Е.А. Корнюшенков1,2,3, А.І. Гімельфарб1,2,
Клініка експериментальної терапії НДІ клінічної онкології РОНЦ імені М.М. Блохіна РАМН, Ветеринарна клініка «Біоконтроль»
«Інститут розвитку ветеринарної інтенсивної терапії, анестезіології та реаніматології - ВІТАР»
Московська державна академія ветеринарної медицини та біотехнології імені К.І. Скрябіна
Ключові слова: анестезія, пропован, седація, кішка.
Скорочення: АТ - артеріальний тиск, ДД / хв - дихальні рухи в хвилину, ОА - загальна анестезія, уд / хв - удари в хвилину, ЧДД - частота дихальних рухів, ЧСС - частота серцевих скорочень, SpO2 - сатурація кисню в гемоглобіні
Вступ
Загальна характеристика пропофолу. Пропофол - внутрішньовенний анестетик короткої дії, який використовується як для індукції, так і для підтримки ОА. Відноситься до фенолу і являє собою 2,6-диізопропілфенол. Пропофол не розчиняється у воді, випускається у вигляді 1% -й водно-масляної емульсії білого кольору, рН нейтральний [1].
Препарат забезпечує швидку індукцію в анестезію (60 ... 90 с), яка, як правило, не супроводжується вираженою стадією збудження. Тривалість анестезії після однократного болюсного введення становить в середньому 5 ... 10 хв. У більш низьких дозах пропофол викликає седацию. Препарат не має анальгетическими властивостями, а лише підвищує поріг больової чутливості (тобто зменшує відчуття болю). Механізм дії пропофолу до кінця не вивчений, проте доведено інгібування ГАМК-медиаторной трансмісії. Пропофол не володіє кумулятивними властивостями, тому пробудження навіть після тривалої інфузії препарату настає дуже швидко як у людини, так і у тварин більшості видів. При надходженні в організм пропофол в значній мірі (до 98%) зв'язується з білками плазми крові. Метаболізується в печінці і поза нею. Метаболіти виділяються в основному нирками [3].
Дані щодо застосування пропофолу у кішок дуже суперечливі. Ряд авторів говорить про успішне застосування препарату, як для вступної анестезії, так і для підтримки загальної анестезії при процедурах різної тривалості [4, 5, 6, 8]. З іншого боку, результати багатьох досліджень свідчать про продовження періоду виходу з анестезії при збільшенні часу і кратності введення пропофолу у кішок, чого не спостерігалося у собак [11,12]. Крім того, за деякими даними, у кішок відзначається більш тривалий пробудження і розвиток інших негативних ефектів, таких як анемія з утворенням тілець Хейнца, загальне пригнічення, анорексія, діарея при застосуванні пропофолу протягом декількох днів поспіль [11,12]. У собак, на відміну від кішок, такого явища не спостерігається, і багаторазове застосування пропофолу протягом декількох днів поспіль вважається безпечним у цього виду тварин. Першим досвідом застосування пропофолу у кішок і собак можна вважати роботу Glen (1980), завдяки якій було показано, що препарат можна ефективно і безпечно застосовувати для загальної анестезії у тварин цих видів [7].
Активне вивчення препарату в ветеринарії дрібних домашніх тварин почалося в кінці 80-х рр. Перша серйозна робота з вивчення дії пропофолу у кішок належить Brearley et al. (1988) [6]. В даному дослідженні пропофол застосовували як індукційного агента у 49 кішок, а також для підтримки загальної анестезії у 27 кішок. Автори відзначають дуже м'яке засипання, відсутність значних змін частоти серцевого ритму, невелике уражень дихання. Період пробудження проходив дуже спокійно у всіх тварин, а його тривалість у кішок, які отримували пропофол протягом усього періоду анестезії була порівнянна з часом пробудження кішок, які в якості підтримуючого агента отримували галотан. Побічні ефекти у вигляді блювоти, чхання і чесання морди спостерігалися під час пробудження у 8 кішок. Mendes & Selmi (2003), досліджували анестезію пропофолом в комбінації з різними опіоїдними анальгетиками. Після вступної анестезії пропофолом, кішки отримували інфузію пропофолу або пропофол в комбінації з фентанілом, альфентанілом або суфентанілом протягом 90 хв. [10]. Результати даного дослідження показали, що при використанні пропофолу як в монорежиме, так і в комбінації з опадами спостерігається мінімальний вплив на гемодинаміку, а використання опіоїдів дозволяє значно знизити швидкість інфузії пропофолу. Автори також відзначають спокійне і легке пробудження кішок після кожного з чотирьох епізодів анестезії. Дослідження Liegmann et al. (2006) показало, що при застосуванні анестезії на основі пропофолу з фентанілом у кішок показники артеріального тиску залишаються більш стабільними, в порівнянні з інгаляційної анестезією на основі изофлюрана, при якій, як правило, відзначається більш виражена артеріальна гіпотензія [8]. Morgan & Legge (1989) повідомляють про досвід застосування пропофолу як для індукції, так і для підтримки загальної анестезії у 207 кішок [11]. Індукційна доза пропофолу у кішок без премедикації склала в середньому 8.03 мг / кг МТ, після премедикації ацепромазіном доза пропофолу, необхідна для вступної анестезії знижувалася приблизно на 25%. Тривалість анестезії після одноразового введення пропофолу без попередньої премедикації склала в середньому від 2,5 до 6 хв. Автори також відзначають однаково швидке і спокійне пробудження у більшості тварин, незалежно від кратності і тривалості введення пропофолу. Однак, при використанні пропофолу в якості підтримуючого агента, число повторних введень не перевищувало 5 разів.
Результати іншого дослідження (Pascoe et al., 2006), навпаки, свідчать про значне продовження часу пробудження у кішок після тривалої інфузії пропофолу [12]. В даному дослідженні порівнювалася тривалість фази пробудження при одноразовому введенні пропофолу, а також після 30 і 150-хвилинної інфузії. Час пробудження кішок після інфузії пропофолу протягом 150 хвилин було значно довше і становило 148 +/- 40 хв. в порівнянні з одноразовим і 30-хвилинним введенням, де час пробудження становило 74 і 80 хв., відповідно.
Рекомендована доза пропофолу для вступної анестезії у кішок без попередньої премедикації становить 4-8 мг / кг МТ, після премедикації седативними препаратами доза пропофолу знижується до 2-6 мг / кг МТ [13]. Підтримуюча доза пропофолу за даними того ж джерела для глибокої седації без інтубації трахеї складає 0,2 мг / кг / хв МТ або 2 мг / кг МТ кожні 5 хв .; для анестезії при виконанні безболісних процедур в монорежиме 0,4-0,5 мг / кг / хв МТ; для виконання хірургічних операцій в комбінації з опіоїдними анальгетиками (фентаніл, альфентанілом, суфентанілом) - 0,12-0,3 мг / кг / хв МТ.
Опіоїди і альфа-2-агоністи значно скорочують потребу в пропофолу. Так, при попередньому введенні ксілазіна або медетомідіна, доза пропофолу, необхідна для вступної анестезії може скорочуватися в 2-3 рази. Bley, et al. (2007) було показано що мідазолам (0,2 мг / кг МТ) знижує дозу пропофолу на 26% [4].
Особливості метаболізму кішок. Більшість ліпофільних речовин (за винятком інгаляційних анестетиків) піддається в організмі біотрансформації. Найважливіша роль в біотрансформації лікарських речовин належить мікросомальним ферментам печінки, завдяки яким ліпофільні сполуки перетворюються в гідрофільні і вже після цього виводяться (як правило, з сечею). Якщо речовина не піддається метаболізму, воно може накопичуватися і викликати токсичні ефекти [2].
Печінковий метаболізм більшості препаратів складається з двох фаз - метаболічної трансформації (перша) і кон'югації (друга). В першу фазу за рахунок окислення, відновлення і гідролізу речовини стають більш гідрофільними. У другу фазу до речовини або його метаболітів приєднується ряд ендогенних речовин, таких як глюкуронід, глутатіон, сульфати, ацетил і ін. Найбільш частою хімічною реакцією фази кон'югації є глюкуронізація, яка каталізується ферментами, які належать до сімейства глюкуроніл-трансфераз.
Було встановлено, що у кішок значно знижена активність деяких глюкуроніл-трансфераз, чим і пояснюються особливості дії багатьох лікарських засобів тварин цього виду. У той час як у більшості тварин фармакопрепарати швидко виводяться з організму у вигляді кон'югатів глюкуронової кислоти, у кішок кліренс знижений, а період напіввиведення препаратів збільшений. Концентрація таких речовин у кішок підвищується швидше, і токсичні ефекти більш виражені (особливо яскраво у цього виду тварин проявляється токсичність ацетамінофену, або парацетамолу).
Однак, не всі екзогенні речовини, метаболізм яких пов'язаний з глюкуронізацією, токсичні для кішок. По-перше, це залежить від того, яка саме глюкуроніл-трансфераза потрібно для метаболізму того чи іншого речовини і від вираженості дефіциту даного ферменту, по-друге, від широти фармакологічної дії речовини, по-третє, від наявності альтернативних шляхів метаболізму. У кішок досить добре розвинений шлях кон'югації з сульфатами, який може компенсувати недостатність глюкуронізації [6].
Пропофол - фенольное з'єднання і метаболізується головним чином у печінці з утворенням глюкуронідів і сульфатних кон'югатів. Дефіцитом глюкуронізації, необхідної для метаболізму фенольних сполук, і пояснюється феномен більш тривалого пробудження, відзначений багатьма дослідниками після тривалого введення пропофолу кішкам.
Анемія з утворенням тілець Хейнца (Heinz body formation anaemia). Тельця Хейнца представляють собою скупчення денатурованого, преципітувати гемоглобіну в еритроцитах. Їх утворення пов'язане з окислювальним пошкодженням еритроцитів, під впливом активних метаболітів кисню (О2, Н2О2, ОН), а також з деякими іншими механізмами. Окислювальне пошкодження сприяє також переходу гемоглобіну в метгемоглобін, який не здатний приєднувати кисень. В результаті описаних процесів здатність еритроцитів переносити кисень знижується.
У кішок тільця Хейнца виявляються частіше, ніж у тварин інших видів, що пов'язано з більш високою інтенсивністю їх освіти і більш повільним видаленням. Гемоглобін кішок містить до 20 SH-груп, в той час як у інших видів тварин і у людини їх зміст не перевищує 4 [6]. Підвищений вміст сульфгідрильних груп робить гемоглобін кішок більш схильним до окислювальному пошкодження. Ще одним чинником, що сприяє швидкому утворенню тілець Хейнца, вважається легкий перехід гемоглобіну кішок зі стану тетрамера в стан димера. Уповільнений видалення з кровотоку еритроцитів, що містять тільця Хейнца, пояснюється особливостями будови селезінки кішок. У нормі у здорових кішок кількість еритроцитів, що містять тільця Хейнца, досягає 1 ... 2%, хоча і при рівні в 10% кішки можуть виглядати клінічно здоровими.
До окислювальним токсинів, що викликає утворення тілець Хайнца у кішок, відносяться метиленовийсиній, ацетамінофен, фенацетин, пропіленгліколь і ін. Пропофол теж є таким окислювача. Пошкодження еритроцитів під дією деяких перерахованих препаратів пояснюється не тільки особливостями будови гемоглобіну кішок, але також більш повільним метаболізмом цих речовин. Підвищення кількості тілець Хейнца відзначено при деяких системних захворюваннях, таких як жирова дистрофія печінки, цукровий діабет, гіпертиреоїдизм і лімфома. Оскільки у кішок метаболізм пропофолу в зв'язку з дефіцитом глюкуронізації уповільнений, час впливу препарату на еритроцити продовжується, що збільшує можливість їх окислювального пошкодження.
Таким чином, згідно з літературними даними, пропофол є ефективним і безпечним препаратом для вступної анестезії у кішок, а також може з успіхом застосовуватися для підтримки ОА при нетривалих втручаннях (до 30 хв.) Інформація ж про застосування пропофолу у кішок в якості підтримуючого анестетика при більш тривалих втручаннях вельми суперечлива. До сих пір немає єдиної думки про допустимість застосування даного препарату протягом тривалого періоду (більше 30 хв), а також про безпеку багаторазових введень його кішкам через короткі інтервали часу.
Мета дослідження
Дослідити гемодинамічні показники кішок після застосування препарату «Пропован» ( «Бхарат Серумз енд Вакцінз», Індія) при нетривалих процедурах (променева терапія). Встановити побічні явища у кішок, пов'язані із застосуванням даного препарату.
матеріали та методи
На базі Клініки експериментальної терапії НДІ клінічної онкології РОНЦ ім. М.М. Блохіна РАМН спільно з Ветеринарної клінікою «Біоконтроль» був апробований препарат «Пропован», ( «Бхарат Серумз енд Вакцінз», Індія), діючою речовиною якого є пропофол. Дослідження проведено на 35 кішках, що проходили планове лікування у ветеринарній клініці «Біоконтроль». Вік тварин становив від 4 до 12 років.
Тварин розділили на дві групи. Кішкам першої групи (n = 20) були призначені нетривалі лікувальні процедури (променева терапія) під ОА препаратом «Пропован». Тривалість анестезії становила 10 хв. Оцінювали такі параметри, як наявність або відсутність порушення (опистотонуса) при вступній анестезії, ЧСС, SpO2 (за допомогою пульсоксиметра фірми Dixion), час і характер пробудження тварин. Як премедикації використовували атропін 0,025 мг / кг МТ в / в і тавегіл 0,3 мл / тварину в / в, розведений фізіологічним розчинів в пропорції 1: 5. Індукційна доза - 6 ... 8 мг / кг МТ препарату «Пропован» болюсно.
До другої групи (n = 15) входили тварини, яким було призначено планове хірургічне втручання. Премедикація: атропін 0,05 мг / кг МТ п / к, амоксицилин 12,5 мг / кг МТ п / к, тавегіл 0,3 мл / тварину в / м, буторфанол 0,4 мг / кг МТ в / м. В якості компонентів ОА пацієнтам застосовували Пропован в дозі 4 ... 6 мг / кг МТ і Золетіл 2 мг / кг МТ. Оцінювали такі критерії, як наявність або відсутність порушення у тварини при індукції, АТ, ЧСС, ЧДД, SpО2 (використовуючи кардіомонітор фірми Mindrey). Всім тваринам з метою профілактики гіповолемії проводили інфузійну терапію розчином Рінгера зі швидкістю 10 мл / кг МТ / ч.
Результати та обговорення
При вступної анестезії препаратом «Пропован» ми не спостерігали ознак порушення або опістотнуса у досліджуваних тварин. У 4 тварин (по 2 з обох груп) ми спостерігали ознаки опистотонуса після анестезії, які не супроводжувалися іншими неврологічними розладами (судоми, атаксія) і мимовільно нівелювалися через 5 ... 10 хв.
Зміни з боку серцево-судинної системи реєструвалися в двох дослідних групах. У першій групі ми спостерігали плавне зниження ЧСС (до 130 уд / хв) по ходу анестезії. Надалі на 10-й хв ЧСС підвищилася (до 135 уд / хв), що відповідало фазі пробудження тваринного і було фізіологічною нормою. У другій групі на всьому протязі анестезії ми спостерігали зниження ЧСС (до 122 уд / хв), що було фізіологічною нормою і не вимагало фармакокорекції. Додатковим методом контролю серцево-судинної системи у тварин другої дослідної групи було вимірювання артеріального тиску. Ми спостерігали тенденцію до зниження артеріального тиску (середнє значення) в групі (до 72 мм рт. Ст.), Що відповідало нормі і не вимагало додаткового введення вазоконстрикторів.
Зміни з боку діхальної системи реєструвалі за данімі частоти діхальніх рухів и сатурації гемоглобіну в кісні. Ми спостерігалі зниженя відсотка кисня в гемоглобіні при вступній анестезії в двох дослідніх групах (до 94,5% Середнє значення). Во время анестезії цею Показник збільшувався и до 10-ї хвіліні SpO2 стає 96%, что відповідало фізіологічній нормі. При аналізі показника сатурації за весь період спостереження встановлено, що його значення були вище в другій дослідній групі (в середньому 97,6%), що свідчило про краще оксигенації пацієнта. В обох дослідних групах не відмічено відсутність спонтанного дихання, анестезія проходила без респіраторної підтримки і ознак депресії дихання. Мінімальне значення ЧДД (в середньому 16 ДД / хв) реєстрували у тварин другої групи, що було фізіологічною нормою для цього виду тварин.
Свідомість і рухова активність швидше відновлювалися у тварин першої групи. Це пояснюється тим, що їм вводили тільки індукційну дозу препарату «Пропован» в монорежиме. В середньому час пробудження становило 5 хв 45 с в першій групі і 29 хв 15 с у другій групі.
Порушень серцевого ритму, а також судом, апное, ціаноз не були зазначені у тварин досліджуваних груп. Також ми не спостерігали клінічних симптомів, відповідних розвитку хвороби Хейнца.
Висновки
Препарат «Пропован» виробництва компанії «Бхарат Серумз енд Вакцінз», Індія підходить для використання в якості засобу ОА у кішок як при короткочасних процедурах, так і в режимі постійної контрольованої інфузії.
Індукційна доза зазначеного препарату не повинна перевищувати 8 мг / кг МТ.
При дотриманні запропонованих схем ОА, індукція (в монорежиме 6 ... 8 мг / кг МТ, при поєднання з анальгетиками 4 ... 6 мг / кг МТ) і операція проходять при спонтанному диханні.
У період пробудження тваринного можливі епізоди опистотонуса, 11,4% випадків за власними дослідженнями, що мимовільно нівелюється через 5 ... 10 хв.
Препарат «Пропован», компанії «Бхарат Серумз енд Вакцінз», Індія, володіє хорошими реверсивними властивостями, що дозволяє мінімізувати кількість часу перебування тварини в стаціонарі.
Бібліографія
1. Кірк Р., Бонагура Д. Сучасний курс ветеринарної медицини Кирка - М .: Акваріум-Принт, 2005.
2. Віллард М., Тведт Г., Торнвальда Г. Лабораторна діагностика в клініці дрібних домашніх тварин / За ред. д.б.н. В.В. Макарова; - М .: Аквариум Бук, 2004.
3. Харкевич Д.А. Фармакологія. -ГЕОТАР-МЕД, 2004.
4. Andress JL, Day TK, Day D. The effects of consecutive day propofol anesthesia on feline red blood cells. // Vet Surg, 1995; 24 (3): 277-282.
5. Bley R., Roos M., Price J., Ruess-Melzer K., Buchholz J., Poirier V., Kaser-Hotz B. Clinical assessment of repeated propofol-associated anesthesia in cats. // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2007; 231 (9): 1347-1353.
6. Boothe DM Drug therapy in cats: mechanisms and avoidance of adverse drug reactions. // J Am Vet Med Assoc, 1990; 196 (8): 1297-1305.
7. Brearley JC, Kellagher REB, Hall LW Propofol Anaesthesia in Cats. // Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 1988; 15 (1): 134-134.
8. Glen JB Animal Studies of the Anaesthetic Activity of ICI 35 868 // British Journal of Anaesthesia, 1980; 52 (8): 731-742.
9. Liehmann L. A comparison of cardiorespiratory variables during isoflurane-fentanyl and propofol-fentanyl anaesthesia for surgery in injured cats // Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2004; 33 (3): 158-168.
10. Matthews NS, Brown RM, Barling KS, Lovering SL, Herrig BW Repetitive Propofol Administration in Dogs and Cats. // Journal of the American Animal Hospital Association, 2004; 40: 255-260.
11. Mendes GM, Selmi AL Use of a combination of propofol and fentanyl, alfentanil, or sufentanil for total intravenous anesthesia in cats. // J Am Vet Med Assoc., 2003; 1; 223 (11): 1608-1613.
12. Morgan DW, Legge K. Clinical evaluation of propofol as an intravenous anaesthetic agent in cats and dogs. // Vet Rec, 1989; 124 (2): 31-33
13. Pascoe PJ, Ilkiw JE, Frischmeyer KJ The effect of the duration of propofol administration on recovery from anesthesia in cats. // Vet Anaesth Analg, 2006; 33 (1): 2-7.
14. Robertson S. What's Different About Anesthetizing Cats? // Proceeding of the SEVC Southern European Veterinary Conference, Oct. 17-19, Рік випуску 2008 - Barcelona, Spain.
15. Seymour C., Duke T. BSAVA Manual of Feline and Canine Anaesthesia and Analgesia. 2nd edition. 2007.
What's Different About Anesthetizing Cats?
