Опубліковано в журналі:
Тяжкий пацієнт №3, том 7, 2009 г. К.Л. Локшин
Урологічна клініка ім. Р.М. Фронштейна ГОУ ВПО ММА ім. І.М. Сеченова Росздрава
Уретрит являє собою запальне захворювання сечівника, яке може мати як інфекційний, так і неінфекційний характер.
Найчастіше причиною уретриту є що передаються статевим шляхом бактерії: гонококи, хламідії, мікоплазми та ін., Рідше - віруси і найпростіші (трихомонади). Найбільш авторитетними і регулярно оновлюються клінічними рекомендаціями з діагностики та лікування інфекцій урогенітального тракту сьогодні є рекомендації Центру Контролю Захворюваності (CDC - Centres for Disease Control) [1] і Європейської Асоціації урологів [2]. Дана стаття являє собою спробу узагальнення основних положень цих рекомендацій щодо одного з найбільш поширених захворювань серед інфекцій, що передаються статевим шляхом - негонококкового уретриту.
Негонококовий уретрит (НГУ) вважається поліетіологічним захворюванням і може бути викликаний різними збудниками. З року в рік має місце зростання захворюваності знегонококковим уретритами. З 1972 року цей показник перевищує захворюваність гонореєю.
Найбільш часто виявляються і потенційно небезпечним етіотропним агентом є хламідія (Chamydia trachomatis), що є причиною негонококкового уретриту у 15-55% хворих. Важливим видається й той факт, що хламідії одночасно виявляються у 30-45% хворих на гонорею. За сучасними епідеміологічним даними, у молодих людей захворюваність інфекціями, викликаними Chamydia trachomatis, щороку збільшується на 5% [3].
Іншими причинами негонококкового уретриту можуть бути Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, вірус простого герпесу і аденовірус. Важливо, однак, що викликати запалення сечовипускального каналу може і банальна флора, зокрема, кишкова паличка (Esherichia coli). У 20-30% хворих причину негонококкового уретриту встановити не вдається. У більшості з них не представляється можливим переконливо довести, що негонококовий уретрит був викликаний мікоплазмою, трихомонадами, вірусом простого герпесу, аденовирусом або іншими мікроорганізмами.
Інкубаційний період при негонококкового уретриті становить 1-5 тижнів з моменту статевого контакту, проте, часто має місце і більш тривалий інкубаційний період. Хламідійний уретрит може ускладнитися епідидиміту, простатитом і синдромом Рейтера (поєднання уретриту з кон'юнктивітом і артритом).
Запалення сечівника у чоловіків буває безсимптомним, але все-таки частіше супроводжується характерними проявами: гнійними або слизисто-гнійними виділеннями, різзю або болем при сечовипусканні і підвищеної чув ствительность зовнішнього отвору сечовипускального каналу.
З огляду на, що у хворого негонококковим уретрит з великою часткою ймовірності причиною може бути мікроорганізм, що передається статевим шляхом, важливий збір анамнезу інтимного життя за останні 2 місяці (кількість статевих партнерок, незахищені бар'єрними методами оральні, генітальні і анальні контакти).
Лабораторним підтвердженням діагнозу "уретрит" є наявність при дослідженні мазка за Грамом> 5 поліморфноядерних лейкоцитів в п / зр (х 1000) і / або виявлення більше 10 лейкоцитів при дослідженні осаду (х 400) першої порції сечі. Мазок з уретри з забарвленням по Граму дозволяє не тільки документувати наявність запального процесу, а й, при виявленні внутрішньоклітинних грамнегативних диплококков, з 99% специфічністю і 95% чутливістю діагностувати уретрит гонококовою природи.
Культуральні методи ідентифікації збудників негонококкових уретритів (посів на середовища курячих ембріонів - для діагностики Chlamydia trachomatis, Mycoplasma IST тест - на Ureaplasma urealyticum і Mycoplasma hominis) мають високу специфічність і дозволяють визначати чутливість виявленого мікроорганізму до антибіотиків. Чутливість культуральних методів, однак, не дуже висока і становить 40-85%. На сьогоднішній день розроблені і використовуються високочутливі некультуральние методи діагностики основних збудників НГУ (Chamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum і Trichomonas vaginalis), такі як метод полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), лігазну ланцюгової реакції. У зв'язку з високою чутливістю цих тестів, що становить 70-95%, для ПЛР може використовуватися не мазок, а сеча пацієнта. Ці методи заслужено отримують все більше поширення в клінічній практиці в силу їх інформативності та можливості швидкого отримання результату тесту (зазвичай, через 24-36 годин).
Основними способами профілактики НГУ є: обмеження / припинення безладних статевих зв'язків, а також використання бар'єрних методів контрацепції (презервативів) при генітальних, оральних і інших інтимних контактах.
Принципи лікування хворого негонококковим уретрит наступні:
1. Призначення хворому антибіотика.
2. Одночасне лікування статевого партнера / статевих партнерів, з якими був контакт за останні 2 місяці.
3. Утримання від інтимної близькості протягом 7 днів терапії.
Антибіотикотерапія призначається емпірично виходячи з відомої чутливості Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium і Ureaplasma urealyticum - мікроорганізмів, найбільш часто викликають НГУ. Лікування повинно проводитися таблетованими антибактеріальними препаратами. Найбільш ефективними лікарськими засобами щодо перелічених вище збудників є препарати групи тетрацикліну і макролідів. Ін'єкційна терапія при негонококкових уретритах недоцільна, а проведення будь-яких інстиляцій в уретру (як при негонококкових, так і при гонококових уретритах) навіть протипоказано у зв'язку з доведеною небезпекою хронізації запального процесу.
Відповідно до сучасних міжнародних клінічними рекомендаціями [1, 2] препаратами вибору для лікування НГУ є:
Доксициклін по 100 мг 2 рази на добу 7 днів або азитроміцин 1 г одноразово.
Як альтернативні представлені наступні схеми лікування:
При трихомонадном уретриті рекомендується призначення всередину:
Оскільки у ряду хворих етіотропний агент НГУ встановити не вдається, ознаки запалення після первинної терапії можуть виявлятися у 20-40% пацієнтів, що зазвичай вимагає проведення додаткового лікування альтернативними антибактеріальними препаратами.
Слід зазначити, що сучасні клінічні рекомендації з лікування хворих НГУ не позбавлені недоліків. Основним з них є той факт, що за винятком випадків трихомонадной інфекції, вибір препарату для емпіричної терапії НГУ не залежить від виявляється збудника і, головним чином, грунтується на його активності щодо Chlamydia trachomatis.
Доксициклін та азитроміцин стали препаратами першої лінії, оскільки мета-аналіз, опублікований в 2002 році [4], показав подібну і досить високу їх ефективність при лікуванні хворих з хламідійною інфекцією. Відзначимо, однак, що даний мета-аналіз узагальнює результати застосування розглянутих препаратів в лікуванні хламідіозу не тільки у чоловіків з НГУ, а й у жінок з цервіцітах. Даний факт робить не цілком коректною екстраполяцію його результатів на когорту чоловіків з НГУ.
У зв'язку з цим, для порівняльної оцінки доксицикліну і азитроміцину в лікуванні виключно хламідійних НГУ у чоловіків, а також з метою оновлення даних з клінічної та мікробіологічної ефективності рекомендованих режимів антибіотикотерапії, в 2008 році російськими дослідниками був проведений ще один мета-аналіз [5]. Для включення в мета-аналіз відбирали тільки проспективні рандомізовані контрольовані клінічні дослідження (РСІ), які порівнюють ефективність і безпеку доксицикліну 100 мг, що застосовується протягом 7 днів, і азитроміцину, призначуваного одноразово в дозі 1,0 г у чоловіків з НГУ. Відбирали дослідження, в які включалися тільки чоловіки, або дослідження, з яких можна виокремити дані, що стосуються чоловіків.
З 160 оригінальних друкованих робіт з даної теми (статті в журналах, абстракти конференцій, записи бібліографічних баз даних) було знайдено 17 публікацій, що описують потенційно придатні для включення в мета-аналіз дослідження. Однак тільки вісім з цих робіт були проспективними рандомізованих дослідженнями і повністю відповідали критеріям включення в мета-аналіз.
В результаті мета-аналізу було встановлено, що у пацієнтів, які отримували доксициклін, достовірно частіше відзначалася ерадикація C. trachomatis на 4-му тижні терапії в порівнянні з пацієнтами, які отримують азитроміцин (100 і 92,5% відповідно). Ставлення шансів, розрахованих за методом Peto для цього показника, склало 0,15 (CI: 0,04, 0,69, p = 0,009) (рисунок).
Малюнок. Ставлення шансів за показником ерадикації C. trachomatis на 4-му тижні терапії
За іншими параметрами ефективності та безпеки, таким як ерадикація збудника на 2-му тижні терапії, одужання (клінічна ефективність на 2-му тижні), стійкий клінічний відповідь (ефективність на 4-му тижні), кількість небажаних реакцій, статистично достовірних відмінностей виявлено не було.
Очевидно, що поява нових антибактеріальних засобів розширює можливості лікаря при підборі оптимальної антимікробної терапії. Так сталося при появі азитроміцину в якості засобу для лікування хламідіозу. З іншого боку, як показало розглядається дослідження, доксициклін, відносно недорогий і досить давно використовується для лікування хламідійних НГУ препарат, має всі підстави вважатися препаратом вибору, оскільки має переваги перед азитромицином за показником ерадикації C. trachomatis на 4-му тижні з початку терапії.
Необхідно відзначити, що в даний час на фармакологічному ринку існують різні лікарські форми доксицикліну, що містять різні солі цього антибіотика. Встановлено, що на безпеку застосування доксицикліну впливають два основних фактори - лікарська форма і особливості його хімічної будови. Лікарські форми за ступенем підвищення безпеки можна розташувати наступним чином: капсули - таблетки - розчинні таблетки; солі відповідно гідрохлорид - гіклат - карегінат - моногідрат [6]. На відміну від методики, що раніше солі гідрохлориду, доксициклін у вигляді моногідрату не робить шкідливого впливу на слизову оболонку стравоходу і значно рідше викликає диспепсичні розлади (нудоту, блювоту, гіркота в роті, печію, біль в епігастрії та т. Д.). Більш того, доксицикліну моногідрат в формі диспергуючих таблеток (Юнідокс Солютаб) має більш високу, ніж у капсул, біодоступність діючої речовини (абсолютна біодоступність досягає 95%).
Вельми значущою і актуальною є проблема оптимальної антибіотикотерапії нехламідійних НГУ. Найбільш часто при нехламідійних НГУ виявляються Mycoplasma genitalium (у 23,8% пацієнтів) і U. urealyticum (у 18,8%). І якщо НГУ, викликані U. urealyticum, дуже добре піддаються терапії препаратами першої лінії (доксицикліном і азитроміцином), то в разі інфікування M. genitalium результати лікування зазначеними препаратами є далеко не такими однозначними. Так, наприклад, в одному з недавно (2006 рік) проведених досліджень неефективність лікування при стандартному однодозном прийомі азитроміцину в дозуванні 1 г досягала 28% [8]. Ефективність терапії фторхінолонами уретритів, викликаних M. genitalium, низька, а дані по тетрацикліну суперечливі.
Можливі шляхи підвищення ефективності терапії захворювань, обумовлених M. genitalium, представляються у використанні більш тривалих схем призначення азитроміцину (5 денний курс: 0,5-0,25-0,25-0,25-0,25), застосуванні більш активних в щодо даного мікроорганізму макролідів (наприклад, джозамицина) або використанні антибактеріальних препаратів інших груп (фторхінолони IV покоління) [9].
Поки йде накопичення інформації про роль і особливості (чутливість до антимікробних препаратів, методи культивування та т. Д.) Різних мікоплазм у розвитку інфекцій репродуктивних органів у чоловіків, основним критерієм вибору антимікробних препаратів повинні бути результати клінічних досліджень.
В даний час в Росії проводиться відкрите багатоцентрове несравнітельное дослідження з оцінки ефективності та безпеки джозамицина (Вільпрафена®) в лікуванні НГУ у чоловіків і цервицитов у жінок, викликаних M. genitalium. Препарат призначається в режимі 500 мг 3 рази на день, 10 днів. Оцінка мікробіологічної ефективності (виділень уретри і першої порції ранкової сечі) виконується за допомогою двох методів ампліфікації нуклеїнових кислот - ПЛР і NASBA. Перші результати дослідження, опубліковані в кінці 2008 р, свідчать про високу ефективність джозамицина в лікуванні чоловіків з НГУ, викликаними M. genitalium: елімінація збудника була досягнута у 95% пацієнтів [10].
Видається очевидним, що для вироблення оптимальної антимікробної терапії уретритів, викликаних мікоплазмами, буде потрібно подальше накопичення і аналіз даних по клінічної ефективності різних схем терапії. В даний час цей напрям досліджень є вельми актуальним.
висновок
Негонококовий уретрит - вельми поширене захворювання, в переважній більшості випадків викликається збудниками, що передаються статевим шляхом. В основі оптимальної терапії хворих НГУ лежить точна етіологічна діагностика, а також раціональна антибіотикотерапія пацієнтів і їх статевих партнерів з урахуванням встановленої на сьогоднішній день чутливості збудників до антибактеріальних препаратів.
Дані найбільш актуального на сьогоднішній день мета-аналізу свідчать про те, що доксициклін є найбільш ефективним і безпечним препаратом для лікування НГУ у чоловіків, викликаного Clamydia trachomatis. При цьому важливо відзначити, що з точки зору переностімості і зручності прийому перевагу варто віддавати доксицикліну у вигляді солі моногідрату (Юнідокс Солютаб). Досить актуальною видається сьогодні проблема визначення оптимальних схем лікування НГУ, викликаних Mycoplasma genitalium, оскільки традиційно застосовуються противохламидийной режими терапії, зокрема одноразовий прийом азитроміцину в дозі 1 г, щодо даного збудника виявляються недостатньо ефективними. Джозаміцин має високу активність in vitro по відношенню до різних видів мікоплазм, а результати сучасних клінічних досліджень свідчать про високу ефективність цього макроліда при НГУ, викликаному Mycoplasma genitalium у чоловіків. Представляється перспективним подальше накопичення клінічних даних по можливостям терапії джозаміцину в рамках більш великих порівняльних рандомізованих досліджень, що дозволить визначити місце цього препарату в терапії хворих НГУ.
література
1. CDC Recommendations on Sexually Transmitted Diseases. Published on Internet. www.cdc.gov; 2006. CDC MMWR. Recommendations and reports: Aug 4, 2006; 55 / № RR-11.
2. EAU Clinical Guidelines on management of Urinary and male genital tract infections, update 2008. uroweb.org/fileadmin/tx_eauguidelines/The Management of Male Urinary and Genital Tract Infections.pdf.
3. Greene J., Stafford E. Prevalence of Chlamydia trachomatis among active duty male soldiers reporting to troop medical clinic for routine health care // South Med J. 2007; 100: 5: 478-481.
4. Lau CY, Qureshi AK Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials // Sex Transm Dis. 2002 Sep; 29: 9: 497-502.
5. Рафальський В.В., Корольов С.А. Порівняння ефективності доксицикліну і азитроміцину при хламидийном уретрит у чоловіків: метааналіз рандомізованих досліджень // Consilium Medicum. 2008; 10: 4.
6. Jaspersen D. Drug-Induced Oesophageal Disorders: Pathogenesis, Incidence, Prevention and Management // Drug Safety. 2000; 22: 3: 237-49.
7. Maeda S., Deguchi T. et al. Detection of Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma parvum (biovar 1) and Ureaplasma urealyticum (biovar 2) in patients with non-gonococcal urethritis using polymerase chain reaction-microtiter plate hybridization // Int J Urol. 2004 Sep; 11: 9: 750-4.
8. Bradshaw C., Jensen J., Tabrizi S. etal. Azyhromycin failure in Mycoplasma genitalium urethritis // Emerg Infect Dis. 2006; 12: 7: 1149-1152.
9. Ross J., Jensen J. Myciplasma genitalium as a sexually transmetted infection: implications for screening, testing and treatment // Sex Transm. Infect. 2006; 82: 4: 269-271.
10. Бурцев О.А., Гущин А.Е., Гомберг М.А. Клінічні особливості перебігу та лікування уретриту у чоловіків, викликаного Mycoplasma genitalium. 2008; 72-76.
1 жовтня 2009 р
Коментарі (видно тільки фахівцям, верифікованим редакцією МЕДИ РУ)
