М.В. Майоров, жіноча консультація міської поліклініки № 5, м.Харків
Роль антибактеріальної терапії в сучасній медичній практиці важко переоцінити, оскільки поширення інфекційних захворювань представляє дуже серйозну проблему. Це обумовлено не тільки зміненими екологічними і соціальними умовами, а й зміною етіологічної структури збудників. Зміна епідеміологічної ситуації характеризується збільшенням числа внутрішньоклітинних збудників, асоціацій мікроорганізмів, кількості резистентних штамів [3]. В даний час зростає число алергічних реакцій внаслідок прийому антибіотиків, збільшується число пацієнтів з вродженим або набутим зниженням імунного захисту. Підвищуються вимоги до сучасних антибактеріальних засобів, які, поряд з широким спектром дії, повинні швидко проникати через зовнішню клітинну оболонку мікроорганізмів, бути стійкими до дій β-лактамаз, мати виражений ефект від прийому і не володіти імуносупресивної дії.
В останні роки в якості ефективної альтернативи широко відомим пеніцилінів і цефалоспоринів при лікуванні запальних захворювань все частіше застосовують нові сучасні макролідні антибіотики, що обумовлено рядом причин. Так, завдяки певним особливостям фармакокінетики, макроліди здатні накопичуватися в досить високих концентраціях в макрофагах, нейтрофілах та інших клітинах і тканинах. Вони, зокрема, активні не тільки проти збудників типової пневмонії, але і атипової. З огляду на високу безпеку макролідів, їх застосування можливе у пацієнтів з наявністю алергії до β-лактамних антибіотиків. Пероральне призначення зазвичай є достатньою для досягнення високих пікових концентрацій в сироватці крові і тканинах, що забезпечують активну антимікробну дію.
Дуже важливою є імунномодулююча активність ряду макролідів. Синергическое з імунною системою дію здійснюється внаслідок присутності антибіотика в фагоцитах і підвищення чутливості бактерій до фагоцитозу. Низька токсичність дозволяє безпечно використовувати ці препарати при вагітності, лактації, а також у новонароджених.
У 1952 р американським мікробіологом Ваксманом був виділений з Streptomyces erythreus перший класичний представник групи макролідів - еритроміцин. Дуже широке і часто необгрунтоване його застосування, особливо з приводу гострих респіраторних вірусних захворювань, призводило до появи у хворих великого числа стійких до еритроміцину штамів стафілокока і часто - до неефективності антибіотика при лікуванні стафілококових інфекцій.
Своєрідне «відродження» макролідів сталося в середині 70-80 років минулого століття в зв'язку з синтезом нових препаратів цієї групи.
В даний час макроліди є класом антибіотиків, основу хімічної структури яких складає липофильная молекула з характерним макроциклічним лактонові кільцем, пов'язаних з різними цукрами. Залежно від числа атомів вуглецю в лактонові кільці макроліди підрозділяються на 14-членні (еритроміцин, олеандоміцин, що має чисто історичне значення), рокситроміцин, кларитроміцин), 15-членні (азитроміцин) і 16-членні (мидекамицин, спіраміцин, джозаміцин) ( малюнок ).
Макролідні антибіотики є інгібіторами білкового синтезу в клітинах мікроорганізму. Механізм їх дії пов'язаний із взаємодією з 23-S РНК-компонентом каталітичного центру пептидтрансферази 50S (або 30S - для деяких мікроорганізмів) субодиниці мембранно-асоційованих рибосом бактеріальних клітин [3]. Такий зв'язок є незворотною ковалентен і, по всій видимості, комплементарної, що забезпечує видову і штаммовие специфічність дії. Зв'язування макролідів з рибосомами чутливих клітин призводить до порушення пептидилтрансферазної активності, а також до пригнічення реакцій транслокації і транспептідаціі, внаслідок чого порушується нормальний процес синтезу білка.
Механізм дії макролідовАктівность макролідів обумовлена їх взаємодією з більшістю клінічно значущих штамів атипових збудників і виборчої токсичністю для мікроорганізмів. Можна припустити, що рибосоми, з якими взаємодіють макроліди, відповідають за синтез білка, необхідного для ділення клітин, так як не відбувається гальмування пластичних процесів або їх помітного порушення в бактеріальних клітинах під впливом макролідів. Однак при дії на зростаючу популяцію мікроорганізмів припиняється процес поділу бактеріальних клітин. Саме тому необхідна щодо тривала терапія - бактеріальні клітини спочатку втрачають здатність до поділу, а потім гинуть «від старості» (А.М. Попкова і співавт., 2000). Передчасне припинення терапії може призвести до рецидивів захворювання і розвитку бактеріальної резистентності. Макроліди відносяться до бактеріостатичним препаратів, тобто інгібують процес розподілу бактеріальних клітин, тому раніше вважалося, що лікарські засоби даної групи ефективні тільки проти швидкозростаючих мікроорганізмів, і, отже, лікування може бути результативним лише при гострих, а не хронічних, затяжних або уповільнених бактеріальних інфекціях. Однак останнім часом з'явилися нові дані, які свідчать про те, що макроліди другої генерації можуть проявляти бактерицидні властивості і бути ефективними навіть проти нерастущіх штамів мікроорганізмів.
Спектр антимікробної активності включає грампозитивні коки (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus), збудників коклюшу, дифтерії, моракселли, легіонелли, кампілобактерії, лістерії, спірохети, хламідії, мікоплазми, уреаплазми; гонококи, клостридії та навіть анаероби (виключаючи B. fragilis). Окремі препарати відрізняються один від одного по антимікробної активності. Так, азитроміцин перевершує інші макроліди за активністю щодо H. inluenzae, а кларитроміцин - H. pylori і атипових мікобактерій (M. avinum, M. leprae і ін). Cпіраміцін, азитроміцин і рокситроміцин активні щодо деяких найпростіших (T. gondii, Cryptosporidium spp.). Мікроорганізми сімейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр. і Acinetobacter spp. володіють стійкістю до макролідів.
ФармакокінетікаФармакокінетіка різних представників макролідів не однакова. Всмоктування в шлунково-кишковому тракті (ШКТ) залежить від виду препарату, лікарської форми і присутності їжі. Їжа значно зменшує біодоступність еритроміцину, в меншій мірі - рокситроміцину, азитроміцину і мідекаміціна, практично не впливає на біодоступність кларитроміцину, спіраміцин і джозамицина [4].
Макроліди відносяться до тканинних антибіотиків, так як їх концентрація в сироватці крові значно нижче тканинної і варіює у різних препаратів. Найбільш високі сироваткові концентрації відзначаються у рокситроміцину, найнижчі - у азитроміцину. Ступінь зв'язування з білками плазми також різна: найбільша - у рокситроміцину (більше 90%), найменша - у спирамицина (менше 20%).
Макроліди добре розподіляються в організмі, досягаючи високих концентрацій у різних тканинах і органах, особливо при запаленні. При цьому вони проникають всередину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації, а також проходять через плаценту і проникають в грудне молоко.
Метаболізм здійснюється в печінці за участю мікросомальної системи цитохрому Р-450; метаболіти виводяться переважно з жовчю. Ниркова екскреція становить 5-10%; період напіввиведення препаратів коливається від однієї години (мідекаміціна) до 65-67 год (азитроміцину); при нирковій недостатності він не змінюється (крім кларитроміцину і рокситроміцину).
Останнім часом з'явилися нові дані, вельми позитивно характеризують сучасні макроліди [2, 5, 6]. Цілком доведені висока ефективність відносно внутрішньоклітинних збудників (хламідій, мікоплазм, легіонел), причому активність in vivo нерідко вище, ніж in vitro, високий профіль безпеки, активність в субінгібірующіх концентраціях при тривалому впливі на збудника, позитивний вплив на функції нейтрофілів, иммунотропное і багатокомпонентне протизапальну дії. Так, макроліди нормалізують баланс Т-хелперів різних типів і стимулюють їх функцію, що має велике значення для регуляції синтезу прозапальних цитокінінів, зменшення пресингу на клітини господаря і, як наслідок, зниження набряку [6]. На думку А.Я. Дзюблик (2006), протизапальну дію також засновано на потужному антиоксидантну ефекті. Препарати цієї групи блокують виділення супероксидів поліморфнонуклеарних лейкоцитами (попереджаючи тим самим «окислювальний вибух»), інгібують продукцію оксиду азоту альвеолярними макрофагами, а також фактора некрозу пухлини та деяких прозапальних цитокінінів, збільшують продукцію протизапального цитокинина ІЛ-10 і ендогенного кортизолу [2].
Завдяки високій ефективності макроліди широко застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці для лікування різних урогенітальних і перинатальних інфекцій, а також великої кількості екстрагенітальних запальних процесів ( табл. 1 ).
Основні побічні дії і протипоказання до застосування макролідів представлені в таблиці 2 .
З огляду на результати багатьох досліджень останніх років (Є. Шунько, Київ; Н.М. Герасимова і співавт., Єкатеринбург; І.І. Євсюкова, Санкт-Петербург; О.В. Грищенко та співавт., Харків та ін.) , всупереч колишнім уявленням ( табл. 2 ), Слід вважати за можливе, допустимим і доцільним призначення макроліда азитроміцину для лікування урогенітального хламідіозу у вагітних і новонароджених. Зокрема, застосування даного препарату для лікування вагітних з урогенітальним хламідіозом за схемою пульс-терапії (1 г одноразово в 1-й, 7-й і 14-й дні лікування) дозволило запобігти розвитку хламідійної інфекції у 93,3% новонароджених [1] . Також до теперішнього часу не описані будь-які негативні впливи кларитроміцину, еритроміцину і джозамицина на плід під час вагітності і на новонародженого при годуванні груддю.
Взаємодії лікарських средствВ практичної лікарської діяльності чималий інтерес представляють взаємодії лікарських засобів, вельми актуальні при комплексному лікуванні. Більшість лікарських взаємодій макролідів грунтується на пригніченні ними синтезу цитохрому Р-450 в печінці. За ступенем вираженості його інгібування ці антибіотики можна розподілити в наступному порядку: кларитроміцин> еритроміцин> джозамицин = мидекамицин> рокситромицин> азитроміцин> спіраміцин.
Макроліди пригнічують метаболізм і підвищують концентрацію в крові антикоагулянтів непрямої дії, теофіліну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, дизопіраміду, препаратів ріжків, циклоспорину, що підвищує ризик розвитку небажаних реакцій, властивих цих препаратів, а також вимагати корекції режимів їх дозування. Так, наприклад, одночасне призначення еритроміцину з препаратами ріжків здатне викликати збільшення концентрації в крові алкалоїдів останньої, що загрожує вираженим спазмом периферичних судин з розвитком ішемії кінцівок і можливістю розвитку гангрени.
Не рекомендується поєднувати макроліди (крім спирамицина) з терфенадином, астемізолом і цизапридом через небезпеку розвитку важких порушень серцевого ритму, зумовлених подовженням інтервалу QT.
Макроліди можуть збільшувати біодоступність дигоксину (небезпека передозування!) При прийомі всередину (за рахунок ослаблення його інактивації кишкової мікрофлорою).
Антациди знижують всмоктування макролідів в шлунково-кишковому тракті, особливо азитроміцину.
Рифампіцин посилює метаболізм макролідів в печінці і знижує їх концентрацію в крові.
Не слід поєднувати макроліди з лінкосамідамі зважаючи східного механізму дії і можливої конкуренції.
Еритроміцин, особливо при внутрішньовенному введенні, здатний підсилювати всмоктування алкоголю в шлунково-кишковому тракті і підвищувати його концентрацію в крові.
Поєднання еритроміцину з препаратами замісної гормональної терапії призводить до зниження кліренсу гормонів і підвищення їх концентрації в крові.
Одночасне застосування еритроміцину з сульфаніламідами різко підвищує ймовірність виникнення токсичних ефектів.
Раціональне використання в клінічній практиці сучасних антибактеріальних препаратів дозволить здійснювати нашу професійний обов'язок, відповідно до принципу Цельса - Officium medici est, ut tuto, ut celeriter, ut jucundo sanet (Борг лікаря - лікувати безпечно, швидко, приємно - лат.).
«Майбутнє макролідних антибіотиків, - за словами Л.С. Страчунскій, - без сумніву, буде дуже захоплюючим. Їх застосування дозволить викоренити уявлення про антибіотики як про препарати з вузької сферою використання та розширити діапазон показань для їх призначення ».
Література1. Грищенко О.В., Сторчак А.В., Яковлєва Т.А. Тактика профілактики внутрішньоутробного інфікування плода у вагітних з урогенітальним хламідіозом // Репродуктивне здоров'я жінки. - 2006. - № 4 (29). - С. 156-162.
2. Інноваційні нові макроліди насправді? (за матеріалами Х Української школи по антимікробної хіміотерапії, 21 грудня 2005 року, Київ) // Здоров'я України. - 2006. - № 4 (137). - С. 14.
3. Макроліди. / Ред. А.М Попкова. - М .: Диалог-МГУ, 2000..
4. Антибактеріальна терапія. Практичний посібник. / Ред. Л.С Страчунский. - М, 2000.
5. Страчунский Л.С. Місце «старих» і «нових» макролідів в антибактеріальної терапії. // Тези IV національного конгресу «Людина і ліки». - М., 1997..
6. Юдіна Л.В., Рачка Ю.В. Нові макроліди - нові можливості лікування // Клінічна антибіотикотерапія. - 2006. - № 3 (42). - С. 16-19.
