Резюме. У людей з перенесеним інфарктом міокарда в анамнезі
Сучасні фармацевтичні втручання, спрямовані на уповільнення прогресування атеросклерозу, в переважній більшості випадків зосереджені виключно на зниженні рівня холестерину в плазмі крові людини. Однак деякі клінічні та експериментальні дані підтверджують додаткову критичну роль процесу запалення при атеротромбозу. Раніше виявлено, що деякі біомаркери запалення, такі як високочутливий С-реактивний білок і інтерлейкін-6, пов'язані з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних подій, причому незалежно від рівня холестерину.
Також встановлено, що статини знижують рівень холестерину і маркерів запалення в крові. У серії клінічних випробувань вчені згодом виявили, що позитивні результати терапії статинами пов'язані як зі зниженням рівня холестерину, так і з пригніченням запалення. Однак на сьогодні немає доказів того, що зменшення судинного запалення при відсутності супутнього зниження рівня ліпідів знижує частоту розвитку серцево-судинних подій. Таким чином, запальна гіпотеза атеротромбоза залишається остаточно доведеною.
Інтерлейкін-1β є цитокіни, який є центральним у запальній відповіді і управляє сигнальним шляхом інтерлейкіну-6. Активна речовина канакінумаб, що є повністю людським моноклональним антитілом до інтерлейкіну-1β, володіє протизапальними ефектами і схвалено для клінічного використання при деяких ревматологічних патологіях. У дослідженні фази II за участю пацієнтів з цукровим діабетом і високим судинним ризиком встановлено, що гальмування інтерлейкіну-1β за допомогою канакінумаба ефективно знижує рівень інтерлейкіну-6 і високочутливого С-реактивного білка в крові без зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності.
Виходячи з цього, міжнародна група вчених провела рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження результатів і протизапального ефекту канакінумаба (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study - CANTOS) з метою надання доказів протизапальної активності препарату і перевірки гіпотези про запальної етіології атеротромбоза. Результати цієї роботи опубліковані 27 серпня 2017 року в «Журналі медицини Нової Англії» ( «The New England Journal of Medicine»).
Варто уточнити, що справжнє дослідження проходило за участю пацієнтів з перенесеним інфарктом міокарда в анамнезі, і в ньому додатково оцінювали, чи може канакінумаб запобігти повторним судинні події у чоловіків і жінок, які мають стійкі прозапальні стану, які визначаються як рівень високочутливого С-реактивного білка ≥ 2 мг / л, не дивлячись на використання агресивних стратегій вторинної профілактики. При цьому були виключені учасники з наявними онкологічними захворюваннями, імунодефіцитними станами, ризиком туберкульозу або його наявністю в анамнезі, які приймають інші системні протизапальні лікарські засоби.
Пацієнти були розділені на 4 групи: плацебо, прийом канакінумаба в дозі 50; 150 і 300 мг. Первинною кінцевою точкою був розвиток нефатального інфаркту міокарда, будь-якого нефатального інсульту або летальний результат внаслідок серцево-судинної патології. Іспит мав дві ключові вторинні кінцеві точки. Перша включала компоненти первинної кінцевої точки, а також госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, що призвело до термінової реваскуляризації. Друга - випадки вперше виявленого цукрового діабету 2-го типу серед пацієнтів з преддиабетом. Двома іншими заданими вторинними кінцевими точками були смерть від будь-якої причини або комбінація нефатального інфаркту міокарда, будь-якого нефатального інсульту і смерті від будь-якої причини.
Із 17 482 пацієнтів, які раніше перенесли інфаркт міокарда і зазнали скринінгу, 10 061 (57,6%) пройшли всі етапи підготовки і отримали щонайменше одну дозу канакінумаба або плацебо. Найбільш поширеними причинами виключення були рівень високочутливого C-реактивного білка <2 мг / л (46,0% виключених пацієнтів), активний туберкульоз або фактори ризику розвитку туберкульозу (25,4%), а також наявність деяких супутніх патологічних станів (9,9 %).
Середній вік учасників становив 61 рік, 25,7% пацієнтів були жіночої статі, а 40,0% мали цукровий діабет. Більшість учасників мали в анамнезі оперативні втручання по реваскуляризації (66,7% пацієнтів пройшли черезшкірне коронарне втручання і 14,0% - шунтування коронарної артерії). На початковому рівні антитромботические лікарські засоби брали 95,0% пацієнтів, антігіперліпідеміческіх агенти - 93,4%, протиішемічні препарати - 91,4%, інгібітори ренінангіотензинової системи - 79,7%. Середній рівень високочутливого С-реактивного білка при старті дослідження становив 4,20 мг / л, а середній рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності - 82,4 мг / дл (2,13 ммоль / л).
Виявлено, що через 48 міс в порівнянні з вихідним медіанне зниження рівня високочутливого С-реактивного білка було на 26% більше в групі, що отримувала 50 мг канакінумаба, на 37% - в групі 150 мг і на 41% - в групі 300 мг проти групи плацебо. Аналогічні ефекти спостерігалися в відношенні інтерлейкіну-6. Навпаки, застосування канакінумаба не привело до значного зниження від вихідного рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності або рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності, але зумовило незначне зниження рівня тригліцеридів на 4-5%.
У дослідженні виявлено значно вищий рівень розвитку фатальної інфекції і сепсису при застосуванні канакінумаба в порівнянні з плацебо, а також зменшення кількості тромбоцитів в крові, але в той же час без підвищення ризику розвитку кровотечі. Навпаки, смертність від онкологічних захворювань була значно нижче у пацієнтів групи канакінумаба, ніж в групі плацебо, що відповідає раніше наданими експериментальними даними. Не виявлено суттєвої різниці між групами канакінумаба і плацебо при оцінці смертності від усіх причин. Відзначено відсутність статистично або клінічно значимого токсичного ефекту в відношенні печінки. Сприятливі ефекти канакінумаба, що відзначаються відносно артриту, подагри і остеоартриту, узгоджуються з раніше описаними результатами.
Як відзначають вчені, дослідження CANTOS було спеціально розроблено, щоб безпосередньо перевірити запальну гіпотезу атеротромбоза. У ньому у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі після застосування канакінумаба рівні високочутливого С-реактивного білка та інтерлейкіну-6 згодом були значно знижені в порівнянні з вихідним рівнем і в порівнянні з плацебо, але без значного зниження рівня ліпідів проти вихідного рівня. І хоча канакінумаб в дозі 50 мг не продемонстрував суттєвого впливу на первинні серцево-судинні кінцеві точки в порівнянні з плацебо, у пацієнтів в групі прийому 150 мг ризик розвитку первинної кінцевої точки був на 15% нижче, ніж в групі плацебо, а ризик досягнення ключової вторинної серцево-судинної кінцевої точки - на 17% нижче. Проте об'єднаний аналіз всіх дозувань канакінумаба показав його позитивний ефект щодо серцево-судинних результатів.
На закінчення автори прийшли до висновку, що в рамках дослідження CANTOS пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі та рівнем високочутливого C-реактивного білка ≥2 мг / л, при рандомізації в групи застосування канакінумаба або плацебо, продемонстрували істотне зниження рівня високочутливого С-реактивного білка по порівняно з вихідним значенням при застосуванні канакінумаба в порівнянні з плацебо, але без зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності, а доза 150 мг канакінумаба приводила до значно нижчою ч СТОТ рецидивів серцево-судинних подій у порівнянні з плацебо.
Звертаємо увагу, виявлена небезпека комбінації препаратів при серцево-судинних захворюваннях .
- Ridker PM, Everett BM, Thuren T. et al. (2017) Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med., Aug 27 [Epub. ahead of print].
Олег Мартишін
