Нестероїдні протизапальні препарати і артеріальна гіпертензія: актуальність проблеми і тактика ведення пацієнтів

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є патогенетичним засобом лікування гострої і хронічної болю, пов'язаного з тканинним пошкодженням і запаленням. Зворотним боком лікувального потенціалу НПЗП є підвищення ризику побічних ефектів - гастроентерологічних і серцево-судинних. Проблема безпечного застосування НПЗП особливо актуальна для осіб похилого віку із захворюваннями суглобів, які часто страждають супутніми захворюваннями, мають додаткові шлунково-кишкові (ЖК) і серцево-судинні (СС) фактори ризику і змушені приймати велику кількість лікарських засобів, що збільшують ризик побічних ефектів НПЗП . Дві авторитетні міжнародні організації (Європейська антиревматичні ліга, European League Against Rheumatism (EULAR) і Американська колегія ревматологів, American College of Rheumatology (ACR)) в своїх рекомендаціях щодо лікування та ведення пацієнтів із захворюваннями суглобів рекомендують оцінювати РК і СС-фактори ризику у кожного хворого перед призначенням конкретного НПЗП. З метою вивчення та стратифікації факторів ризику у пацієнтів із захворюваннями суглобів було проведено багатоцентрове наглядове дослідження серед хворих остеоартритами, кому була показана терапія НПЗП (LOGICA study, 2010) [2]. У дослідження було включено 3293 пацієнти віком старше 60 років із захворюваннями периферичних суглобів, хребта і супутніми РК і СС-захворюваннями. Градації факторів ризику і їх частота у даної популяції пацієнтів представлені в таблиці.

Результати дослідження показали високу частоту зустрічальності РК (86,6%) і СС-ризиків (71,7%) і поєднання цих чинників (15,5%) у пацієнтів із захворюваннями суглобів. Слід зазначити, що високий РК і СС-ризик встановлений більш ніж у половини пацієнтів з остеоартрозом. На підставі результатів даного дослідження і міжнародних рекомендацій була сформульована основна стратегія профілактики НПЗП-асоційованих ускладнень, яка передбачає ретельну оцінку факторів ризику і призначення більш безпечного для даної клінічної ситуації препарату. При цьому судження про переваги конкретних представників групи НПЗП має базуватися на чітко доведених положеннях з порівняльної ефективності та безпеки. Основним джерелом достовірної інформації є результати рандомізованих клінічних та епідеміологічних досліджень, в яких ретроспективно оцінюється порівняльний ризик розвитку тих чи інших побічних ефектів.

Безумовно, важливе значення в оцінці безпеки НПЗП надається ризику розвитку небезпечних ускладнень з боку серцево-судинної системи (інфаркту міокарда, раптової коронарної смерті і ішемічного інсульту), однак найбільш часто зустрічається станом на тлі застосування НПЗП є дестабілізація артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ).

Оцінити реальну частоту розвитку даної патології досить складно, оскільки хронічні захворювання опорно-рухової системи, при яких потрібно призначення НПЗП пацієнту, і АГ є найбільш поширеною, часто поєднується патологією, особливо в осіб похилого віку. За даними епідеміологічних досліджень, в США приблизно 12-20 млн чоловік одночасно приймають нестероїдні протизапальні засоби і антигіпертензивні препарати, а в цілому НПЗП призначаються більш ніж третини хворим, які страждають на АГ [3, 4]. Європейські дослідники також звертають увагу на високу частоту АГ у пацієнтів із захворюваннями суглобів (A. Whelton, 2001., Blake, 1994 і ін.), Відзначаючи, що захворювання суглобів і АГ, що підвищує ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, - найчастіші хронічні стани серед літніх пацієнтів, близько 36% пацієнтів з АГ страждають і захворюваннями суглобів, близько 50% пацієнтів із захворюваннями суглобів мають супутню серцево-судинну патологію (перенесений інфаркт міокарда, серцеву недостатність, ішемічна ую хвороба серця (ІХС), периферичні набряки).

За фармакологічними властивостями НПЗП поділяють на дві групи. До першої групи належать неселективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) (нс-НПЗП), які, крім ферменту ЦОГ-2, у звичайній дозі блокують також і фермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), робота якого необхідна для багатьох вітальних функцій. До другої групи належать селективні ЦОГ-2 інгібітори (з-НПЗП), які в терапевтичній дозі в набагато меншому ступені впливають на ЦОГ-1. ЦОГ-1 / ЦОГ-2 залежний синтез простагландинів (ПГ) грає важливу роль в фізіологічному регулюванні судинного тонусу і функції нирок. ПГ взаємодіють з ренінангіотензинової системою, модулюючи вазоконстрикторний і антинатрийуретическое ефект ангіотензину II. Обговорюється кілька взаємопов'язаних механізмів, що визначають прогіпертензівний ефект НПЗП: зниження натрийуреза за рахунок придушення фільтрації і посилення проксимальної канальцевої реабсорбції натрію; збільшення позанирковим і внутрішньониркової судинної резистентності за рахунок інгібіції синтезу ПГ з вазодилататорного активністю (ПГЕ2 і ПГI2) і / або за рахунок посилення вивільнення норадреналіну з нервових закінчень і збільшення чутливості судинної стінки до дії циркулюючих вазоконстрікторних субстанцій; зниження ниркового кровотоку і клубочкової фільтрації, збільшення секреції ендотеліну-1; токсичну дію НПЗП на нирки (лікарська нефропатія). Принципово важливо, що ниркова регуляція артеріального тиску багато в чому визначається активністю ЦОГ-2, що виконує в даній ситуації функцію «структурного» ферменту. Тому з-НПЗП, також як нс-НПЗП, здатні надавати прогіпертензівное дію.

Фактори ризику розвитку і дестабілізації АГ на фоні прийому нестероїдних протизапальних нині визначені недостатньо чітко. Проте, орієнтуючись на дані популяційних і проспективних досліджень, слід вважати ризик найбільшим для осіб похилого віку, які страждають АГ (особливо при недостатньо ефективному контролі артеріального тиску) і захворюваннями нирок. Підвищення артеріального тиску частіше відзначається на тлі тривалого прийому високих доз НПЗП, з яких найбільш небезпечний індометацин [1].

У 2004 р D. Solomon і співавт. провели масштабне дослідження, в якому взяли участь понад 17 тис. пацієнтів старше 65 років, які не мали АГ на момент включення в дослідження [5]. В даному дослідженні пацієнти були розподілені на три групи терапії, отримували рофекоксиб, целекоксиб і різні нс-НПЗП. Лікування і спостереження за пацієнтами тривало протягом року. У групі пацієнтів, які отримували терапію рофекоксибом, кількість пацієнтів, у яких протягом року були відзначені епізоди підвищення артеріального тиску і розвиток клінічно значущої систолічною АГ, склало 27%, що виявилося статистично достовірно вище, ніж в групі пацієнтів, що приймали целекоксиб (23%) або інші нс-НПЗП. Частота розвитку АГ у пацієнтів, які не приймали НПЗП, склала 22%.

До деякого часу залишалося неясним, чому препарати одного підкласу - рофекоксиб і целекоксиб - роблять різний вплив на виникнення АГ. Даний ефект можна пояснити відмінностями в молекулярній структурі двох препаратів. Результати експериментальних досліджень свідчать про вплив целекоксиба на ендотеліальну функцію судин і розвиток оксидантного стресу, в нашому огляді ми ще повернемося до обговорення цього факту.

В іншому (передреєстраційного) дослідженні Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) була проведена оцінка безпеки терапії целекоксибом і іншими нс-НПЗП [6]. Велика частина з 8000 включених у дослідження пацієнтів мала підвищений ризик кардіоваскулярних ускладнень, середній вік хворих склав 60 років (понад 30% були старше 65 років), 15% пацієнтів курили і 20% брали низькі дози Аспірину в зв'язку з наявністю ІХС або інших патологічних станів , що супроводжуються підвищенням ймовірності судинних тромбозів. Незважаючи на це, на тлі піврічної терапії високими дозами НПЗП (целекоксиб 800 мг / добу) і препаратів порівняння (диклофенак 150 мг, ібупрофен 3200 мг) частота розвитку АГ у цих пацієнтів була досить низькою. Ризик розвитку АГ в цьому дослідженні був практично однаковим для целекоксибу (2,7%) і диклофенаку (2,6%), але вище в групі пацієнтів, які отримують ібупрофен (4,2%). Аналогічна ситуація спостерігалася і щодо формування периферичних набряків у пацієнтів, частота розвитку набряків в групах, які отримували терапію целекоксибом і диклофенаком, була однаковою і склала 4,1%, що виявилося нижче, ніж в групі терапії ібупрофеном (6,2%) (рис . 1).

Важливі результати дало дослідження Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT), в якому оцінювали вплив целекоксиба на артеріальний тиск у пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком [7]. У дослідження були включені пацієнти з остеоартрозом і цукровим діабетом 2? Го типу, які страждають АГ. Протягом 6 тижнів пацієнти брали целекоксиб у дозі 200 мг / сут, рофекоксиб 25 мг / сут або напроксен 1000 мг / сут. Дестабілізація АГ (середнє підвищення систолічного артеріального тиску вище 135 мм рт. Ст.) Була відзначена у всіх пацієнтів, які приймали нестероїдні протизапальні засоби, проте її частота виявилася менше на тлі прийому целекоксибу (16%), в той час як на тлі прийому напроксену вона склала 19% , і майже в 2 рази менше, ніж на тлі застосування рофекоксибу (30%). Таким чином, целекоксиб впливав на АТ навіть у меншій мірі, ніж загальновизнаний стандарт кардіоваскулярної безпеки напроксен (рис. 2).

Очевидно, що питання СС-безпеки виходять на перший план при вивченні будь-якого коксиби. Не став винятком і еторикоксиб. Головною перевіркою кардіоваскулярної безпеки еторикоксибу стало дослідження Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) [8], в яке увійшли пацієнти, більшість з яких мали обтяжений СС-анамнез. Середній вік хворих становив 63 роки, близько 41% у кожній групі становили особи старше 65 років, по 38% хворих в групах мали два і більше стандартних фактора ризику СС-ускладнень. В обох групах у 47% хворих діагностовано АГ. Терапія Еторикоксиб не підвищувала частоту тромботичних ускладнень, однак на тлі прийому препарату в дозі 90 мг на добу відзначалося виразне підвищення артеріального тиску. Для еторикоксибу і диклофенаку середнє підвищення систолічного / діастолічного АТ склало 3,4-3,6 / 1,0-1,5 і 0,9-1,9 / 0,0-0,5 мм рт. ст. відповідно. Через розвиток або дестабілізації АГ лікування було припинено у 2,2-2,5% пацієнтів, які отримували еторикоксиб, і у 0,7-1,6% пацієнтів, які отримували диклофенак.

У дослідженні MEDAL застосування еторикоксибу супроводжувалося значно більш вираженим підвищенням артеріального тиску в порівнянні з використанням диклофенаку, але у хворих остероартрітом і ревматоїдний артрит, які отримували еторикоксиб і диклофенак, таке підвищення артеріального тиску не було пов'язано зі збільшенням частоти СС-подій; ці дані вказують на те, що розвитку побічних ефектів коксибів і нс-НПЗЗ з боку серцево-судинної системи сприяють і інші механізми, а не тільки підвищення артеріального тиску. Згідно так званої «гіпотезі ЦОГ-2», вплив інгібіторів ЦОГ-2 на серцево-судинну систему обумовлено більш високою селективністю відносно ЦОГ-2, що призводить до порушення рівноваги між простациклином і тромбоксаном. Однак судинна смерть визначається не тільки простаноїдів, а й іншими різноманітними ендотеліальними факторами, наприклад, оксидом азоту.

У зв'язку з цим цікаво відзначити, що при розгляді потенційних відмінностей різних інгібіторів ЦОГ-2 необхідно враховувати їх відмінності щодо ендотеліальної функції. Так, інгібітор ЦОГ-2 целекоксиб підвищує біодоступність оксиду азоту, поліпшує ендотелій-залежну вазодилатацію і зменшує запалення судин і окислювальний стрес у пацієнтів з ІХС, АГ і ревматоїдний артрит [9, 10]. Ці дані були отримані в експериментальних дослідженнях, проведених двома групами авторів (R. Chenevard et al., M. Hermann et al. (2003)). У дослідженнях було вивчено вплив двох коксибів - рофекоксиба, целекоксиба і нс-НПЗП диклофенаку на стан ендотеліальної дисфункції в умовах індукованої гіпертензії. Так, целекоксиб (але не рофекоксиб) показав свій позитивний вплив на судинну функцію, покращуючи функцію ендотелію, знижуючи оксидантний стрес і продукцію запальних цитокінів, перешкоджаючи розвитку хронічного судинного запалення у пацієнтів з ІХС та АГ. Отримані результати досліджень ставлять під сумнів твердження про клас-специфічних CC-ускладненнях НПЗП, включаючи коксиби.

Основним методом профілактики дестабілізації АГ вважається адекватний контроль артеріального тиску у хворих, які приймають нестероїдні протизапальні засоби, і своєчасне призначення або корекція антигіпертензивної терапії. Однак результати клінічних досліджень свідчать про те, що нс-НПЗП (індометацин, піроксикам і напроксен в середніх терапевтичних дозах і ібупрофен високих доз) мають здатність знижувати ефективність деяких антигіпертензивних препаратів, ефективність яких пов'язана з впливом на функцію нирок (діуретики), серцевий викид (бета-адреноблокатори (БАБ)), і особливо інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) (рис. 3). Так, в порівняльному дослідженні J. Polonia було показано, що на тлі прийому індометацину ефективність еналаприлу в середньому знижується на 45%, в той час як ніфедипін з уповільненим вивільненням продовжував успішно контролювати АГ [11]. Аналогічні дані були отримані AG Johnston і співавт., Які порівнювали ефективність контролю АТ на тлі прийому еналаприлу та амлодипіну у хворих на артеріальну гіпертензію, які отримували індометацин по 100 мг / сут. Якщо ефект амлодипіну залишався фактично незмінним, то лікувальну дію представника ІАПФ достовірно знижувалося: підйом систолічного артеріального тиску склав в середньому 10,1 мм рт. ст., а діастолічного - 4,9 мм рт. ст. [12].

У 2007 р в РФ було ініційовано дослідження, метою якого була оцінка впливу целекоксибу і диклофенаку на ефективність гіпотензивної терапії інгібіторами АПФ (квінаприлом) і антагоністом кальцію (амлодипін) у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (дослідження ДОЦЕНТ, 2007). Результати дослідження і динаміка АТ при одночасному прийомі різних комбінацій антигіпертензивних препаратів і НПЗП представлені на рис. 4.

Препаратами вибору для лікування АГ у хворих, які потребують тривалої терапії НПЗП, слід вважати блокатори повільних кальцієвих каналів (БМКК) (зокрема, амлодипін). Вибираючи НПЗП для хворих з АГ, слід віддавати перевагу препаратам, в найменшій мірі впливає на артеріальний тиск, таким як напроксен і целекоксиб, в істотно меншій мірі впливає і на антигіпертензивну дію антагоністів кальцію.

Наявна інформація і матеріали досліджень дозволяють припустити, що лише далеко не всі класи лікарських препаратів в дійсності характеризуються структурою, фармакологією, механізмом дії, ефективністю і безпекою, єдиними для всього класу. З цієї причини кожен лікарський препарат усередині класу слід оцінювати окремо. Для того, щоб установать взаємозв'язок між терапією НПЗП і серцево-судинними ускладненнями, необхідні результати проспективних рандомізованих досліджень, які мають достатньої статистичної потужністю.

Що стосується тактики ведення пацієнтів з СС-ризики, Які беруть НПЗП, слід Зазначити, что останнім часом оцінка небезпеки розвитку кардіоваскулярніх ускладнень при вікорістанні НПЗП стала областю ретельного контролю и много пацієнтів НЕ отримуються ефектівної терапії болю через настороженість лікарів относительно розвитку ускладнень. Такий підхід неетічній и недоцільній по відношенню до пацієнтів Із серцево-судинна захворюваннямі, оскількі всі более фахівців візнають Біль важлівім фактором СС-ризики. Насправді, нелікована Біль збільшує частоту серцево СКОРОЧЕННЯ, підвіщує артеріальній Тиск и посілює нейрогуморальную актівацію. ЦІ явіща в поєднанні з вімушеною іммобілізацією у пацієнтів Із захворюваннямі суглобів ще более підвіщують СС-ризики, Який в результате потенційно перевершує передбачуваності ризики, пов'язаний з прийомом знеболюючіх лікарських препаратів. Складається ситуация обумовлена ​​відсутністю раціональних рекомендацій и Принципів ведення пацієнтів Із серцево-судинна захворюваннямі. Підходи до зниження кардіоваскулярних лікарських ускладнень зазвичай обмежуються рекомендаціями з обережністю використовувати ті чи інші препарати (зокрема, нестероїдних протизапальних засобів) або не використовувати їх при наявності СС-факторів ризику. Однак застосування безпечних анальгетических препаратів і своєчасна корекція терапії коморбідних захворювань серця і судин дозволяють істотно знизити ризик розвитку небезпечних небажаних ефектів [1].

Перед призначенням терапії НПЗП необхідно з'ясувати у пацієнта, чи страждає він хронічними захворюваннями серцево-судинної системи. При цьому слід враховувати, що істотна частина людей, що мають АГ (особливо щодо молодого віку), не знають про це і ніколи не обстежувалися. За даними І. Е. Чазов, більше 40% жителів Росії мають підвищений артеріальний тиск, але при цьому 37,1% жінок і 58,0% чоловіків не здогадуються про наявність у них патології серцево-судинної системи [17]. З цієї причини проведення мінімального обстеження (контроль артеріального тиску, проведення електрокардіографії), опитування пацієнтів на наявність скарг на болі в серці, набряки, задишку, відчуття перебоїв в роботі серця, безсумнівно, повинні бути обов'язковими компонентами оцінки стану хворого перед призначенням знеболюючих препаратів.

Алгоритм диференційованого підходу до вибору НПЗП в залежності від фонового СС-ризику представлений в вітчизняних клінічних рекомендаціях «Застосування нестероїдних протизапальних препаратів» [1] (рис. 5).

З числа НПЗП препаратом вибору для лікування болю при наявності кардіоваскулярних факторів ризику є целекоксиб. Це підтверджують дослідження P. McGettigan і D. Henry (2006), що представляють собою метааналіз 23 досліджень, виконаних в період з 1985-2006 рр. і які включили понад 450 000 пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні засоби (рис. 6).

Відносний ризик розвитку небезпечних кардіоваскулярних ускладнень практично не був підвищений при використанні напроксена - 0,9 (0,87-1,07), целекоксиба - 1,06 (0,91-1,23), піроксикаму - 1,16 (0, 7-1,59) та ібупрофену - 1,09 (0,97-1,18), але істотно зростав на тлі прийому мелоксикаму - 1,24 (1,0-1,55), індометацину - 1,3 (1 , 07-1,6) і диклофенаку - 1,4 (1,16-1,7). При цьому треба пам'ятати, що целекоксиб істотно перевершує по ЖК-переносимості ібупрофен, напроксен і піроксикам [13].

При наявності у пацієнтів високого ризику кардіоваскулярних ускладнень, НПЗП слід застосовувати в комбінації з препаратами, що знижують ризик розвитку судинних тромбозів. Найбільш часто з цією метою використовують Аспірин в низьких дозах. Важливо відзначити, що деякі НПЗП, зокрема ібупрофен, здатні блокувати антиагрегантну дію низьких доз Аспірину [14]. Цей феномен був підтверджений в ході популяційного дослідження, проведеного G. Singh. У даній роботі був проведений аналіз впливу різних НПЗП на ризик розвитку інфаркту міокарда у пацієнтів, що приймають низькі дози Аспірину. Так, якщо у пацієнтів, які отримували целекоксиб, ризик цього ускладнення знижувався (відношення ризиків (ВР) 1,12 без і 0,88 при прийомі Аспірину), то серед брали ібупрофен ситуація виявилося інший: ОР 1,08 без і 1,2 при прийомі Аспірину [15].

При АГ, асоційованої з прийомом НПЗП, в якості монотерапії переважно використовувати блокатори кальцієвих каналів, оскільки є чіткі докази того, що НПЗП не знижують їх антигіпертензивного ефекту. Препаратами вибору для лікування АГ у хворих, які потребують тривалої терапії НПЗП, слід вважати блокатори кальцієвих каналів (зокрема, амлодипін). Надзвичайно важливе значення для зниження ризику розвитку судинних катастроф має раціональний вибір НПЗП у пацієнтів, які страждають на АГ, особливо в тих випадках, коли підвищення артеріального тиску виявлено при обстеженні, проведеному з метою діагностики причини появи болю, і антигіпертензивна терапія була призначена вперше. Є ряд великих досліджень, які показали відсутність або мінімальний ризик дестабілізації контрольованої АГ при використанні таких НПЗП, як целекоксиб і напроксен [16]. Так, серед НПЗП у хворих з АГ слід віддавати перевагу препаратам, в найменшій мірі впливає на артеріальний тиск, таким як напроксен і целекоксиб.

Найважливішим фактором, що впливає на зниження частоти кардіологічних ускладнень, є ефективне і патогенетичне лікування хронічного болю, що особливо важливо при хронічних запальних захворюваннях суглобів і хребта. Це положення було підтверджено даними S. Bernatsky і співавт. (2005 рік), які показали позитивний вплив активної терапії протизапальними препаратами на розвиток серцевої недостатності у хворих на ревматоїдний артрит. Так, не слід уникати ефективної (фармакологічної) знеболювальної терапії, хто її потребує пацієнтам, однак таким пацієнтам рекомендується пильне спостереження, з урахуванням потенційних ризиків з боку серцево-судинної системи і шлунково-кишкового тракту.

література

1. Каратеев А. Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л. Б. та ін. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів. Клінічні рекомендації. М .: ІМА-ПРЕС, 2010 року.
2. Lanas A., Tornero J., Zamorano JL Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs : the LOGICA study // Ann Rheum Dis. 2010 Aug; 69 (8): 1453-1458.
3. White W., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002 39 (4): 929-934.
4. Sowers J., White W., Pitt B. et al. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24? Hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161-168.
5. Solomon DH, Schneeweiss S., Glynn RJ et al. Relationship between Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors and Acute Myocardial Infarction in Older Adults // Circulation. 2004; 109: 2068-2073.
6. Silverstein FE, Faich G., Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study // JAMA. 2000, Sep 13; 284 (10): 1247-1255.
7. Sowers JR, White WB, Pitt B. et al. Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators. The Effects of cyclooxygenase-2 inhibitors and nonsteroidal anti-inflammatory therapy on 24? Hour blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis, and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005, Jan 24; 165 (2): 161-168.
8. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long -term (MEDAL) programme: a randomised comparison // Lancet. 2006, Nov 18; 368 (9549): 1771-1781.
9. Circulation. 2003 107, 405-409.
10. Circulation. 2003 108, 2308-2311.
11. J. Polonia JE Pope Arch. Intern. Med., 1993: 153, 477-484.
12. Johnston AG et al. // Ann. Intern. Med., 1994: 121, 289-300.
13. McGettigan et al. // JAMA. 2006; Vol. 296, 13, 1633-1644.
14. Catella-Lawson et al. // NEJM. 2001, 345, 1809-1817.
15. Singh G. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2006. V. 65. Suppl. II. P. 61.
16. White WB, Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. 2002; 39: 929-934.
17. Шальнова С. А., Баланова Ю. А., Константинов В. В. та ін. Артеріальна гіпертонія: поширеність, обізнаність, прийом антигіпертензивних препаратів і ефективність лікування серед населення Російської Федерації // Російський кардіологічний журнал. 2006; (4): 45-50.

А. В. Родіонов, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf