннервації. [3].

При цьому тахікардія спокою часто виступає в якості першого раннього ознаки розвивається АН і тому має високу діагностичну цінність. Блукаючий нерв є найдовшим з усіх нервів, що іннервують серце, а при АН він уражається в першу чергу, що призводить до переважання симпатичних впливів і розвитку тахікардії спокою. Тахікардія зменшується в міру подальшого розвитку автономної симпатичної нейропатії, при цьому ЧСС залишається досить високою. Відсутність збільшення ЧСС при зміні положення тіла перешкоджає компенсаторного збільшення серцевого викиду, що підсилює прояви ортостатичноїгіпотензії. Одне з найбільш значних сполучних ланок між кардіоваскулярної АН і раптової кардіогенний смертю було виявлено після того, як вдалося продемонструвати існування нейропатичного подовження інтервалу Q-T, який корелює зі змінами результатів тестування симпатичних і парасимпатичних функцій. Підбір антиаритмічної терапії у хворих з кардіоваскулярної АН має свої особливості. Наприклад, у пацієнтів з ураженням парасимпатичної нервової системи слід очікувати зниження антиаритмічної дії дигіталісу, обумовленого впливом препарату на аферентні і еферентні волокна вагуса; при ураженні симпатичної нервової системи зменшується ефективність b-блокаторів: вони втрачають антиангінальні властивості і здатність знижувати ЧСС. Необхідно також враховувати проаритмогенну властивості окремих препаратів. Аміодарон, наприклад, подовжує інтервал Q-T, але зменшує його дисперсію; антиаритмічні препарати IA і IC класу часто одночасно впливають на збільшення і тривалості, і дисперсії інтервалу Q-T. Ще одним із проявів АН є безбольова ішемія міокарда, яка є наслідком ураження симпатичних аферентних волокон. У пацієнтів з СД та АН дане ускладнення зустрічається до 92,0% випадків. Крім того, при добовому моніторуванні ЕКГ БІМ діагностується в 64,7% випадків у хворих на ЦД, які страждають невропатією. Основною причиною смерті хворих на діабет є інфаркт міокарда, що протікає безсимптомно або з атиповими болями у 32-42% хворих, в той час як частота атипових інфарктів у пацієнтів, які не страждають на ЦД, становить лише 6-15%. Прогноз особливо несприятливий з урахуванням того, що фатальні наслідки мають 47% безбольової інфарктів і лише 35% больових інфарктів [5-8].

Рання діагностика безсимптомних інфарктів і зниження рівня пов'язаної з ними смертності можливі лише при своєчасному зверненні пацієнтів з цукровим діабетом до лікаря, адекватної гіпотензивної терапії з урахуванням впливу різних груп препаратів на симпатичну і парасимпатичну нервову системи.

На сьогоднішній день результатами численних досліджень, таких як ALLHAT, IDNT, IRMA II, EUROPA, FACET, HOPE, NORDIL, RENAAL, STOP-Hypertension-2, INSIGHT, UKPDS та ін., Доведено, що інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і інгібітори рецепторів ангіотензину II (Іара - Сартана), однаково ефективні при артеріальній гіпертензії (АГ), коронарном і каротидном синдромах, гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, хронічній серцевій недостатності (ХСН), фібриляції передсердь (ФП) і при багатьох інших серцево-судинних і пов'язаних з ними, як, наприклад, цукровий діа бет (СД) захворюваннях, що сприяє підвищенню якості життя, зниження захворюваності та смертності у відповідних популяціях хворих. Причому в стратегіях, спрямованих на вирішення цих завдань, в останні роки все більшого значення набувають Сартана [9-14].

У розвитку серцево-судинних і пов'язаних з ними захворювань і синдромів поряд з симпатичним дистрессом виняткове місце належить активированию-ангіотензин-альдостерон-адреналової системи (РААС). Компоненти РААС розташовані в організмі всюди: в надниркових залозах, міокарді, судинах, речовині мозку і т.д. Тут же знаходяться їх рецептори. Тому, якщо відбуваються порушення в РАСС, вони проявляються повсюдно. Кінцевими продуктами активації РААС є ангіотензин I (АТ) і альдостерон (АН). АТ активує симпатическое ланка нервової системи, стимулює звільнення нейрогормонів, АН і інших біологічно важливих структур. При хронічному перенапруженні РААС розвивається стійка вазоконстрикція, зростає артеріальний тиск (АТ) і частота серцевих скорочень (ЧСС), з'являються життєво небезпечні аритмії, розвивається і прогресує ХСН. Компоненти РААС прямо впливають на функції ендотелію і надають дію на багато структур мозку, такі як павутинна оболонка, гипоталамические паравентрикулярні ядра, ядра автономної нервової системи та ін. Якщо з активацією АТ індукуються синтез і звільнення АН на системному і місцевому рівнях, то АН, з свого боку, активує стрес-опосередковані реакції АТ. В результаті АТ і АН виступають як самопідтримується система, фатальна для серцево-судинних захворювань і синдромів. При приєднанні ниркових порушень девіації регуляції посилюються, через що серцево-судинна система страждає ще більше, розкручуючи порочне коло. Ядром функціонування впливів РААС є ангіотензин II, який реалізує свої ефекти через стимуляцію специфічних рецепторів. Вперше здатність сартанів покращувати віддалений прогноз у пацієнтів з АГ була показана в дослідженні LIFE, в якому при зіставленні клінічної ефективності сартана і атенололу, було показано, що при однаковому зниженні артеріального тиску (АТ) в обох групах пацієнтів швидкість зворотного розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ ) при лікуванні сартанів виявилася достовірно вищою, було знайдено також достовірно більше зниження частоти серцево-судинної смерті, розвитку нефатального інфаркту міокарда або інсульту і, до полнительную, достовірне зниження частоти розвитку нових випадків цукрового діабету (СД). Лікування сартанів сприяло також зниження ризику розвитку інсульту на 25%. Результати цього дослідження дозволили US Food and Drug Administration / FDA зареєструвати нові свідчення для клінічного використання сартана: первинна профілактика цереброваскулярних катастроф при АГ з гіпертрофією ЛШ і був рекомендований також для лікування пацієнтів з діабетичною нефропатією з підвищенням плазмового рівня креатиніну і протеїнурією [9,10, 12,13]. Клінічні дослідження IDNT, ABCD-2V, CALM, RENAAL, VALUE та ін. Підтвердили високу ефективність сартанів при серцево-судинних захворюваннях з діабетичною нефропатією [12,13]. Як вже говорилося раніше одним з найважливіших моментів при лікуванні АГ є профілактика цереброваскулярних ускладнень. Даний позитивний ефект препаратів цієї групи може бути пов'язаний з декількома механізмами:

• прямий НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ, опосередкованої дією АТ II через AT2-рецептори.
• блокування симпатичної вазоконстрикції з системної вазодилатацией і зниженням загального периферичного судинного опору без збільшення частоти серцевих скорочень;
• антипролиферативное і органопротектівное дію;
• зворотний розвиток гіпертрофії міокарда і гладких м'язів судин;
• поліпшення ендотеліальної функції судин;
• органопротектівное (в тому числі ренопротектівним) дію.

Ретроспективне дослідження п'яти мільйонів пацієнтів, яке проводилося відповідно до записів (документації) департаменту США у справах ветеранів (Department of Veterans Affairs) показало, що використання різних типів антигіпертензивних препаратів, які широко використовуються в сучасній практиці, по різному впливає на розвиток хвороби Альцгеймера ( БА). У пацієнтів, які приймали блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) ризик розвитку БА був нижче на 35-40% в порівнянні з тими людьми, які використовували інші гіпотензивні засоби [14-18]. Серед іншого, Сартана володіють регуляторним впливом на вуглеводний і жировий обмін. У пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу на тлі прийому сартанів відзначається зменшення інсулінорезистентності за рахунок стимуляції ядерних PPAR-рецепторів клітин жирової і м'язової тканин, а також гепатоцитів. Доведено, що у пацієнтів, які отримують Сартана в якості антигіпертензивного засобу або в комплексній терапії хронічної серцевої недостатності, зменшується частота нових випадків цукрового діабету 2-го типу (дослідження LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). З стимуляцією PPAR-рецепторів пов'язані також гіполіпідемічні ефекти сартанів. Доведено, що у пацієнтів з дисліпідемією, Сартана, призначені додатково до статинам, знижують ризик кардіоваскулярних подій майже вдвічі [19,20].

Метою нашого дослідження було визначити ефективність застосування ірбетана в лікуванні артеріальної гіпертензії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу провлениями автономної нейропатії.

Матеріал і методи

Обстежено 30 пацієнтів з ЦД 2-го типу з наявністю нелікованою артеріальної гіпертензії. Пацієнти отримували препарат ІРБЕТАН в початковій дозі 150 мг на добу з подальшою корекцією дози препарату до 300 мг на добу, для досягнення цільових рівнів артеріальної гіпертензії. Тривалість лікування склала 8 тижнів. Препарати застосовували на тлі стабільної цукрознижувальної терапії.

Був зібраний анамнез життя, захворювання, визначені антропометричні показники. Пацієнтам були проведені вимірювання САТ, ДАТ, пульсу до і після лікування. Також визначали до початку дослідження і через 8 тижнів після прийому препарату ІРБЕТАН рівень загального холестерину, тригліцеридів, цукру крові натще, НbA1c.

Всім пацієнтам, до і після лікування, були проведено дослідження кардіоваскулярних рефлексів (5 стандартних тестів по Ewing) включають зміна частоти серцевих скорочень при повільному глибокому диханні (6 в 1 хв), тест Вальсальви, тест Шелонг (ортостатична проба), тест 30:15, пробу з ізометричної навантаженням.

Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за допомогою стандартного пакета аналізу даних «Microsoft Excel» на персональному комп'ютері. Імовірність відмінностей показників оцінювали із застосуванням тесту Стьюдента для парних величин. Відмінності вважали достовірними при P <0,05.

Результати та їх обговорення

У дослідження були включені 30 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, з них 6 пацієнтів чоловічої та 24 - жіночої статі. Середній вік становив 61,4 ± 0,84 року, індекс маси тіла 31,81 ± 0,66 кг / м2. Тривалість захворювання на цукровий діабет становила 8,56 ± 0,89 років. На інсулінотерапії знаходилося 5 пацієнтів, 25 - на пероральних цукрознижувальних препаратах.

Динаміка досліджуваних показників під впливом лікування у пацієнтів, включених у дослідження, наведена в таблиці.

Таблиця 1. Динаміка антропометричних і біохімічних досліджуваних показників у пацієнтів з ЦД 2-го типу під впливом лікування ІРБЕТАНом

Примітка. * - відмінності показників достовірна порівняно з такими до лікування (P <0,05).

Як видно з таблиці 1 зазначається достовірно значуща нормалізація рівнів, як САД, так і ДАТ. Також відзначається достовірне зниження рівня ТГ і тенденція до нормалізації рівня ОХ. Це пов'язано зі стимуляцією ІРБЕТАНом PPAR-рецепторів, що в свою чергу призвело до гіполіпідемічної дії. Так само дією на ці рецептори можна пояснити достовірно значуще зниження рівня глікемії натщесерце, шляхом зниження інсулінорезистентності. Таким чином, ми можемо говорити про позитивний гіполіпідемічному і метаболічному дію препарату, що в свою чергу підтверджує дані дослідження LIFE, і дозволяє, широко використовувати дану групу препаратів, не боячись виникнення нових випадків ЦД 2 типу або декомпенсації діабету.

Таблиця 2. Динаміка показників кардіоваскулярних тестів у пацієнтів з ЦД 2-го типу під впливом лікування ІРБЕТАНом

Як видно з табл. 2 у пацієнтів з цукровим діабетом при проведенні вимірювання ЧСС при повільному глибокому диханні (6 в одну хвилину), що спостерігається в нормі прискорення ЧСС на вдиху і уражень на видиху зникає в міру прогресування недостатності парасимпатичної іннервації серця, що спостерігалося у 18 з 30 пацієнтів до лікування . Різниця між мінімальною і максимальною ЧСС в 10 ударів і менше свідчить про порушення парасимпатичної іннервації серця (N> 15). У 11 пацієнтів були виявлені патологічні значення при проведенні тесту Вальсальви, який нам також говорить про поразку парасимпатичної іннервації і наявності кардіальної нейропатії серця. Патологічним вважається якщо відношення величини максимального RR інтервалу в перші 20 с. після проби до мінімального інтервалу RR під час проби менш 1,3. При підвищенні внутрілегочного тиску в нормі ЧСС збільшується з наступною компенсаторною брадикардією. При порушенні парасимпатичної регуляції серцевої діяльності цей феномен випадає. Проведення Тесту Шелонг (ортостатичної проби), який говорить нам про поразку симпатичної нервової системи, коли різниця між АТ в положенні лежачи і стоячи становить понад 30 мм.рт.ст., не показав патологічних відхилень до лікування у наших пацієнтів. У 5 пацієнтів були визначені граничні значення і у 25 нормальні. Але за даними тесту 30:15. заснований на почастішання ЧСС при вставанні з максимальним значенням до 15 удару з подальшим уражень ритму з мінімальним значенням до 30 удару у 22 пацієнтів до лікування було виявлено патологічне значення. Ставлення 15-го RR інтервалу до 30-му з моменту початку вставання при ортопробу нижче 1,2 є діагностичним критерієм КАН (N> 1,35). У 9 хворих також було визначено поразку симпатичноїіннервації при проведенні проби з ізометричної навантаженням. При стисненні динамометра протягом 3 хв до 1/3 максимальної сили руки відзначається підйом ДАТ. Підвищення ДАТ менше ніж на 10 мм рт. ст. говорить про КАН (кардіальної автономної нейропатії) з недостатньою симпатичної іннервації (N> 15 мм рт. ст.).

Таким чином, провівши аналіз кардіоваскулярних проб ми можемо стверджувати, що у пацієнтів з цукровим діабетом відбувається ураження як симпатичної, так і парасимпатичної регуляції серцевої діяльності. Але окремо проведені тести не можуть нам говорити про наявність КАН. При загальній оцінці всіх результатів у 15 пацієнтів з 30 було діагностовано КАН до початку лікування, тобто сума за всіма тестами була вище 6 балів.

Після проведеного курсу лікування препаратом ІРБЕТАН в дозі 300 мг, на тлі нормалізації артеріального тиску, відзначалося зниження прояви КАН (кардіальної автономної нейропатії). Так патологічні значення були виявлені у 7 пацієнтів при проведенні вимірювання ЧСС при повільному глибокому диханні; у 4 пацієнтів - при проведенні проби Вальсальви; у 7 пацієнтів - на пробі 30:15. Таким чином, після проведеного лікування, було визначено КАН у 3 пацієнтів.

Не було зареєстровано побічних дій на тлі прийому досліджуваного препарату.

В заключенні можна сказати, що дане рекомендація очевидно доказує гіпотензивного та ренопротекторного дії, обладає гіполіпідемічним дійством, зменшуючи рівень тригліцеридів на 19,14% і спричиняючи метаболічні дійсність за рахунок зменшення інсулінорезистентності, путем впливу на PPAR-рецепти. Достоверно застосовується прояв діабетичної нейропатії, а саме кардіальної автономної нейропатії сердца, і зменшення результату розвитку сердечно - сосудистих захворювань у великих сахарних діабетах.

Література.

1. Доповідь та рекомендації конференції Сан-Антоніо з діабетичної нейропатії // Діабет.-1988 / -№-1000.
2. Котов С.В. і соавт., діабетична нейропатія, М., 2000, 39 с.
3. Циглер Д. Діабетична серцево-судинна вегетативна нейропатія: прогноз, діагностика та лікування. Діабет Метаб Рев 1994; 10: 339-83.
4. Фуллер JH та навчальна група EURODIAB 1DDM. Відповідь артеріального тиску на діагностику вегетативної нейропатії: дослідження ускладнень IDDM EURODIAB. Arch Physiol Biochem 2001; 109: 215-22.
5. Джерменді Г. Ефективність Milgamma в лікуванні діабетичної полінейропатії. Medicuc Universalis 1995; 217–220. 15.
6. Monteagudo PT, Moises VA, Kohlman OJ, Ribeiro AB, Lima VC, Zanella MT. Вплив вегетативної нейропатії на дисфункцію лівого шлуночка у пацієнтів з діабетом, залежними від інсуліну. Clin Cardiol 2000; 23: 371-5.
7. Rtossing P, Breum L, Major-Peder sen A, Sato A, Winding H et al. Тривалий інтервал QTc прогнозує смертність пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу. Дібетичний мед 2001; 18: 199-205.
8. Willenheimer RB, Erhardt LR. Nilsson H, Lilja B, Juul-Moller S, Sundkvist G. Парасимпатична нейропатія, пов’язана з діастолічною дисфункцією лівого шлуночка, у пацієнтів із інсулінозалежним цукровим діабетом. Scand Cardiovasc -J 1998; 32: 17-22.
9. 2003 р. Керівництво Європейського товариства з гіпертонічної хвороби - Європейське товариство кардіологічних питань управління артеріальною гіпертензією. Керівний комітет. Журнал гіпертонії 2003, 21: 1011–1053
10. Dahlof B., Devereux RB, Kjeldsen S. et al, для дослідницької групи LIFE. Серцево-судинна захворюваність та смертність в Лозартанському втручанні Для зниження кінцевої точки дослідження гіпертензії (LIFE): рандомізоване дослідження проти атенололу. Ланцет. 2002; 359: 995–1003
11. Lithell H., Hansson L., Skoog I. та ін. Дослідження пізнання та прогнозування у літніх людей (SCOPE): основні результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження втручання. J Гіпертенс. 2003 р .; 21: 875–886
12. Viberti G., Wheeldon NM Зниження мікроальбумінурії валсартаном у хворих на цукровий діабет 2 типу: ефект, незалежний від артеріального тиску. Тираж 2002; 106: 672–78
13. Palmer, AJ і Annemans, L і Roze, S і Lamotte, M і Rodby, RA і Bilous, RW, Економічна оцінка Ірбесартана при дослідженні діабетичної нефропатії (IDNT) у Великобританії, Journal of Human Hypertension, 18, ( 10) С. 733-738. ISSN 0950-9240 (2004)
14. Kehoe PG, Wilcock GK. Чи пригнічення системи ренін-ангіотензину є новим варіантом лікування хвороби Альцгеймера? Lancet Neurol 2007; 6: 373–8 [CrossRef] [Medline].
15. Launer LJ, Petrovitch H, Ross GW та ін. AD патологія мозку: судинне походження? Результати дослідження аутопсії HAAS. Neurobiol 2008: 1587–90 [CrossRef] [Medline].
16. Дурон Е, Ріго А. С., Ленуар Н та ін. Вплив антигіпертензивної терапії на когнітивне зниження хвороби Альцгеймера. J Hypertens 2008; 26: S474. Анотація PS33 / THU / 37.
17. Li NC, Lee A, Whitmer RA та ін. Використання блокаторів рецепторів ангіотензину та ризик деменції серед населення переважно чоловічої статі: проспективний когортний аналіз. BMJ340, B5465 2010. [CrossRef] [Medline].
18. Девіс НМ та ін. Асоціації антигіпертензивного лікування хвороби Альцгеймера, судинної деменції та інших дементій. J Alzheimers Dis 2011; 26: 699–708.
19. Top C., Cingozbay BY, Terekeci H. et al. Вплив валсартану на чутливість до інсуліну у пацієнтів з первинною гіпертензією. J Int Med Res 2002; 30: 15–20
20. Elliott WJ, Meyer PM Інцидент діабету в клінічних випробуваннях антигіпертензивних препаратів: мережевий метааналіз. 2007 р .; 369: 201–207