На сьогоднішній день одними з найпоширеніших акушерсько-гінекологічних захворювань є вульвовагінальні інфекції [1], особливе значення дані захворювання набувають під час вагітності, так як висхідна бактеріальна інфекція асоційована з 40-50% випадків передчасних пологів [2]. Не є винятком з правил і бактеріальний вагіноз (БВ): за даними кокрейновскіх оглядів скринінг і лікування під час вагітності БВ, трихомоніазу і урогенітального кандидозу знижують ризики виникнення: передчасних пологів (ВР = 0,55; 95% ДІ 0,41-0, 75) і народження немовляти з низькою і дуже низькою масою тіла (ВР = 0,48; 95% ДІ 0,34-0,66) [3], лікування БВ під час вагітності знижує ризики виникнення передчасних пологів (ВР = 0,64 ; 95% ДІ 0,47-0,88), передчасного розриву плодових оболонок (ВР = 0,34; 95% ДІ 0,15-0,78), післяпологового метроендометріта (ВР = 0,55; 95% ДІ 0,33-0,92) [4]. Дуже важливо для термінів проведення діагностичних і лікувальних заходів, що в разі діагностованого БВ до 16 тижнів вагітності ризики передчасних пологів збільшуються в 2 рази [5].
Певна обмеженість використання протимікробної терапії, необхідність підвищення ефективності емпіричної терапії БВ під час вагітності провокують активний пошук терапевтичних стратегій, спрямованих на тривалий лікування від БВ під час вагітності, особливо при рецидивуючому перебігу захворювання. Можливим варіантом лікування є додавання до стандартної протимікробної терапії дозволених під час вагітності імуномодулюючих препаратів [6].
Метою нашого дослідження було вивчення використання ад'ювантного режиму імуномодулюючої терапії при лікуванні БВ (з високим ризиком рецидиву) у вагітних.
Матеріали і методи дослідження
З вересня 2015 по січень 2016 р проведено набір пацієнток в рандомізоване дослідження ефективності препарату Віферон® в комплексному лікуванні рецидивуючого БВ у вагітних.
У дослідження було включено 40 вагітних у віці від 22 до 34 років (середній вік - 27,1 ± 3,1 року) в терміні вагітності 14-18 тижнів в момент включення в дослідження з лабораторно (на підставі критеріїв Ньюджента) підтвердженим БВ в момент включення в дослідження і не менш одним з нижчезазначених критеріїв:
- мікроскопічно підтверджений БВ в першому триместрі вагітності;
- рецидив БВ протягом 1 місяця після раніше проведеної терапії (до включення в дослідження);
- діагноз рецидивуючого БВ, встановлений до вагітності.
Всім пацієнткам перед включенням у дослідження виконувалися мікроскопічне дослідження виділень з піхви, дослідження вмісту цервікального каналу на репродуктивно значимі інфекції, для чого використовували метод полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (RT-PCR) для виявлення ДНК Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, а також тест «Фемофлор 16» для виявлення ДНК факультативних і облігатних анаеробів, в тому числі Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis, Candida spp. та ін.
Також виконувалися клінічний аналіз крові, біохімічне дослідження венозної крові, дослідження поліморфізму генів II і V факторів згортання крові, рівень сумарних антитіл до аннексіну V, β2-глікопротеїну, кардиолипину.
Критерії виключення: госпіталізація в стаціонар з приводу загрозливого / розпочатого аборту в першому триместрі вагітності, наявність репродуктивно значущих інфекцій (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum), наявність позитивного ВІЛ-статусу, вірусні гепатити В і С, злоякісне новоутворення будь-якої локалізації в анамнезі, порушення вуглеводного обміну, спадкова тромбофілія, підвищений рівень антифосфоліпідних антитіл, будь-які відхилення від референсних значень, встановлені в клінічному і біохімічному аналізу х крові перед включенням у дослідження, будь-які інші клінічно значущі гострі і хронічні захворювання.
Пацієнтки методом закритих конвертів були рандомізовані на дві рівні групи. Всі пацієнтки отримували Флуомізін® протягом 6 діб по 1 таблетці вагінально на ніч. Перша група вагітних (n = 20) додатково отримувала супозиторії Віферон® 500 000 МО ректально 10 днів 2 рази на добу, далі Віферон® 500 000 МО ректально 1 раз на 4 дні по 2 свічки в день прийому 3 циклу, потім Віферон® 150 000 МО кожні чотири тижні циклом по 1 свічці 2 рази на добу протягом 5 днів.
У періоді спостереження незалежно від клінічних проявів 1 раз в 28 ± 5 днів починаючи від моменту закінчення місцевої терапії проводилося мікроскопічне дослідження виділень з піхви, при появі клінічних проявів урогенітальної інфекції та / або інших скарг вагітної проводилося мікроскопічне дослідження виділень з піхви, дослідження виділень з цервікального каналу на репродуктивно значимі інфекції методом RT-PCR. При наявності лабораторних даних за бактеріальний вагіноз і / або урогенітальну інфекцію вагітним призначалася етіотропна терапія з подальшою оцінкою її ефективності, після чого пацієнтки виключалися з дослідження. У разі госпіталізації пацієнтки в гінекологічний або акушерський стаціонари з приводу загрозливого / розпочатого самовільного аборту або загрозливих передчасних пологів даний стан прирівнювалося до рецидиву БВ, після чого пацієнтки також виключалися з дослідження.
Для оцінки динаміки якісного складу вагінальної мікробіоти всім пацієнткам, які перебувають в протоколі, проводився тест «Фемофлор 16» на 28 ± 5 і 56 ± 5 день з моменту закінчення етіотропного лікування.
Різниця в результатах терапії визначалася за тривалістю безрецидивного періоду за допомогою аналізу цензурованих даних з використанням функції ймовірності по Каплану-Мейеру.
Дослідження виконано відповідно до принципів Гельсінської декларації Всесвітньої асоціації «Етичні принципи наукових і медичних досліджень за участю людини» і «Правилами клінічної практики в Російській Федерації», затверджених Наказом МОЗ РФ № 266 від 19.06.2003, було схвалено локальним етичним комітетом.
Результати дослідження
Криві Каплана-Мейера, що відображають питому вагу вагітних до розвитку БВ після закінчення етіотропного лікування протягом всього періоду спостереження, представлені на рис. За даними дослідження розрахункова середня тривалість безрецидивного періоду склала в групі вагітних, які отримують ад'ювантну терапію препаратом Віферон®, - 13,8 ± 3,3 тижні, в групі порівняння - 11,9 ± 3,6 тижні, медіана часу до розвитку рецидиву склала 7 , 4 і 13,6 тижні відповідно, p <0,5. Слід зазначити, що 11 (55%) вагітних групи порівняння вибули з дослідження протягом 56 ± 5 днів після закінчення етіотропної терапії, в той час як в групі вагітних, які отримують імуномодулюючу віферонотерапії, за аналогічний період часу вибуло з дослідження 5 (25%) вагітних. Звертає на себе увагу, що кількість госпіталізованих в гінекологічні або акушерські стаціонари (табл. 1) склало 2 (10%) і 5 (25%) вагітних з групи, яка отримує імуномодулюючу терапію препаратом Віферон®, і групи порівняння відповідно.
Молекулярно-біологічне дослідження виконано всім 40 вагітним. Згідно дизайну клінічного дослідження пацієнтки з виявленими Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium виключалися з подальшого спостереження. У виділеннях піхви або в порожнині матки при включенні в дослідження не були виявлені також Mycoplasma hominis, однак у однієї пацієнтки зафіксовано наявність Mycoplasma hominis у виділеннях з піхви при другому після лікування дослідженні (56 ± 5 днів) вагінальної мікробіоти методом «Фемофлор 16». У трьох вагітних при контрольному обстеженні через 28 ± 5 (2 випадки) днів і 56 ± 5 (1 випадок) днів діагностована Ureaplasma spp. (Ureaplasma urealyticum виключена при обстеженні виділень цервікального каналу методом полімеразної ланцюгової реакції в реальному часі).
При включенні в дослідження Candida spp. були виявлені у двох пацієнток, проте при контрольних обстеженнях якісна реакція на кандиди мала місця в 9 (22,5%) випадках. Atopobium vaginae виявлено в 17 випадках (42,5%), причому після лікування елімінація даного инфекта відзначалася у 7 пацієнток. Кількісні дані щодо впливу наявності Atopobium vaginae в вагінальному виділеннях на час настання рецидиву захворювання представлені в табл. 2.
Як випливає з табл. 2, наявність Atopobium vaginae в вагінальному виділеннях є незалежним прогностичним фактором рецидиву захворювання, достовірних даних щодо впливу ефективності терапії щодо елімінації Atopobium vaginae на тривалість безрецидивного періоду не отримано.
Обговорення результатів
З накопиченням фундаментальних знань починає трансформуватися усвідомлення причин невиношування вагітності, передчасних пологів: на перше місце виступає інфекційний чинник як провідний, який утворює в ланцюзі патогенетичних ланок причинно-наслідкові зв'язки або надає модальність іншим факторам (гематологічним, імунним, ендокринних і т. Д.). Інфекційно-запальні захворювання урогенітального тракту, включаючи бактеріальний вагіноз, під час вагітності, в тому числі і при безсимптомному перебігу, представляють серйозну загрозу нормальний перебіг гестаційного процесу. Однією з причин рецидивного перебігу запальних захворювань урогенітального тракту поряд з якісними і кількісними особливостями мікробіоти є особливості локального і / або системного імунітету макроорганізму. В даний час відбувається накопичення знань про патології та / або особливості функціонального стану імунної системи (поліморфізм TLR, NLR та інших типів рецепторів, що беруть участь в регуляції імунної системи, змінена експресія регуляторних цитокінів та ін.), Яка може проявлятися хронічним і / або рецидивуючим перебігом тих чи інших інфекційних захворювань [4].
У нашій роботі при динамічному дослідженні виділень з піхви з усіх груп ідентифікованих мікроорганізмів тільки наявність Atopobium vaginae достовірно корелювало зі зниженням «безрецидивного періоду» БВ. В цілому, застосування імуномодулюючої терапії (Віферон®) в пролонгированном режимі в якості доповнення до етіотропної терапії було асоційоване зі збільшенням періоду «безрецидивного інтервалу» БВ, що, в підсумку, супроводжувалося зниженням питомої ваги госпіталізацій в акушерсько-гінекологічні стаціонари (10 і 25 % відповідно, p> 0,5).
Додавання Віферона® - імуномодулятор з високим профілем безпеки під час вагітності на основі рекомбінатного інтерферону альфа-2b покращує результати лікування, а наявність в препараті Віферон® антиоксидантів (вітаміну Е і С) підсилює активність рекомбінантного інтерферону в 10-14 разів [1, 3] .
Вагітність в імунологічному контексті, забезпечуючи імунологічну толерантність по відношенню до ембріона, є фізіологічним імуносупресивної станом, при якому функціональна неповноцінність локального імунітету є провокуючим фактором для рецидивного перебігу інфекційних захворювань урогенітального тракту [5]. З іншого боку, імунологічні зміни під час вагітності можуть сприяти функціональної перебудови мікробного співтовариства в стійкі біоплівки, які за певних умов здатні реалізувати свій експансивний потенціал у вигляді висхідній інфекції, яка може бути тригером переривання вагітності, передчасних пологів або іншого несприятливого акушерського події [1, 7]. Накопичені знання про полімікробних біоплівках поряд з повсюдно зростаючоюрезистентністю мікроорганізмів до протимікробну хіміотерапії, а також обмеженість застосування антибактеріальної терапії, обумовлена наявністю вагітності, вказує на необхідність ампліфікації ефектів етіотропної терапії [2, 4, 7]. В умовах імуносупресії, асоційованої з вагітністю, імуномодулююча терапія представляється патогенетично обгрунтованою в лікуванні рецидивуючих запальних захворювань урогенітального тракту, включаючи бактеріальний вагіноз [1].
література
- Радзинський В. Є., тигиева А. В. Вульвовагінальні хвороби: можливості патогенетичної терапії // Ефективна фармакотерапія. 2014; 4 (45): 38-42.
- Witkin SS The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection -related preterm birth // BJOG. 2015; 122 (2): 213-218.
- Sangkomkamhang US, Lumbiganon P., Prasertcharoensuk W., Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery // Cochrane Database Syst Rev. 2015; (2): CD006178.
- Thinkhamrop J., Hofmeyr GJ, Adetoro O., Lumbiganon P., Ota E. Antibiotic prophylaxis during the second and third trimester to reduce adverse pregnancy outcomes and morbidity // Cochrane Database Syst Rev. 2015; (6): CD002250.
- Guaschino S., De Seta F., Piccoli M., Maso G., Alberico S. Aetiology of preterm labour: bacterial vaginosis // BJOG. 2006; 113 Suppl 3: 46-51.
- Бабанов С. А., Агаркова І. А. Клінічна фармакологія препаратів інтерферону і їх місце в терапії інфекцій урогенітального тракту // Медична рада. 2012; 7: 31-36.
- Тапільская Н. І., Карпеев С. А., Кузнєцова І. В. Хронічний ендометрит - субклінічне запальне захворювання органів малого таза // Гінекологія. 2014; 16 (1): 104-109.
- Espinoza J., Erez O., Romero R. Preconceptional antibiotic treatment to prevent preterm birth in women with a previous preterm delivery // Am J Obstet Gynecol. 2006; 194 (3): 630-637.
- Nobile CJ, Mitchell AP Microbial biofilms: e pluribus unum // CurrBiol. 2007; 17: 349-353.
- Прошин С. Н., Глушаков Р. І., Шабанов П. Д. та ін. Значення експресії TLR-рецепторів для вибору фармакологічної корекції патології шийки матки та ендометрія // Гени і клітини. 2011 року; 6 (1): 91-97.
Н. І. Тапільская *, 1, доктор медичних наук, професор
С. Н. Гайдуков *, доктор медичних наук, професор
Р. І. Глушаков **
С. А. Карпеев ***
* ГБОУ ВПО СПбГПМУ МОЗ РФ, Санкт-Петербург
** ФВБ ВЗУ ВПО ВМА ім. С. М. Кірова, Санкт-Петербург
*** ФГБУ КДЦ з поліклінікою УДП РФ, Санкт-Петербург
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
