Переваги, недоліки сучасних антидіабетичних препаратів та можливості лікування цукрового діабету в 2018 році: погляд ендокринолога

На актуальні питання медикаментозної терапії цукрового діабету відповів заслужений лікар України, професор, д.м.н., завідувач кафедри ендокринології та діабетології лікувального факультету Московського державного медико-стоматологічного університету ім. А.І. Євдокимова, керівник відділу ендокринних і метаболічних порушень Московського клінічного наукового центру ім. А.С. Логінова Ашот Мусаеловіч Мкртумян.

А.М. Мкртумян

Таблиця 1. Динаміка абсолютних значень HbA1c у хворих на ЦД 1 типу на тлі терапії

Таблиця 2. Динаміка абсолютних значень HbA1c у хворих на ЦД 2 типу на тлі терапії

- Чим пояснюється така пильна увага до цукрового діабету останні десятиліття?

- Особливу увагу, яку приділяють науковим співтовариством цукрового діабету (СД), обумовлено високим рівнем захворюваності, яка продовжує загрозливо зростати, і смертності серед таких хворих. Поширеність ЦД 2 типу надає цьому захворюванню характер глобальної епідемії. За даними експертів Міжнародної діабетичної федерації, число хворих на ЦД щорічно збільшується приблизно на 10 млн.

З 2016 року опубліковані результати першого національного наглядової крос-секційного дослідження NATION по оцінці поширеності ЦД 2 типу у дорослого населення Росії, в якому брали участь дорослі (20-79 років). Стратифікація вибірки проводилася з урахуванням віку, статі, регіону, типу поселення (село / місто) з метою підвищення її репрезентативності по відношенню до населення країни.

Всього було обстежено 26 620 осіб в 63 регіонах, що охоплюють вісім федеральних округів. Виявилося, що 5,4% населення нашої країни страждають на ЦД 2 типу, причому більше половини пацієнтів з ЦД 2 типу не знали про наявність у себе захворювання. У 19,3% був встановлений предиабет, що при екстраполяції на доросле населення Росії становить 20,7 млн.

Результати дослідження продемонстрували, що в нашій країні серед дорослого населення близько 6 млн хворі на ЦД 2 типу. Ці цифри виявилися значно вище даних офіційної статистики.

Результати епідеміологічних досліджень демонструють актуальність проблеми для міжнародної спільноти і необхідність пошуку нових способів ранньої діагностики і лікування ЦД. У грудні 2006 р Організація Об'єднаних Націй прийняла резолюцію, в якій СД поряд зі СНІДом названий загрозою життю людству. Діабет є основною причиною важких ускладнень, що призводять до інвалідизації. Кожен п'ятий житель планети сліпне внаслідок ЦД, кожен сьомий з ампутацією з приводу хронічного захворювання хворий СД, кожен п'ятий, що потребує аортокоронарне шунтування, страждає СД. Крім того, СД - основна причина розвитку термінальної ниркової недостатності.

СД поглинає колосальну частину бюджету будь-якої держави. При цьому велика частка коштів витрачається на лікування не самого діабету, а його ускладнень.

- Як запобігти подальшому зростанню захворюваності СД і розвиток його ускладнень?

- Щоб попередити зростання захворюваності СД, необхідно боротися з факторами ризику його розвитку. Серед них ключове значення мають надлишкова маса тіла і ожиріння, які часто є наслідком переїдання, захоплення жирної, солодкої їжі і низької фізичної активності. Сьогодні в світі відзначається епідемія ожиріння, що тягне за собою підвищення поширеності предіабету і, отже, СД.

Для профілактики розвитку ЦД населенню необхідно вести здоровий спосіб життя - дотримуватися раціональної дієти, підвищувати фізичну активність, відмовитися від шкідливих звичок. Держава повинна вести широку просвітницьку роботу щодо правильного харчової поведінки, здорового харчування, оптимальної фізичної активності і їх ролі в підтримці нормальної маси тіла. Пропагувати здоровий спосіб життя слід починати вже серед дошкільнят та школярів. У компетенції держави також вирішення питань, що стосуються виробництва якісних продуктів харчування і регламентування реклами некорисних для здоров'я продуктів.

- Чи можна говорити, що в медикаментозному лікуванні СД досягнуто суттєвого прогресу, або ситуація ще далека від оптимальної?

- Ще десять років тому вважалося, що в основі порушень, які призводять до розвитку ЦД 2 типу, лежать три фактори - інсулінорезистентність, недостатня секреція інсуліну бета-клітинами і надлишкова секреція глюкагону альфа-клітинами. В останні роки здійснено ряд відкриттів, які демонструють складний патогенез ЦД 2 типу. Сьогодні відомо вже 11 патофізіологічних механізмів, які лежать в основі ЦД 2 типу. Це ставить серйозні завдання перед лікарями - розробити нові підходи до лікування діабету і опанувати лікарським майстерністю, або, інакше кажучи, лікарським мистецтвом для індивідуалізованого підходу до терапії таких пацієнтів.

Перше антидіабетичний засіб - тваринний інсулін - з'явилося тільки в 1922 р Метформін і сульфонілсечовина для лікування ЦД в клінічній практиці застосовуються понад шість десятиліть. Протягом останніх десятиліть активно розробляються і застосовуються нові класи антидиабетических препаратів: інгібітори діпептіділпептідази 4 (іДПП-4), агоністи рецепторів глюкагоноподобного пептиду 1 (аГПП-1), інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (іНГЛТ-2), афінно очищені поліклональні антитіла в реліз-активній формі до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну і до ендотеліальної NO-синтази та ін. Дослідження тривають, значить, можна очікувати появи нових класів препаратів, спрямованих на ра ні ланки патогенезу СД.

- Які проблеми в лікуванні СД найбільш гострі?

- Основне завдання терапії - досягнення компенсації СД протягом тривалого часу. Незважаючи на великий арсенал препаратів для медикаментозного лікування, тільки 37-40% хворих на ЦД 2 типу досягають цільових показників вуглеводного обміну.

Відомо, що хронічна гіперглікемія обумовлює розвиток мікро- і макросудинних ускладнень, які призводять до ранньої інвалідизації і смерті. Основною причиною смерті хворих на ЦД 2 типу визнані серцево-судинні ускладнення.

Таким чином, проблема досягнення і утримання протягом тривалого періоду оптимального глікемічного контролю залишається ключовою в управлінні СД.

- Що необхідно враховувати при підборі терапії пацієнтам з СД 1 і 2 типів?

- При виборі оптимальної цукрознижувальної терапії необхідно враховувати особливості перебігу різних типів СД.

Для СД 1 типу характерно стрімке руйнування бета-клітин підшлункової залози, що викликає дефіцит інсуліну, а в подальшому призводить до абсолютного його дефіциту. Тому основним засобом лікування є інсулін. Останній призначається довічно.

На ранньому етапі розвитку ЦД 2 типу формується резистентність до інсуліну і порушується перша фаза секреції інсуліну, що призводить до постпрандиальной гіперглікемії. Для наступного етапу характерно порушення відповіді на інсулін, стійка гіперглікемія.

Фармакотерапія ЦД 2 типу повинна впливати на основні патофізіологічні порушення: дисфункцію острівковогоапарату підшлункової залози і інсулінорезистентність.

Найбільш переважні у даної групи пацієнтів препарати, асоційовані з низьким ризиком розвитку гіпоглікемії. Гіпоглікемічністану надзвичайно небезпечні і загрожують важкими наслідками, аж до набряку мозку і раптової смерті.

У рекомендаціях Російської асоціації ендокринологів так само, як і в інших міжнародних рекомендаціях, як препарат першої лінії на старті терапії хворих на ЦД 2 типу вказано метформин. Недосягнення цільової постпрандіальної глікемії на тлі метформіну свідчить про значне порушення функціональної активності бета-клітин, відносному дефіциті інсуліну і необхідності включення в схему лікування препаратів з іншим механізмом дії.

При наявності протипоказань до прийому метформіну в якості препарату першої лінії можна використовувати іДПП-4, іНГЛТ-2 або аГПП-1.

Препаратами другої лінії є похідні сульфонілсечовини, так як асоціюються з підвищеним ризиком розвитку гіпоглікемії. Безумовно, при призначенні антидиабетических препаратів слід враховувати ризик розвитку та інших побічних ефектів.

Оскільки переважна більшість пацієнтів з ЦД 2 типу відносяться до старшої вікової групи і страждають супутніми захворюваннями, особливу увагу слід приділяти питанням безпеки терапії, щоб мінімізувати ризик розвитку ятрогений.

- Які типові помилки в терапії СД зустрічаються в амбулаторній практиці?

- Слід визнати, що помилки в амбулаторній практиці трапляються, причому не тільки у вітчизняній, а й у зарубіжної. У ряді випадків це недоробки на рівні системи охорони здоров'я та страхової медицини, наприклад недостатнє забезпечення препаратами хворих, відсутність в пільгових списках новітніх антидіабетичних засобів. Найбільш часто зустрічаються в амбулаторній практиці ендокринолога і діабетології помилками є інерція щодо контролю за показниками вуглеводного обміну, несвоєчасна інтенсифікація терапії, наслідком чого є розвиток діабетичних ускладнень - в першу чергу серцево-судинних.

- Які сильні і слабкі сторони сучасних антидіабетичних препаратів?

- Одним з широко застосовуваних антидиабетических препаратів першої лінії визнаний метформин, що відноситься до бігуанід. Препарат підвищує печінкову і периферичну чутливість до ендогенного інсуліну, не впливаючи на його секрецію. Метформін опосередковано покращує секрецію інсуліну, знижує глюкозотоксичность і концентрацію вільних жирних кислот. Серед побічних ефектів препарату слід виділити небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, що проявляються у вигляді нудоти, блювоти, діареї, металевий присмак у роті, можливе накопичення молочної кислоти при наявності гіпоксії, прийому алкоголю. Прийом препарату обмежений швидкістю клубочкової фільтрації - менше 45 мл / хв / 1,73 м2.

До сильних сторін іДПП-4 можна віднести глюкозозалежний механізм дії. На тлі їх прийому дуже низький ризик гіпоглікемії. Інгібітори ДПП-4 ефективно знижують як постпрандиальную гликемию, так і гликемию плазми натще шляхом зниження активності альфа-клітин і секреції глюкагону. Сильною стороною препаратів цього класу є безпека у хворих з нирковою недостатністю будь-якій стадії. Інгібітори ДПП-4 характеризуються нейтральною впливом на масу тіла і добре переноситься. Серед обговорюваних питань - можливе збільшення ризику розвитку серцевої недостатності на тлі такої терапії.

Агоністи рецепторів ДПП-1 асоціюються з досягненням метаболічного контролю на тлі глюкозозалежний секреції інсуліну і збільшенням чутливості до інсуліну, зниженням гепатической продукції глюкози, апетиту і маси тіла, уповільненням евакуації їжі зі шлунка, низьким ризиком гіпоглікемії. До їх недоліків слід віднести ризик розвитку таких побічних ефектів, як нудота, блювота, діарея, диспепсія, наявність тільки ін'єкційної форми препаратів.

Серед переваг іНГЛТ-2 виділяють ефективне зниження глікемії без участі інсуліну, маси тіла за рахунок глюкозурии і калорій, натріурію і пов'язане з цим зниження артеріального тиску. З небажаних реакцій такої терапії слід зазначити генітальні інфекції, іноді - полиурию, гиповолемию, дегідратацію.

- Які напрямки в медикаментозної терапії СД Ви вважаєте найбільш перспективними?

- Пошук нових, ефективних і безпечних препаратів для лікування ЦД залишається важливим завданням сучасної діабетології.

Предметом особливої ​​гордості можна вважати створення російськими вченими реліз-активних препаратів. Мова, зокрема, йде про препарат Субетто, що містить афінно очищені антитіла в реліз-активній формі до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну і до ендотеліальної NO-синтази. Новий клас реліз-активних препаратів характеризується не тільки ефективністю, але і високим профілем безпеки.

У ХІХ ст. відомий доктор Річард Юз сказав: «Ми не знаємо обов'язки, що стоїть для нас вище обов'язки зробити все, що тільки можливо, для блага наших пацієнтів». І мені приємно, що для блага наших пацієнтів російська компанія «Матеріа Медика Холдинг» зробила такий прорив і створила препарат, який, я сподіваюся, сподобається і лікарям, і пацієнтам.

- Які досягнення в діабетології можна назвати передовими?

- Частково відповідь на це питання була дана раніше. Цей феномен отримав назву «реліз-активність».

Реліз-активність - поява, вивільнення (англ. Release) активності в процесі багаторазового зменшення концентрації. Однак речовина не зникає, а переходить в реліз-активну форму. При цьому його властивості не залежать від того, присутні в розведенні молекули вихідної речовини чи ні. Створення принципово нової фармакологічної можливості впливати на властивості вихідної субстанції шляхом послідовного розведення вихідної речовини, безумовно, вплинуло на формування нових підходів до терапії СД.

За словами розробника реліз-активних препаратів професора, д.м.н., члена-кореспондента Російської академії наук Олега Ілліча Епштейна, розведення вихідної речовини має здатність надавати безпосередній модифікуючий вплив на молекули-мішені вихідної речовини, змінювати їх просторову структуру і, внаслідок цього , фізико-хімічні, а також біологічні властивості.

Сьогодні високий терапевтичний потенціал реліз-активних препаратів на основі поліклональних антитіл визнаний не тільки в діабетології, але і в інших областях медицини.

- Які механізми дії нового перорального антидіабетичного реліз-активного препарату Субетто?

- Препарат Субетто - гіпоглікемічний реліз-активний комплексний препарат, до складу якого входять афінно очищені антитіла до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці рецептора інсуліну і до ендотеліальної NO-синтази.

Антитіла в реліз-активній формі до С-кінцевого фрагмента бета-субодиниці через механізми аллостерічеськой модуляції сенсітізіруют рецептор інсуліну, підвищують його чутливість як до ендогенного, так і вводиться інсуліну, що супроводжується активацією інсулін-залежного метаболізму глюкози.

Антитіла в реліз-активній формі до ендотеліальної NO-синтази підвищують її активність, що супроводжується підвищенням вмісту NO.

При спільному застосуванні компонентів (препарат Субетто) спостерігається синергічна вплив на чутливість соматичних клітин до інсуліну за рахунок неспецифічної NO-залежної активації внутрішньоклітинної трансдукції сигналу від інсулінового рецептора. Це дозволяє підвищити ефективність інсулінотерапії, стабілізувати застосовувані дози і знизити ризик розвитку побічних ефектів.

Слід зазначити, що єдиним протипоказанням до призначення Субетто є підвищена індивідуальна чутливість до компонентів препарату.

- Чи проводилися рандомізовані клінічні дослідження ефективності та безпеки препарату Субетто? І якщо так, то які результати отримані?

- Ефективність та безпечність препарату Субетто в лікуванні хворих на ЦД 1 і 2 типів підтверджені в рандомізованих клінічних дослідженнях. Зокрема, проведено багатоцентрове подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване клінічне дослідження в паралельних групах ефективності та безпеки застосування препарату Субетто в комплексній терапії хворих на ЦД 1 типу. Одна група отримувала інсулін короткої та тривалої дії плюс препарат Субетто (одна таблетка чотири рази на день), друга - інсулін короткої та тривалої дії плюс плацебо (в тому ж режимі).

Тривалість спостереження склала 36 тижнів.

Стан пацієнтів на тлі терапії оцінювали на 12-й, 24-й, 36-й тижнях. Результати дослідження продемонстрували значуще зниження гликированного гемоглобіну (HbA1c) в групі Субетто в порівнянні з групою плацебо. Додавання препарату Субетто в комплексну терапію хворих на ЦД 1 типу призвело до значної оптимізації глікемічного контролю, при цьому інтенсифікувати інсулінотерапію не було потрібно.

! Застосування препарату Субетто в добовій дозі є НЕ только ефективного, но й безпечним методом терапії СД 1 типу. У групі Субетто в порівнянні з групою плацебо НЕ зафіксовано віпадків тяжкої гіпоглікемії, частота других небажаним явіщ НЕ мала значний відмінностей между групами. Крім того, застосування препарату Субетто не привело до клінічно значущих відхилень біохімічних і загальноклінічних лабораторних показників.

- Чи можна поєднувати Субетто з інсуліном та пероральними цукрознижувальними препаратами, наприклад метформіном або похідними сульфонілсечовини?

- Так можна. Підтвердженням тому служать результати багатоцентрового подвійного сліпого плацебоконтролируемого рандомізованого клінічного дослідження в паралельних групах ефективності та безпеки препарату Субетто в комплексній терапії хворих на ЦД 2 типу. Пацієнти першої групи приймали препарат Субетто по одній таблетці чотири рази на день плюс базальний інсулін в комбінації з метформіном або з метформіном і похідними сульфонілсечовини. Пацієнти другої групи отримували плацебо плюс аналогічну терапію ЦД 2 типу.

Значиме зменшення рівня глікозильованого гемоглобіну спостерігалося в групі Субетто в порівнянні з групою плацебо. При цьому зміни добових доз пероральних цукрознижувальних препаратів та інсуліну відзначено не було. Не виявлено епізодів тяжкої гіпоглікемії, не з'являлися випадків взаємодії Субетто з лікарськими препаратами інших класів.

У 2017 року на території Росії проведена неінтервенційних ретроспективна спостережна програма з вивчення застосування препарату Субетто в комплексному лікуванні пацієнтів з СД 1 і 2 типів в амбулаторних умовах. Пацієнти з ЦД 1 типу (n = 71) застосовували інсулін і препарат Субетто (по одній таблетці чотири рази на день), пацієнти з ЦД 2 типу (n = 289) - пероральний цукрознижувальний препарат (метформін і / або похідні сульфонілсечовини) плюс інсулін і Субетто за згаданою вище схемою.

До кінця дослідження (12 тижнів) спостерігалося значиме зниження рівня глікозильованого гемоглобіну в обох групах у порівнянні з вихідними значеннями: у пацієнтів з СД 1 типу - на 1,07% (р

Зареєстровані побічні ефекти терапії були легкого або середнього ступеня тяжкості. Не відмічено жодного небажаного явища, безумовно або достовірно пов'язаного з прийомом препарату Субетто. Випадків взаємодії Субетто з лікарськими препаратами не зафіксовано. На тлі прийому Субетто не виявлено епізодів гіпоглікемії.

Після закінчення програми лікарі і пацієнти максимально високо оцінили ефективність Субетто в комплексній терапії СД 1 і 2 типів (від 4 до 5 балів за шкалою Ликерта).

- Які ефекти Субетто можна очікувати, враховуючи її вплив на синтез азоту в ендотелії?

- Завдяки другому компоненту - реліз-активним антитіл до ендотеліальної NO-синтази препарат Субетто володіє ендотеліопротектівним дією: сприяє зниженню реактивності судин, зменшення судинного спазму, нормалізації рівня артеріального тиску і поліпшення периферичної мікроциркуляції. Це може дозволити знизити ризик розвитку мікро- та макросудинних ускладнень.

- Які рекомендації Ви могли б дати ендокринолога, яка обирає Антидіабетичний терапію?

- При виборі схеми лікування пацієнта з ЦД 2 типу необхідно в першу чергу пам'ятати про персоніфікований підхід. Індивідуальний підхід повинен застосовуватися як на старті терапії, так і на наступних її етапах. Терапія повинна забезпечувати оптимальний контроль вуглеводного обміну, проте рівень глюкози не повинен бути нижче 4,5 ммоль / л. Проведене лікування повинно бути ефективним і відносно маси тіла, а також безпечним.