Неалкогольний стеатоз печінки, діагностика, лікувальні підходи

1. Діагностика НАЖБП і станів її прогресування (стеатоз печінки, стеатогепатит, фіброз, цироз)
2. лікувальні принципи

Неалкогольний стеатоз печінки (неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖБП), жирова дистрофія печінки, жирова печінка, жирова інфільтрація) - первинне захворювання печінки або синдром, що формується надлишковим накопиченням жирів (переважно тригліцеридів) в печінці. Якщо розглядати цю нозологію з кількісної точки зору, то «жир» повинен становити не менше 5-10% ваги печінки, або більше 5% гепатоцитів повинні містити ліпіди (гістологічно) [1].

Якщо не втручатися в перебіг хвороби, то в 12-14% НАЖБП трансформується в стеатогепатит, в 5-10% випадків - в фіброз, в 0-5% фіброз переходить в цироз печінки; в 13% випадків стеатогепатит відразу трансформується в цироз печінки [2].

Ці дані дозволяють зрозуміти, чому ця проблема на сьогоднішній день викликає загальний інтерес, якщо при цьому будуть зрозумілі етіологія і патогенез, то буде зрозуміло, як найбільш ефективно лікувати цю часто зустрічаються патологій. Уже зараз зрозуміло, що у частини хворих це може виявитися хворобою, а у частини - симптомом або синдромом.

Визнаними факторами ризику розвитку НАЖБП є:

• ожиріння;
• цукровий діабет 2-го типу;
• голодування (різке зниження ваги> 1,5 кг / тиждень);
• парентеральне харчування;
• наявність илеоцекального анастомозу;
• надлишковий бактеріальний ріст у кишечнику;
• багато лікарських препаратів (кортикостероїди, антиаритмічні препарати, протипухлинні, нестероїдні протизапальні препарати, синтетичні естрогени, деякі антибіотики і багато інших) [3-5].

Перераховані фактори ризику НАЖБП показують, що значна частина їх є компонентами метаболічного синдрому (МС), який являє собою комплекс взаємопов'язаних факторів (гиперинсулинемия з інсулінорезистентністю - цукровий діабет 2-го типу (ЦД 2-го типу), вісцеральні ожиріння, атерогенная дислипидемия, артеріальна гіпертензія, мікроальбумінурія, гіперкоагуляція, гіперурикемія, подагра, НАЖБП). МС становить основу патогенезу багатьох серцево-судинних захворювань і вказує на тісний зв'язок їх з НАЖБП. Таким чином, коло захворювань, який формує НАЖБП, помітно розширюється і включає не тільки стеатогепатит, фіброз, цироз печінки, а й артеріальну гіпертонію, ішемічну хворобу серця, інфаркт міокарда і серцеву недостатність. По крайней мере, якщо прямі зв'язки цих станів вимагають подальшого вивчення доказової бази, їх взаємний вплив безсумнівно [6].

Епідеміологічно розрізняють: первинну (метаболічну) і вторинну НАЖБП. До первинної формі відносять більшість станів, що розвиваються при різних метаболічних розладах (вони перераховані вище). До вторинної формі НАЖБП відносять стани, які формуються: аліментарним порушеннями (переїдання, голодування, парентеральне харчування, трофологіческая недостатність - квашиоркор); лікарськими впливами і взаємовідносинами, які реалізуються на рівні печінкового метаболізму; гепатотропними отрутами; синдромом надлишкового бактеріального зростання кишечнику; захворюваннями тонкої кишки, що супроводжуються синдромом порушеного травлення; резекцією тонкої кишки, тонкотолстокішечним свищом, функціональною недостатністю підшлункової залози; хворобами печінки, в т. ч. і генетично детермінованими, гострої жировою хворобою вагітних та ін. [7-9].

Якщо лікар (дослідник) має морфологічним матеріалом (біопсія печінки), то морфологічно розрізняють три ступеня стеатозу:

• 1-й ступінь - жирова інфільтрація <33% гепатоцитів в поле зору;
• 2-й ступінь - жирова інфільтрація 33-66% гепатоцитів в поле зору;
• 3-й ступінь - жирова інфільтрація> 66% гепатоцитів в поле зору.

Привівши морфологічну класифікацію, ми повинні констатувати, що ці дані носять умовний характер, так як процес ніколи не носить рівномірно-дифузного характеру, і в кожен конкретний момент ми розглядаємо обмежений фрагмент тканини, і впевненості в тому, що в іншому биоптате ми отримаємо той же саме, немає, і, нарешті, 3-й ступінь жирової інфільтрації печінки повинна була б супроводжуватися функціональної печінковою недостатністю (хоча б по будь-яких компонентів: синтетична функція, дезінтоксикаційна функція, билиарная зі самостійності і ін.), що практично не властиво НАЖБП.

У вищевикладеному матеріалі показані фактори та стану метаболізму, які можуть брати участь у розвитку НАЖБП, а в якості сучасної моделі патогенезу запропонована теорія «двох ударів»:

перший - розвиток жирової дистрофії;
другий - стеатогепатит.

При ожирінні, особливо вісцеральний, збільшується надходження в печінку вільних жирних кислот (СЖК), при цьому розвивається стеатоз печінки (перший удар). В умовах інсулінорезистентності збільшується ліполіз в жировій тканині, а надлишок СЖК надходить в печінку. В результаті кількість жирних кислот в гепатоците різко зростає, формується жирова дистрофія гепатоцитів. Одночасно або послідовно розвивається окислювальний стрес - «другий удар» з формуванням запальної реакції і розвитком стеатогепатиту. Це пов'язано в значній мірі з тим, що функціональна здатність мітохондрій виснажується, включається мікросомальне окислення ліпідів в системі цитохрому, що призводить до утворення активних форм кисню і підвищенню продукції прозапальних цитокінінів з формуванням запалення в печінці, загибелі гепатоцитів, зумовленої цитотоксическими ефектами TNF-альфа 1 - одного з основних індукторів апоптозу [10, 11]. Наступні етапи розвитку патології печінки і їх інтенсивність (фіброз, цироз) залежать від зберігаються чинників формування стеатозу і відсутності ефективної фармакотерапії.

Діагностика НАЖБП і станів її прогресування (стеатоз печінки, стеатогепатит, фіброз, цироз)

Жирова дистрофія печінки - формально морфологічне поняття, і, здавалося б, діагностика повинна була б зводитися до біопсії печінки. Однак такого рішення міжнародними гастроентерологічними асоціаціями не прийнято і питання обговорюється. Це пов'язано з тим, що жирова дистрофія - поняття динамічне (вона може активізуватися або піддаватися зворотному розвитку, може носити як щодо дифузний, так і осередкового характеру). Біоптат завжди представлений обмеженим ділянкою, і трактування даних завжди досить умовна. Якщо визнати біопсію як обов'язковий діагностичний критерій, то її потрібно проводити досить часто; сама біопсія чревата ускладненнями, а метод дослідження не повинен бути небезпечніше самої хвороби. Відсутність рішення про біопсії не є негативним фактором, тим більше що на сьогоднішній день стеатоз печінки це поняття клініко-морфологічне з наявністю багатьох факторів, що беруть участь в патогенезі.

З наведених вище даних видно, що діагностика може початися на різних стадіях хвороби: стеатоз → стеатогепатит → фіброз → цироз, і в діагностичний алгоритм повинні входити методи, що визначають не тільки жирову дистрофію, а й стадію її.

Так, на стадії стеатозу печінки основним симптомом є гепатомегалія (виявлена ​​випадково або при диспансерному обстеженні). Біохімічний профіль (аспартатамінотрансфераза (АСТ), аланінамінотрансфераза (АЛТ), лужна фосфотаза (ЛФ), гаммаглутамілтранспептідази (ГГТ), холестерин, білірубін) встановлює при цьому наявність або відсутність стеатогепатиту. При підвищенні рівня трансаміназ необхідно проведення вірусологічних досліджень (які або підтвердять, або відкинутий вірусні форми гепатиту), а також діагностика інших форм гепатиту: аутоімунного, біліарного, первинного склерозирующего холангіту. Ультрозвуковое дослідження не тільки встановлює збільшення розмірів печінки і селезінки, а й ознаки портальної гіпертензії (по діаметру селезінкової вени і розмірами селезінки). Менш вживаним (а може бути, і відомим) є оцінка жировій інфільтрації печінки, що складається у вимірі «стовпа загасання», по динаміці якого в різні проміжки часу можна судити про ступінь жирової дистрофії (рис.) (Методика УЗД описана) [12].

Більш ранні моделі ультразвукових апаратів оцінювали денситометричної показники (по динаміці яких можна було судити про динаміку і ступеня стеатозу). В даний час денситометричної показники отримують за допомогою комп'ютерної томографії печінки. Розглядаючи патогенез НАЖБП, оцінюють загальний огляд, антропометричні показники (визначення маси тіла та окружності талії - ОТ). Так як МС займає значне місце у формуванні стеатозу, то в діагностиці необхідно оцінювати: абдомінальне ожиріння - ВІД> 102 см у чоловіків,> 88 см у жінок; тригліцериди> 150 мг / дл; ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ): <40 мг / дл у чоловіків і <50 мл / дл у жінок; артеріальний тиск (АТ)> 130/85 мм рт. ст; індекс маси тіла (ІМТ)> 25 кг / м2; глікемія натще> 110 мг / дл; гликемия через 2 години після навантаження глюкозою 110-126 мг / дл; ЦД 2-го типу, інсулінорезистентність.

Представлені вище дані рекомендуються ВООЗ і Американською асоціацією клінічних ендокринологів. Важливим діагностичним аспектом є також встановлення фіброзу і його ступеня. Незважаючи на те, що фіброз також поняття морфологічний, його визначають за різними розрахунковими показниками. З нашої точки зору дискримінантний лічильна шкала Bonacini, що визначає індекс фіброзу (ІФ), є зручним методом, відповідним стадіях фіброзу. Ми провели порівняльне вивчення розрахункового показника ІФ з результатами біопсій. Ці показники представлені в табл. 1 і 2.

Практичне значення ІФ:

1) ІФ, оцінений по дискримінантної лічильної шкалою, достовірно корелюється зі стадією фіброзу печінки за даними пункційної біопсії;
2) вивчення ІФ дозволяє з високим ступенем ймовірності оцінити стадію фіброзу і використовувати його для динамічного спостереження за інтенсивністю фіброзоутворення у хворих з хронічним гепатитом, НАЖБП і іншими печінковими дифузними захворюваннями, в тому числі і для оцінки ефективності проведеної терапії [13].

І нарешті, якщо проводиться пункційна біопсія печінки, то вона призначається, як правило, в разі диференціальної діагностики пухлинних утворень, в т. Ч. І осередкової форми стеатоза. При цьому в тканини печінки цих хворих виявляються:

• жирова дистрофія печінки (крупнокрапельна, дрібнокрапельна, змішана);
• центролобулярна (рідше портальна і перипортальній) запальна інфільтрація нейтрофілами, лімфоцитами, гістіоцитами;
• фіброз (перігепатоцеллюлярний, перісінусоідальним і перівенулярний) різного ступеня вираженості.

Діагноз НАЖБП (стеатоз печінки) формулюється на підставі сукупності наступних симптомів і положень:

• ожиріння;
• МС;
• синдром мальабсорбції (як наслідки накладення ілеоеюнального анастомозу, біліарної-панкреатичної стоми, розширеної резекції тонкої кишки);
• тривале (більше двох тижнів парентеральне харчування).

Діагностика також передбачає виключення основних печінкових нозологічних форм:

• алкогольного ураження печінки;
• вірусного ураження (В, С, D, TTV);
• хвороби Вільсона-Коновалова (досліджується рівень цірулоплазміна крові);
• хвороби вродженої недостатності альфа1-антитрипсину);
• гемахроматоз;
• аутоімунногогепатиту;
• лікарського гепатиту (лікарський анамнез і скасування можливого препарату, що формує ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП)).

Таким чином, діагноз формується з визначення гепатомегалии, визначення патогенетичних факторів, що сприяють стеатозу, і виключення інших дифузних форм ураження печінки.

лікувальні принципи

Так як основним фактором розвитку неалкогольного стеатозу печінки є надлишкова маса тіла (МТ), то зниження МТ є основоположним умовою лікування хворих НАЖБП, що досягається зміною способу життя, що включає дієтичні заходи і фізичну активність, в т. Ч. І в випадках, коли необхідність в зниженні МТ відсутня [14]. Дієта повинна бути гипокалорийной - 25 мг / кг на добу з обмеженням жирів тваринного походження (30-90 г / день) і зменшенням вуглеводів (особливо швидко засвоюваних) - 150 мг / добу. Жири повинні бути переважно поліненасиченими, які містяться в рибі, горіхах; важливо вживати не менше 15 г клітковини за рахунок фруктів і овочів, а також продукти, багаті вітаміном А.

Крім дієти необхідно як мінімум 30 хвилин щоденних аеробних фізичних навантажень (плавання, ходьба, гімнастичний зал). Фізична активність сама по собі знижує інсулінорезистентність і покращує якість життя [15].

Другим важливим компонентом терапії є вплив на метаболічний синдром і інсулінорезистентність зокрема. З препаратів, орієнтованих на її корекцію, найбільш вивчений метформин [16, 17]. При цьому показано, що лікування метформіном призводить до поліпшення лабораторних і морфологічних показників запальної активності в печении. При ЦД 2-го типу використовуються інсулінові сенсітайзери, при цьому метааналіз не показав переваг їх впливу на інсулінорезистентність [18].

Третім компонентом терапії є виняток використання гепатотоксичних лікарських засобів і препаратів, що викликають пошкодження печінки (основним морфологічним субстратом цього пошкодження є стеатоз печінки і стеатогепатит). В цьому відношенні важливим є збір лікарської анамнезу і відмова від препарату (препаратів), що ушкоджують печінку.

Так як синдром надлишкового бактеріального зростання (СИБР) грає важливу роль у формуванні стеатозу печінки, то його необхідно діагностувати і проводити корекцію (препарати з антибактеріальною дією - бажано не всмоктуються; пробіотики; регулятори моторики, печінкові протектори), причому вибір терапії залежить від вихідної патології , яка формує СИБР.

Не зовсім коректно на сьогоднішній день вирішується питання про використання печінкових протекторів. Є роботи, що показують їх малу ефективність, є роботи, які показують їх високу ефективність. Створюється враження, що їх використання не враховує стадію НАЖБП. Якщо є ознаки стеатогепатиту, фіброзу, цирозу печінки, то їх використання видається обгрунтованим. Хотілося б представити аналітичні дані, на підставі яких і в залежності від кількості факторів, що беруть участь в патогенезі НАЖБП, можна вибрати гепатопротектор (табл. 3).

З наведеної таблиці видно (введені найуживаніші протектори, при бажанні її можна розширити, ввівши інші протектори), що препарати урсодезоксихолевої кислоти (Урсосану) діють на максимальну кількість патогенетичних ланок ураження печінки.

Ми хочемо представити результати лікування Урсосаном хворих НАЖБП. Вивчено 30 хворих (у 15 з них в основі лежало ожиріння, у 15 - МС; жінок було 20, чоловіків - 10; вік від 30 до 65 років (середній вік 45 ± 6,0 років).

Критеріями відбору служили: підвищення рівня АСТ - в 2-4 рази; АЛТ - в 2-3 рази; ІМТ> 31,1 кг / м2 у чоловіків і ІМТ> 32,3 кг / м2 у жінок. Хворі отримували Урсосану в дозі 13-15 мг / кг ваги на добу; 15 хворих протягом 2 місяців, 15 хворих продовжували прийом препарату до 6 місяців. Результати лікування представлені в табл. 4-6.

Критерієм виключення служили: вірусна природа хвороби; супутня патологія в стадії декомпенсації; прийом препаратів, потенційно здатних формувати (підтримувати) жирову дистрофію печінки.

2-я група продовжувала отримувати Урсосану в тій же дозі 6 місяців (при нормальних біохімічних показниках). При цьому стабілізувався апетит, поступово (1 кг / місяць) зменшувалася маса тіла. За даними УЗД - структура і розмір печінки істотно не змінилися, тривала динаміка по «стовпа загасання» (табл. 6).

Таким чином, за нашими даними використання печінкових протекторів у хворих НАЖБП в стадії стеатогепатиту ефективно, що виражається в нормалізації біохімічних показників і зменшенні жирової інфільтрації печінки (за даними УЗД - зменшення «стовпа загасання» сигналу), що в цілому є важливим обґрунтуванням їх використання.

література

1. Morrison YA и ін. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs // Am. Y Psychiatry. 2002. vol. 159, p. 655-657.
2. Цит. по: Щокіна М. І. Неалкогольний жирової хвороба печінкі // Cous. Med. Т. 11, № 8, с. 37-39.
3. Ісаков В. А. статинів и печінку: друзі чи вороги // Клінічна гастроентерологія и гепатологія. Російське видання видання. Т. 1, № 5, 372-374.
4. Diche AM NaSH: bench to bedside - lesons from aminal models. Presentation at the Session Falk Symposium 157, 2006.
5. Lindor KD Jn behalf of the UDCA / NASH Study group. Ursodeoxycholic acid for treasment of nonalcocholic steatohepatitis: results of a randomized, placebo-controlled // Trial gastroenterology. 2003 124 (Suppl): А-708.
6. Драпкіна О. М., Корнєєва О. Н. Неалкогольна жирова хвороба печінки і серцево-судинний ризик: вплив жіночої статі // Фарматека. 2010, № 15, с. 28-33.
7. Щокіна М. І. Неалкогольна жирова хвороба печінки // Cons. Med. Т. 11, № 8, 37-39.
8. Буеверов А. О., Богомолов П. О. Неалкогольна жирова хвороба печінки: обгрунтування патогенетичної терапії // Клінічні перспективи гастроентерології та гепатології. 2000, № 1, 3-8.
9. Савельєв В. С. Ліпідний дистрес - синдром в хірургії. Матеріали 8-ї відкритої сесії РАМН. М. С. 56-57.
10. Каріейро де Мура М. Неалкогольний стеатогепатит // Клінічні перспективи гастроентерології, гепатології. 2001, № 3, с. 12-15.
11. Augulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // New Engl. Y Med. 2002 vol. 346, p. 1221-1231.
12. Соколов Л. К., Минушкин О. Н. і ін. Клініко-інструментальна діагностика хвороб органів гепатопанкреато-дуоденальної зони. М., 1987, с. 30-39.
13. Минушкин О. Н. і ін. Можливості клініко-лабораторної оцінки фіброзу печінки. В кн .: Вибрані питання клінічної медицини. Т. III. М., 2005, с. 96-102.
14. Berrram SR, Venter Y, Stewart RY Weight loss in olese women exercise v . dietary education // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15-18.
15. Hickman Yg і ін. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminorransferase , fasting insulin, and guality of life // Gut. 2004, 53, 413-419.
16. Bugianesi E. et al. A randomized controlled trial of merformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease // Am. G. gastroenterol. 2005, vol. 100, № 5 б, т. 1082-1090.
17. Uygun A. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatogepatitis // Phormacol Ther. 2004, vol. 19, № 5, p. 537-544.
18. Augelico F. et al. Drugs improving insulin resistance for non - alcogolic fatti liver disease and / or njn alcogolic steatogepatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

О. Н. Минушкин, доктор медичний наук, професор

ФГБУ УНМЦ Управління справами Президента РФ, Москва

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf