Можливості ранньої імунокорекції бронхообструктивним станів у дітей з обтяженим алергологічним анамнезом

В останні роки відзначена тенденція до зростання числа дітей, у яких гострі респіраторні захворювання супроводжуються бронхообструктивним синдромом, кожна третя дитина на першому році життя переносить гострий бронхіоліт або обструктивний бронхіт на тлі ГРВІ [1]. В англомовній літературі цей стан визначається у дітей молодше шестирічного віку як «virus-induced wheezing» - вірус-індукована задишка або «wheezing-associated respiratory infection» - задишка, асоційована з респіраторною інфекцією [2]. Основними збудниками вірус-індукованої задишки в даний час є респіраторно-синцитіальних вірус - RSV, аденовірус - AdV, риновіруси - HRV, метапневмовірус - HMPV, коронавіруси - HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43, бокавірус - HBoV (табл. 1 ).

У ряді популяційних досліджень встановлено, що у 30% дітей перший епізод обструкції нижніх дихальних шляхів реєструється протягом першого року життя і ранньому віці [9-11]. Рецидивування бронхообструктивного синдрому у дітей, які перенесли гострий бронхіоліт на першому році життя, в 34-40% випадків супроводжується формуванням гіперреактивності трахеобронхіального дерева, з подальшим розвитком бронхіальної астми в дошкільному і шкільному віці у 23-39% дітей [12]. Як правило, не у всіх цих дітей вдається встановити сімейну схильність до атопії, однак у них може визначатися високий рівень загального IgE в сироватці крові, а також вірус-специфічних IgE [13, 14].

У Росії, згідно з даними епідеміологічних досліджень, бронхіальною астмою страждають близько 7 млн ​​осіб (5% дорослих і 10% дітей) [15]. Незважаючи на значні успіхи в діагностиці та лікуванні бронхіальної астми, зберігається тенденція до збільшення захворюваності та її більш важкому перебігу. Вірусна інфекція нижніх дихальних шляхів є одним з факторів, що сприяють розвитку бронхіальної астми, поряд з генетичною схильністю, курінням матері під час вагітності, сенсибилизацией алергенами в ранньому дитячому віці, атопічний дерматит [16]. Відомо, що дебют бронхіальної астми у більшості хворих відноситься до раннього дитячого віку, початкові прояви захворювання, як правило, носять характер бронхообструктивного синдрому, що супроводжує респіраторні вірусні інфекції [17, 18]. Остаточна діагностика бронхіальної астми в цьому віковому періоді представляє відомі труднощі в зв'язку з тим, що початок захворювання характеризується вірус-індукованої задишкою, а проведення традиційних методів функціонального дослідження органів дихання для виявлення бронхіальної обструкції обмежено малим віком пацієнтів [19]. Разом з тим рецидивні пневмотропні інфекції в дитячому віці можуть служити фактором ризику розвитку хронічної обструктивної хвороби легень, яка залишається однією з найважливіших причин захворюваності і смертності в світі і виявляється у 10% дорослого населення [20, 21].

Респіраторні віруси ушкоджують миготливий епітелій слизової оболонки дихального тракту, збільшують її проникність для алергенів, тригерів і чутливість іррітантних рецепторів підслизового шару бронхів, тим самим вони впливають на формування гіперреактивності трахеобронхіального дерева, що є провідним компонентом патогенезу бронхіальної астми і хронічної обструктивної хвороби легень [22].

Прямий і опосередкований вплив пневмотропних вірусів на пригнічення функції гамма-інтерферону (IFN) і інтерлейкіну (IL) 12 визначає девіацію імунної відповіді на користь Th2-профілю цитокінів (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL- 13) з подальшим утворенням вірус-специфічних IgE, що грають важливу роль в розвитку вірус-індукованої задишки і гіперреактивності бронхів [23]. Особливу увагу в останні роки приділяється тривалої персистенції респіраторних вірусів в епітелії нижніх дихальних шляхів, за рахунок ініціації транскрипції ядерних факторів NF-κB і JNK / AP1 з утворенням IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, фактора некрозу пухлини - TNF-альфа, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора - GM-CSF, молекул міжклітинної адгезії - ICAM-1, регулятора активації нормальної Т-клітинної експресії і секреції - RANTES, які впливають на хемотаксис моноцитів, макрофагів, нейтрофілів, еозинофілів, а також базофілів і огрядних клітин , Які секретують в великих кількостях гістамін і ліпідні медіатори (простагландини, лейкотрієни, фактор активації тромбоцитів), що визначає набряк підслизового шару, гиперсекрецию в'язкого слизу, спазм і скорочення гладкої мускулатури бронхів, гіперплазію і гіпертрофію гладких волокон, порушення балансу протеази / антипротеаз, активацію нейтрофільних еластаз, катепсина G, матриксних металопротеїназ (MMP-8, MMP-9, MMP-12), ростових факторів (TGF-бета, VEGF, FGF-2, CTGF) з подальшою структурною перебудовою тканин і потовщенням стінки бронхів і бр онхіол, формуванням гіперреактивності і ремоделированием трахеобронхіального дерева [24, 25].

За даними наших досліджень, в анамнезі життя 24,7% дітей раннього віку, які надійшли з вірус-індукованої задишкою, перенесли гострий бронхіоліт на першому році життя. Обтяжена спадковість по бронхіальній астмі у родичів першого порядку була встановлена ​​у 19% дітей, атопічний дерматит в анамнезі - у 39,1% дітей.

Рецидивуючий характер перебігу гострого обструктивного бронхіту (три і більше епізоду бронхіальної обструкції в рік на тлі ГРВІ) зареєстрований у 40,7% дітей, при цьому концентрація загального IgE в сироватці крові була достовірно вище - 89,1 ± 9,12 МО / мл, в порівнянні з вперше виявленим епізодом бронхіальної обструкції - 29,2 ± 3,06 МО / мл (р = 0,0000). Встановлено прямий кореляційний зв'язок між перенесеним гострим бронхіолітом на першому році життя і концентрацією загального IgE (r = 0,521, p = 0,0000), а також рецидивированием бронхообструктивного синдрому (r = 0,507, p = 0,0000).

Аналіз рівня IL-12, IL-4, спонтанного і стимульованого гамма-IFN) показав девіацію імунної відповіді на користь Th2-профілю цитокінів, на тлі вірус-індукованої задишки у дітей раннього віку, при цьому гострий бронхіоліт супроводжується більш глибоким дисбалансом цитокінового профілю, що підтверджує співвідношення IL-4 / гамма-IFNст. = 5,49, у порівнянні з IL-4 / гамма-IFNст. = 0,88 при обструктивному бронхіті у дітей старше року (рис. 1).

Мал. 1. Логарифмічна шкала концентрацій IL-12, IL-4, гамма-IFN в сироватці крові при гострому бронхіоліті і обструктивному бронхіті (пг / мл)

Було встановлено, що для рецидивного перебігу вірус-індукованої задишки характерно виражене пригнічення синтезу Th1-профілю цитокінів, це відображає співвідношення IL-4 / гамма-IFNст. = 2,46 і IL-4 / IL-12 = 77,1, проти IL-4 / гамма-IFNст. = 1,38 і IL-4 / IL-12 = 21,1 при вперше виникла епізоді бронхіальної обструкції.

Таким чином, беручи до уваги високу частоту вірус-індукованої задишки у дітей раннього віку, особливості впливу респіраторних вірусів на імунну систему з девіацією імунної відповіді на користь Th2 субпопуляції лімфоцитів, тенденцію до хронізації запального процесу, з подальшим формуванням гіперреактивності і ремоделювання трахеобронхіального дерева, доцільно розглянути питання про включення в традиційні схеми лікування вірус-індукованої задишки індукторів інтерферону.

Противірусну дію альфа / бета-IFN і гамма-IFN обумовлено придушенням трансляції та транскрипції вірусного генома завдяки активації альфа / бета-і гамма-интерферонового сигнального шляху, NK-клітин і CD8 лімфоцитів, підвищення експресії MHC I і II класу, утворення противірусних протеїнів олігоаденілатсинтетаза , dsRNA-залежної протеїнкінази і Мх-протеїну. Більш того, біологічні ефекти гамма-IFN пов'язані з регулюванням взаємодії між клітинами імунної системи, в тому числі забезпеченням балансу Th1 і Th2 субпопуляциями лімфоцитів, за допомогою активації гамма-интерферонового сигнального шляху, функціональної активності антігенпрезентующіх клітин і збільшення вироблення ними IL-12 і IL- 18, безпосередньо направляє диференціювання Th0-лімфоцитів в Th1 [26].

Індуктори інтерферону є речовинами природного та / або синтетичного походження, викликають в організмі утворення ендогенних альфа / бета-і гамма-IFN, що є більш фізіологічним збалансованим процесом, ніж постійне введення великих доз рекомбінантних IFN (табл. 2). На відміну від рекомбінантних інтерферонів вони не призводять до утворення антитіл до інтерферону, не пригнічують синтез аутологічних інтерферонів, слабоаллергенни, а головне, викликають пролонговану продукцію ендогенного інтерферону в фізіологічних дозах, достатніх для досягнення терапевтичного ефекту [27]. Одноразове введення індукторів IFN забезпечує відносно тривалу циркуляцію ендогенного IFN на терапевтичному рівні, тоді як для досягнення подібних концентрацій при застосуванні рекомбінантних IFN потрібне багаторазове введення значних доз [28].

Циклоферон і Аміксин - низькомолекулярні індуктори більшою мірою альфа / бета-IFN, ніж гамма-IFN. Обмеження застосування даних препаратів в терапії вірус-індукованої задишки у дітей раннього віку пов'язано з тим, що Циклоферон протипоказаний дітям молодше 4 років, Аміксин - дітям молодше 7 років.

Неовир - імуностимулюючий препарат, який викликає утворення в організмі «пізнього» альфа / бета-IFN, що досягає максимальної концентрації через 16-20 годин, після введення. Неовир не застосовується у дітей.

Кагоцел викликає утворення в організмі «пізнього» альфа / бета-IFN, що досягає максимальної концентрації через 48 годин, препарат накопичується в основному в печінці, в меншій мірі - в легких, тимусі, селезінці, нирках, лімфатичних вузлах, при одноразовому застосуванні препарату альфа / бета-IFN циркулює в організмі пацієнта на терапевтичному рівні протягом одного тижня. Препарат протипоказаний дітям віком до 6 років.

Рідостін - високомолекулярний індуктор IFN природного походження, що відноситься до класу малотоксичних сполук. Введення рідостін стимулює продукцію «раннього» IFN, що найбільш важливо у формуванні адекватної відповіді на вірусну інфекцію, максимальна концентрація якого в сироватці крові і в тканинах респіраторного тракту і селезінки визначається через 6-8 годин після парентерального введення [29]. Перевага над іншими індукторами інтерферону полягає в короткому курсі, що складається з двох внутрішньом'язових ін'єкцій через 48 годин в дозі 8 мг / добу.

Особливістю біологічної дії рідостін є його здатність посилювати синтез не тільки альфа / бета-IFN, але і в більшій мірі гамма-IFN, що визначає не тільки противірусний, але і иммунокорригирующий ефект препарату, тоді як інші індуктори інтерферону в терапевтичних дозах індукують переважно освіту альфа / бета-IFN, котрий має імуномодулюючу активність.

За даними нашого дослідження, включення в терапію бронхообструктивним станів у дітей раннього віку індуктора інтерферону рідостін дозволило зменшити тривалість інтоксикаційного і бронхообструктивного синдромів, що обумовлено ранньої корекцією імунної відповіді.

У контрольній групі, що одержує стандартну терапію вірус-індукованої задишки, концентрація загального IgE достовірно перевищувала допустимі показники і мала тенденцію до наростання в динаміці, навпаки, в досліджуваній групі рівень загального IgE знизився в 3 рази, склавши у дітей першого півріччя 14,8 ± 3 , 27 МО / мл, другого півріччя - 8,6 ± 1,82 МО / мл, 1-3 роки - 21,3 ± 3,84 МО / мл (р = 0,0000, р = 0,0006 і р = 0,0000 відповідно).

Показники цитокінового профілю, на 5 добу після терапії рідостін, характеризувалися достовірним наростанням рівня IL-12, спонтанного і стимульованого гамма-IFN і зниженням синтезу IL-4 (рис. 2).

Мал. 2. Логарифмічна шкала концентрацій IL-12, IL-4, гамма-IFN в? Сироватці крові на п'яту добу після початку терапії рідостін (пг / мл)

Таким чином, иммунокоррекция бронхообструктивним станів індуктором IFN рідостін дозволяє збалансувати взаємини між основними факторами противірусного захисту, а значить, запобігти формуванню гіперреактивності трахеобронхіального дерева, що обумовлює доцільність включення препарату в алгоритм терапії вірус-індукованої задишки ( табл. 3 ).

література

1. Wu P. et al. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 173: 1123-1129.
2. Oh J. Respiratory viral infections and early asthma in childhood // Allergology International. 2006; 55: 369-372.
3. Rakes GP et al. Rhinovirus and respiratory syncytial virus in wheezing children requiring emergency care. IgE and eosinophil analyses // Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1999; 159 (3): 785-790.
4. Heymann PW et al. Viral infections in relation to age, atopy, and season of admission among children hospitalized for wheezing // J. Allergy Clin. Immunol. 2004; 114 (2): 239-247.
5. Jartti T. et al. Respiratory picornaviruses and respiratory syncytial virus as causative agents of acute expiratory wheezing in children // Emerg. Infect. Dis. 2004; 10 (6): 1095-1101.
6. Kesebir D. et al. Human bocavirus infection in young children in the United States: molecular epidemiological profile and clinical characteristics of a newly emerging respiratory virus // J. Infect. Dis. 2006; 194 (9): 1276-1282.
7. Miller EK et al. Rhinovirus-associated hospitalizations in young children // J. Infect. Dis. 2007; 195: 773-281.
8. Calvo C. et al. Role of rhinovirus in hospitalized infants with respiratory tract infections in Spain // Pediatr. Infect. Dis. J. 2007; 26 (10): 904-908.
9. Hyvarinen MK et al. Lung function and bronchial hyper-responsiveness 11 years after hospitalization for bronchiolitis // Acta Pediatrica. 2007; 96: 1464-1469.
10. Taussig LM et al. Tucson children's respiratory study: 1980 to present // J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 111: 661-675.
11. Sigurs N. et al. Asthma and allergy patterns over 18 years after severe RSV bronchiolitis in the first year of life // Thorax. 2010 року; 65: 1045-1052.
12. Sigurs N. et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 171: 137-141.
13. Kimpen J. Viral Infections and Childhood Asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 108-112.
14. Dakhama A. et al. The role of virus-specific immunoglobulin E in airway hyperresponsiveness // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 952-959.
15. Чучалин А. Г. та ін. Роль респіраторних інфекцій в загостреннях бронхіальної астми // Пульмонологія. 2007. № 5. С. 14-18.
16. Arruda LK et al. Risk factors for asthma and atopy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2005; 5: 153-159.
17. Saga R. et al. Relationship between bronchial hyperresponsiveness and development of asthma in wheezy infants // Chest. 2001; 119: 685-690.
18. Чуптхаева Г. Е., Чучалин А. Г. Респіраторні інфекції і бронхіальна астма // Пульмонологія. 2008; 5: 75-79.
19. Сюракшіна М. В. та ін. Функціональні характеристики легких при бронхіальній астмі у дітей перших років життя // Російський вісник перинатології та педіатрії. 2008; 4: 28-34.
20. Rabe KF et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 532-555.
21. Респіраторна медицина (керівництво). Під ред. А. Г. Чучалина. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2007. Т. 1. 800 с.
22. Piippo-Savolainen E. Wheezy babies - wheezy adults? Review on long-term outcome until adulthood after early childhood wheezing // Acta Paediatrica. 2008; 97: 5-11.
23. Martin JG et al. Immuno reponses to viral infections: relevance for asthma // Pediatric. Respir. Rev. 2006; 1: 125-127.
24. Hashimoto S. et al. Viral Infection in Asthma // Allergology International. 2008; 57: 21-31.
25. Holgate ST The airway epithelium is central to the pathogenesis of asthma // Allergology International. 2008; 57: 1-10.
26. Goodbourn S. et al. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures // J. of General Virol. 2000; 81: 2341-2364.
27. Алергологія та імунологія: національне керівництво. Під ред. Р. М. Хаітова, Н. І. Ільїної. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2009. 656 с.
28. Романцов М. Г. Респіраторні захворювання у дітей. Етіопатогенез, клініка, фармакотерапія. М .: Изд. Будинок «Русский врач», 2003. 136 с.
29. Єршов Ф. І. Нове покоління препаратів для профілактики вірусних інфекцій // Журнал мікробіології, епідеміології і іммунобіологіі. 2007; 4: 100-103.

* ОмГМА, ** МУЗ ГДКБ № 3, Омськ

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf