Нестероїдні протизапальні препарати при мігрені

Основною метою лікування нападу мігрені є усунення головного болю і супутніх симптомів. Успішне купірування нападу робить пацієнта прихильним до призначеного лікування, підвищує якість його життя. Сьогодні для лікування нападу мігрені використовуються препарати різних фармакологічних класів, які в більшій чи меншій мірі відповідають вищезазначеним вимогам [1] (табл. 1).

Незважаючи на широкий вибір засобів для лікування мігрені, як і раніше немає повної згоди в оцінці їх ефективності. З одного боку, накопичено велику кількість досліджень, присвячених цій проблемі, і в той же час лише деякі з них відповідають вимогам медицини, заснованої на доказах (стандарт GCP (Good Clinical Practice, Належна клінічна практика)), і рекомендацій Міжнародного товариства з вивчення головного болю (The International Headache Society, IHS).

Міжнародні європейські рекомендації називають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) засобами вибору для купірування нападів мігрені слабкої та середньої інтенсивності. Проведено рандомізовані клінічні дослідження (РСІ) ефективності ацетилсаліцилової кислоти [3-6], ібупрофену [7, 8], диклофенаку [9-11], метамізолу [12], феназону [13], толфенамовой кислоти [14], парацетамолу [15] . Показано, що комбінація ацетилсаліцилової кислоти з парацетамолом і кофеїном високоефективна при мігрені і має переваги перед окремо застосовуваними компонентами [16-18]. Внутрішньовенно вводиться ацетилсаліцилова кислота усуває напад мігрені краще, ніж підшкірно вводиться ерготамін [19]. Комбінація ацетилсаліцилової кислоти з метоклопрамідом була так само ефективна, як суматриптан [20]. Шипучий Аспірин (1000 мг), ібупрофен (400 мг) і суматриптан (50 мг) були однаково ефективні при мігрені через дві години після прийому [21, 22]. У плацебо-контрольованому дослідженні показано, що калієва сіль диклофенаку у вигляді саше (50 і 100 мг) при купировании мігрені була ефективна, як суматриптан (100 мг) [10, 11]. Селективний інгібітор ЦОГ 2-го типу вальдекоксиб (20-40 мг) також зменшував біль при мігрені [23].

Європейська федерація неврологічних товариств (European Federation of Neurological Societies, EFNS) рекомендує для лікування мігрені застосовувати НПЗП, ефективність яких доведена в рандомізованих подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях [24] (табл. 2).

Для купірування мігрені в першу чергу рекомендовані НПЗП з швидким накопиченням в плазмі (Tmax) і коротким періодом напіввиведення (T1 / 2), що забезпечує швидке розвиток аналгезії і безпеку препарату при його неодноразовому застосуванні. В останні роки були створені модифіковані форми відомих НПЗП (диклофенак калієва сіль (Вольтарен Рапід), ібупрофен у вигляді солі L-аргініну (Фаспік) і декскетопрофен трометамол (Дексалгин)) зі зміненими фізико-хімічними, фармакодинамическими і фармакокінетичними параметрами, що дозволяють забезпечити швидке настання аналгезії (табл. 3).

Ефективність НПЗП при мігрені пов'язана з придушенням нейрогенного запалення в мозковій оболонці. Протизапальна активність препаратів реалізується за рахунок антиексудативної дії і зменшення аллогенного дії медіаторів запалення. Антиексудативні властивості обумовлюють зменшення запального набряку, який надає механічний тиск на больові рецептори тканин. Інгібуючий вплив цих препаратів на вироблення та активність медіаторів запалення зменшує вплив на нервові закінчення таких біологічно активних речовин, як субстанція Р, пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну (CGRP), простагландини, брадикінін, гістамін, серотонін. Важливо відзначити, що гальмування синтезу простагландинів зменшує викликану ними сенсибілізацію больових рецепторів до дії інших хімічних і механічних подразників. Зменшення біосинтезу простагландинів в більшій мірі корелює з знеболюючим ефектом НПЗП, ніж з їх протизапальною дією.

В ЦНС НПЗП надають болезаспокійливу дію за рахунок пригнічення синтезу простагландинів (ПГЕ1-, ПГЕ2- і ПГF2-альфа), що беруть участь в проведенні больовий інформації. Вважають, що зниження рівня простагландинів в ЦНС викликає придушення болю внаслідок посилення вивільнення норадреналіну і підвищення його стимулюючого впливу на альфа-адренорецептори. Показано також, що в центральне болезаспокійливу дію ненаркотичних анальгетиків і нестероїдних протизапальних засобів залучена спадна гальмівна серотонинергическая система і ця дія реалізується, зокрема, через серотонінові рецептори спинного мозку і чутливого ядра трійчастого нерва. В цілому аналгетичну активність багатьох НПЗП щодо запаленої тканини не поступається активності наркотичних анальгетиків [1, 2].

Ацетилсаліцилова кислота застосовується для лікування болю більше 100 років. В даний час використовується для лікування нападів мігрені слабкої та помірної інтенсивності в дозі 1000 мг. Максимальна концентрація в плазмі відзначається через 1-2 години. Скарги з боку шлунково-кишкового тракту (диспепсії, виразка, кровотечі) є клас-специфічними побічними явищами для всіх НПЗП, незалежно від шляху введення. Їх частота і вираженість залежать від добової дози, тривалості застосування ацетилсаліцилової кислоти та наявності факторів ризику. Відзначаються нудота, блювота, біль у шлунку, діарея, ерозійні дефекти слизової шлунка і дванадцятипалої кишки, аж до кровотеч. У дітей до 12 років прийом Аспірину на тлі простудних захворювань може провокувати виникнення синдрому Рея (гостра токсична енцефалопатія, що супроводжується жировою дегенерацією внутрішніх органів, переважно печінки і мозку).

Парацетамол по своїй болезаспокійливої ​​активності не поступається Аспірину. Однак ефективність препарату при мігрені нижче, ніж у ацетилсаліцилової кислоти. Це пов'язано з відсутністю у парацетамолу протизапальної дії, а асептичне нейрогенне запалення твердої мозкової оболонки має ключове значення в формуванні больового синдрому при мігрені. Максимальна концентрація в плазмі визначається через 30-90 хвилин. Швидкість всмоктування сповільнюється при прийомі їжі, антацидів, активованого вугілля. Препарат малотоксичний і практично не має ульцерогенной активністю. У рідкісних випадках відзначаються алергічні реакції. При тривалому застосуванні високих доз можлива гепатотоксична дія.

Диклофенак (Вольтарен) за силою анальгетичної ефекту перевершує багато НПЗП. Швидка і потужна аналгезія настає через 15-30 хвилин після внутрішньом'язового введення натрієвої солі диклофенаку (75 мг) і через 15 хвилин після прийому всередину калієвої солі диклофенаку у вигляді саше (Вольтарен Рапід, 50 мг) [10]. У великому рандомізованому дослідженні показано, що ефективність калієвої солі диклофенаку порівнянна з суматриптаном при лікуванні багатьох нападів мігрені [11] (табл. 4). Максимальна концентрація препарату в крові при внутрішньом'язовому введенні натрієвої солі і при прийомі всередину калієвої солі зазначається через 20 хвилин. При короткостроковому застосуванні Вольтарену Рапід побічні ефекти незначні і нечисленні [29].

Ібупрофен, напроксен, кетопрофен, кеторолак добре всмоктуються при прийомі всередину. Серед них кеторолак володіє найбільшою вираженою анальгезией. Максимальна концентрація в плазмі після прийому кеторолаку відзначається через 30-34 хвилин, ібупрофену і напроксен через 1-2 години і через 5 годин після прийому кетопрофену. НПЗП-індуковані гастроентеропатіях зустрічаються частіше при використанні кеторолака, рідше при застосуванні ібупрофену. При тривалому застосуванні кеторолаку зростає ймовірність порушень функції печінки і / або нирок, а також тромбоцитопенії і анемії.

Останнім часом з метою підвищення ефективності лікування тяжкого нападу мігрені пропонується комбінувати НПЗП і тріптани. Переконливо показано, що фіксована комбінація суматриптану (50 мг) і напроксен натрію (500 мг) більш ефективна при купировании нападу мігрені, ніж монотерапія цими препаратами [25]. Головний біль через 2 години зменшувалася значно більше у пацієнтів, що приймали фіксовану комбінацію суматриптану з напроксеном (65%), ніж у хворих, які отримували монотерапію суматриптаном (49%) або напроксеном (46%) (P <0,01) (табл. 4 ). Повний купірування головного болю в цьому дослідженні зареєстровано у 29% брали фіксовану комбінацію суматриптану і напроксен, 25% брали суматриптан і 17% брали напроксен (Р <0,001). Smith TR і співавт. припускають, що перевага комбінації триптану і НПЗП обумовлено комплексним дією цих препаратів на різні механізми патогенезу нападу мігрені. У 2007 році було закінчено дослідження, яке підтвердило високу ефективність фіксованої комбінації суматриптану (85 мг) і напроксен (500 мг) при лікуванні нападу мігрені [28]. У цій роботі повідомляється про результати двох однаково спланованих досліджень, в яких показані достовірні переваги комбінованого застосування триптану з НПЗП, у порівнянні з монотерапією цими препаратами і плацебо (табл. 5).

висновок

Правильний вибір препарату для ефективного лікування нападу є непростим завданням, рішення якої залежить від тяжкості нападу мігрені, супутніх захворювань, минулого досвіду застосування препаратів. Проведені РСІ і власний досвід дозволяють сформулювати кілька положень, які допоможуть підвищити ефективність лікування нападу мігрені [1]:

1. НПЗП з модифікованими фізико-хімічними властивостями можуть бути ефективні при мігрені, як тріптани.
2. Комбінація НПЗП і триптану більш ефективна, ніж окреме застосування НПЗП або триптану, при лікуванні нападу мігрені, так як вони діють на різні ланки патогенезу хвороби.
3. Якщо пацієнт не може відрізнити напад мігрені від головного болю напруги, то йому слід прийняти НПЗП.
4. При вираженій нудоті і блювоті слід уникати прийому нестероїдних протизапальних засобів і триптанов всередину. Слід надавати перевагу інтраназальний, ректальний, внутрішньовенний або внутрішньом'язово шляху введення.

література

1. Амелін А. В., Ігнатов Ю.Д., Скоромец А. А., Соколов А. Ю. Мігрень. Патогенез, клініка, фармакотерапія 2011, 264 с.
2. Ігнатов Ю.Д., Кукес В. Г., Мазуров В. І. Клінічна фармакологія нестероїдних протизапальних засобів. М .: ГЕОТАР, 2010. 258 с.
3. Chabriat H., Joire JE, Danchot J., Grippon P., Bousser MG Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide in the acute treatment of migraine : a multicentre double-blind placebo-controlled study // Cephalalgia. 1994; 14: 297-300.
4. Nebe J., Heier M., Diener HC Low-dose ibuprofen in self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo // Cephalalgia. 1995; 15: 531-535.
5. Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 923-926.
6. Diener HC, Bussone G., de Liano H. et al. Placebo controlled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks // Cephalalgia. 2004; 24: 947-954.
7. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared // Headache. 1989; 29: 507-509.
8. Kloster R., Nestvold K., Vilming S. T. A double-blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks // Cephalalgia. 1992; 12: 169-171.
9. Karachalios GN, Fotiadou A., Chrisikos N., Karabetsos A., Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack with diclofenac sodium : a double-blind study // Headache. 1992; 32: 98-100.
10. Dahl FC, Bjrkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg) and placebo in the acute treatment of migraine // Cephalalgia. 1993; 13: 117-123.
11. The Diclofenac-K / Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenacpotassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo // Cephalalgia. 1999; 19: 232- 240.
12. Tulunay FC, Ergun H., Gulmez SE et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover, randomized, placebo-controlled, multi-center study // Funct Neurol. 2004; 19: 197-202.
13. Goebel H., Heinze A., Niederberger U., Witt T., Zumbroich V. Efficacy of phenazone in the treatment of acute migraine attacks : a double-blind, placebo-controlled, randomized study // Cephalalgia. 2004; 24: 888-893.
14. Myllyla VV, Havanka H., Herrala L. et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: comparable effect in a double-blind, randomized, controlled, parallel-group study // Headache. 1998; 38: 201-207.
15. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF, Codispoti JR, Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine : results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, population-based study // Arch Intern Med. 2000; 160: 3486-3492.
16. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J., Silberstein S., Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine in alleviating migraine headache pain - three double-blind, randomized, placebo-controlled trials. Arch Neurol. 1998; 55: 210-217.
17. Diener HC, Pfaffenrath V., Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache : a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study // Cephalalgia. 2005; 25: 776-787.
18. Goldstein J., Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr., Lipton RB Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine : results from a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup, single-dose, placebo- controlled study // Headache. 2006; 46: 444-453.
19. Limmroth V., May A., Diener H. C. Lysine-acetylsalicylic acid in acute migraine attacks // Eur Neurol. 1999; 41: 88-93.
20. Tfelt-Hansen P., Henry P., Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J., Chazot G. The effectivenes of combined oral lysine acetilsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 923-926.
21. Diener HC, Eikermann A., Gessner U. et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan in treating associated migraine symptoms // Eur Neurol. 2004; 52: 50-56.
22. Lampl C., Voelker M., Diener HC Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials in migraine headache and migraine accompanying symptoms // J Neurol. 2007; 254: 705-712.
23. Kudrow D., Thomas HM, Ruoff G. et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache // Headache. 2005; 45: 1151-1162.
24. Evers S., Fra J., Frese A., Goadsby PJ, Lindе M., May A., Sandor PS EFNS guideline on the drug treatment of migraine - revised report of an EFNS task force // European Journal of Neurology. 2009 16, 968-981.
25. Smith TR, Sunshine A., Stark SR et al. Sumatriptan and naproxen sodium for the acute treatment of migraine // Headache. 2005; 45: 983-991.
26. Krymchantowski AV, Barbosa JS Rizatriptan combined with rofecoxib vs. rizatriptan for the acute treatment of migraine: an open label pilot study // Cephalalgia. 2002; 22: 309-312.
27. Krymchantowski AV, Bigal ME Rizatriptan versus rizatriptan plus rofecoxib versus rizatriptan plus tolfenamic acid in the acute treatment of migraine // BMC Neurol. 2004; 4: 10.
28. Brandes JL, Kudrow D., Stark SR et al. Sumatriptan-naproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial // JAMA. 2007; 297: 1443-1454
29. McNeely W., Goa KL Diclofenac-potassium in migraine: a review // Drugs. 1999 року, Jun. Vol. 57 (6). P. 991-10-03; review.

Стаття підготовлена ​​за підтримки компанії «Новартіс».

А. В. Амелін, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Спбгму ім. акад. І. П. Павлова Мінздоровсоцрозвитку Росії, Санкт-Петербург

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf