366-367 
Гормони. ліпофільні гормони
Механізм дії ліпофільних гормонів
А. Механізм дії ліпофільних гормонів
До ліпофільною сигнальним речовин належать усі стероїдні гормони, тироксин і ретиноевая кислота. Місцем дії цих біорегуляторів є ядра клітин-мішеней.
У крові ліпофільні гормони зазвичай бувають пов'язані з транспортними білками крові. Однак через плазматичну мембрану проникає лише вільний гормон. У цитоплазмі або в клітинному ядрі гормон взаємодіє зі специфічним рецептором.
Рецептори гормонів належать до групи рідкісних білків. Вони присутні в клітинах-мішенях в кількості 103 - 104 молекул на клітину і разом з тим характеризуються високим рівнем спорідненості до гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) і високою вибірковістю. Зв'язування гормону тягне за собою конформаційну перебудову молекули рецепторного білка, сполученого з іншими білками, дисоціацію зі звільненням від білків-інгібіторів, зокрема від білка теплового шоку (hsp90), і освіту димарів, що володіють підвищеною спорідненістю до ДНК (DNA).
Ключовий стадією процесу гормональної регуляції є зв'язування димарів гормон-рецепторного комплексу з двунітевой ДНК. Комплекс зв'язується з регуляторними ділянками генів, які носять назву гормон-респонсівние елементи [ДРЕ (HRE)]. Це короткі симетричні фрагменти ДНК (паліндроми, див. Рис. 255 ), Які виконують функції підсилювачів (енхансером, англ. Enhancer) транскрипції (див. С. 242 ). На схемі наведено ДРЕ для глюкокортикоїдів (n - будь-який нуклеотид). ДРЕ для інших гормонів мають дещо іншу нуклеотидную послідовність, що істотно важливо для збереження специфічності гормонального дії. Кожен гормон-рецепторний комплекс дізнається власну ділянку зв'язування і ініціює транскрипцію лише одного контрольованого цією ділянкою гена. Зв'язування димарів рецептора з ДРЕ веде до стимуляції, рідше - до пригнічення, транскрипції сусідніх генів. Так, дія гормону протягом декількох годин призводить до зміни рівня специфічних мРНК ключових білків клітини.
Б. Рецептори ліпофільних гормонів
Рецептори ліпофільних сигнальних речовин багато в чому схожі, тому що належать до одного сімейства білків. Молекула рецепторного білка включає кілька доменів. мають різні розміри і виконують різні функції. У молекулі є регуляторний і ДНК-зв'язуючий домен, а також невеликий сайт-специфічний і гормонсвязивающій домени. Найбільша ступінь гомології між рецепторами спостерігається в області ДНК-зв'язуючого домену. У цьому домені містяться повторювані фрагменти, багаті залишками цистеїну. Цистеїн може координаційно пов'язувати іони цинку і, отже, утворювати цинкові кластери.
Поряд з рецепторами стероїдних гормонів, тироксину (і інших тиреоїдних гормонів) і ретиноєвої кислоти сімейство цінксодержащіх білків включає вірусний і клітинний онкоген erb-A, рецептор екологічно небезпечного токсину діоксину і безліч інших білків, ліганди яких поки не ідентифіковані.
За допомогою хімічного синтезу отримують речовини, ідентичні гормонів, але що володіють властивістю зв'язуватися з рецепторами. Синтетичні ліганди, що викликають той же ефект, що і природні гормони, називаються агоністами гормонів. Наприклад, синтетичним шляхом отримані оральні контрацептиви, агоністи естрогену і прогестерону. Ліганди, які зв'язуються з рецептором, але не викликають біологічного ефекту, носять назву антагоністів, т. Е. Антагоністи блокують дію ендогенних гормонів. Антагоністи гормонів знаходять застосування в терапії пухлин. Для того щоб оцінити, чи є дана пухлина гормонозалежної і чи буде вона чутлива до дії антагоністів, необхідно на пробі тканини визначити рівень експресії гормональних рецепторів.
