Постінсультний больовий синдром

У 1906 р JJ Dejerine і G. Raussy [1] вперше дали розгорнуту клінічну характеристику больового синдрому після перенесеного інсульту. Синдром Дежерина-Руссі (центральний або таламический больовий синдром), представляв собою інтенсивну нестерпний біль у пацієнтів з інфарктом таламуса, який включав: гострі пекучі болі по гемитипу, зниження всіх видів чутливості, гіперпатію, геміпарез, легку гемиатаксия, м'язову дистонію. Поряд з руховими і сенсорними розладами такий пацієнт також відчуває виражені когнітивні порушення і депресію [2]. При цьому вважається, що тяжкість випробовуваної болю корелює з тяжкістю когнітивних порушень і депресії [3]. Постинсультная біль може стати причиною суїцидальних спроб. Розвиток постінсультной болю відзначається у 12-55% пацієнтів. Зазвичай больовий синдром розвивається протягом 3-6 місяців після інсульту [4], однак нерідкі випадки появи болю і протягом першого місяця. Постінсультний больовий синдром з точки зору патогенезу є гетерогенним, і в його структурі можна виділити центральну біль, постінсультну біль, біль, пов'язану зі спастичністю, біль в плечі, головні болі напруги, комплексний регіонарний больовий синдром.

Довгий час розвиток центральної постінсультной болю пов'язували тільки з ураженням таламуса. Однак впровадження в сучасну клінічну практику методів нейровізуалізації дозволило встановити, що центральна постинсультная біль розвивається як при ураженні таламуса, так і поза таламических структур. Центральна постинсультная біль може виникнути при ураженні соматосенсорного аналізатора на будь-якому рівні - кори головного мозку, ядер таламуса, структур довгастого і спинного мозку. За даними епідеміологічних досліджень центральна постинсультная біль розвивається у 1-12% пацієнтів. Ряд авторів вважає, що ішемічний інсульт частіше призводить до розвитку центральної болю, ніж геморагічний інсульт [5]. Центральна постинсультная біль відноситься до групи невропатических больових синдромів і за визначенням експертів Міжнародної асоціації по вивченню болю (The International Association for the Study of Pain, IASP) є прямим наслідком поразки або захворювання центральних відділів соматосенсорної системи [6].

Найбільш часто цитованої гіпотезою про природу центральної невропатичної болю є концепція Хеда і Холмса про порушення гальмівного впливу лемнисковой соматосенсорної системи на висхідну палеоспіноталаміческій систему [7]. Пізніші гіпотези про механізми формування центральної болю по суті є деталізацією концепції Хеда і Холмса про взаємодію «специфічних» латеральних і «неспецифічних» медіальних структур мозку. Наприклад, Л. А. Орбелі (1935) [8] надавав важливе значення в механізмах розвитку центральної болю порушення балансу між лемнисковой і екстралемнісковой системами мозку. K. Winther (1972) [9] істотне місце відводить порушення афферентного взаємодії між імпульсними потоками епікрітіческая і протопатической болю. Електрофізіологічні дослідження, проведені у пацієнтів з центральними больовими синдромами, дозволили висловити припущення, що гіперактивація нейронів медіального таламуса при пошкодженні латеральних таламических ядер відбувається через ретикулярное таламическое ядро ​​[10, 11]. Відповідно до гіпотези про обмеження термосенсорних входу [12], центральна біль виникає внаслідок зниження холодового гальмівного впливу на процеси обробки больовий інформації. Припущення автора грунтується на тому, що при центральних больових синдромах зниження температурної чутливості відбувається раніше, ніж больовий, а в ряді випадків є єдиним сенсорним дефіцитом. У більшості випадків пацієнти з центральним больовим синдромом відчувають пекучі або льодові болю в зоні зниження температурної чутливості, при цьому ступінь болю пропорційна температурної гипестезии.

Пошкодження центральних структур соматосенсорной системи призводить до порушення механізмів контролю збудливості ноцицептивних нейронів у центральній нервовій системі і змінює характер взаємодії в системах, що здійснюють регуляцію больової чутливості. Внаслідок порушення гальмівних і збуджуючих процесів розвивається центральна сенситизация ноцицептивних нейронів з тривалої самоподдерживающейся активністю. Підвищення збудливості і реактивності ноцицептивних нейронів при центральному больовий синдром спостерігається в дорсальном розі спинного мозку, таламических ядрах і соматосенсорной корі великого мозку.

Центральна постинсультная біль може мати обмежену зону і локалізуватися в будь-якій частині тіла або поширюватися по гемитипу. У пацієнтів з ураженням стовбура мозку біль може бути обмежена половиною особи або локалізуватися на протилежному боці тулуба або кінцівок [2]. Розподіл болю по гемитипу характерно для таламического поразки.

Представленість центральної постінсультной болю повністю або частково відповідає локалізації чутливих порушень і співвідноситься з областю цереброваскулярного ураження [13]. Приблизно 80% центральної постінсульной болю доводиться на поразку парієтальної кори [14]. Для центральної постінсультной болю характерне поєднання негативних і позитивних сенсорних феноменів в області локалізації болю [15]. Розлади температурної (холодової) і больової чутливості відзначаються більш ніж у 90% пацієнтів, у той час як порушення інших видів чутливості (тактильної, вібраційної) зустрічається рідше [16]. Одночасно в болючою зоні діагностується аллодінія, гіпералгезія, гиперпатия. У одного хворого можуть спостерігатися кілька типів больових відчуттів. Постійна спонтанна біль описується частіше як пекуча, поколює, що холодить і давить, а періодичний біль носить розриває і стріляє характер [4]. Інтенсивність болю може варіювати протягом дня, під впливом провокуючих чинників. Основними факторами, що приводять до посилення больового синдрому, можуть бути холод, емоційний стрес, фізичне навантаження, втома, зміна погоди. Тривожно-депресивна симптоматика ускладнює перебіг больового синдрому. Біль може знижуватися при відпочинку, відволікання уваги, зникає уві сні. Багатьом пацієнтам приносить полегшення тепло.

Складнощі діагностики центральної постінсультной болі обумовлені різноманітною клінічною картиною, наявністю у одного пацієнта різних типів болю і відсутністю чітких діагностичних критеріїв. Зниження когнітивних функцій, депресивна симптоматика, порушення мови у хворого після інсульту можуть викликати труднощі у виявленні ознак постинсультной болю. Діагностика повинна базуватися на зборі анамнезу, результатах клінічного неврологічного дослідження, застосування методів нейровізуалізації (комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії). При зборі анамнезу необхідно з'ясувати сенсорні характеристики болю, її локалізацію, поширеність, інтенсивність та тривалість. Сенсорні характеристики невропатичного болю - «гаряча», «прострілює», «колючий», «як удар струмом», «обпалює», «льодова», «пронизує». Певну допомогу в діагностиці можуть надати скринінгові опитувальники для невропатичного болю (DN4, PainDetect).

Багато пацієнтів після інсульту також відчувають «спастическую» біль [17]. Проспективное обсерваційне дослідження продемонструвало тісний зв'язок між розвитком спастичності і болю. У 72% пацієнтів зі спастичністю розвивається біль, при цьому тільки 1,5% хворих без спастичності відчувають біль [18].

В даний час вважається, що постинсультная спастичность є відображенням поєднаного ураження пірамідних і екстрапірамідних структур головного мозку, що приводить до зниження гальмівних впливів переважно на α-мотонейрони спинного мозку [19]. Розвиток спастичності погіршує рухові функції, сприяє розвитку контрактури і може супроводжуватися хворобливими м'язовими спазмами [20]. Спастическая дистонія і біль призводять до зниження функціональних можливостей хворих і їх реабілітації. Ризик розвитку спастичності вище у пацієнтів з вираженим парезом, низькими балами за шкалами Бартеля, постінсультной центральної болем і сенсорним дефіцитом. Провідну роль в лікуванні постинсультной спастичності має лікувальна гімнастика, яка повинна починатися вже з перших днів розвитку інсульту і бути спрямована на тренування втрачених рухів, самостійне стояння і ходьбу, а також профілактику прогресування спастичності і розвитку контрактур. У клінічній практиці для лікування постинсультной спастичності найбільш часто використовуються міорелаксанти (толперизон, тизанидин, баклофен), застосування яких може поліпшити рухові функції, полегшити догляд за знерухомлених пацієнтом, зняти хворобливі м'язові спазми, посилити ефект лікувальної фізкультури і попередити розвиток контрактур.

В даний час отримані прямі докази того, що міорелаксуючий ефект толперизона пов'язаний не тільки з гальмуванням активності потенціал-залежних Na + -каналів, а й зниженням викиду збуджуючих нейромедіаторів. Зокрема, на моделі ізольованого нерва [21] було встановлено, що додавання толперизона в інкубіруемой середу в дозі 100 μмоль / л знижує проникність іонів натрію на 50%. Порівняльне вивчення впливу толперизона і лідокаїну на сім типів потенціал-залежних натрієвих каналів показало, що толперизон, також як і лідокаїн, надає блокуючу дію на активність натрієвих каналів, однак ступінь блокування у толперизона виражена в меншій мірі. Значні відмінності між двома препаратами у відновленні активності натрієвих каналів були продемонстровані для трьох типів натрієвих каналів - Nav1.3, Nav1.5 і Nav1.7, що не мають відношення до проведення больовий імпульсації, в той час як тривалість інактивації для каналів типу Nav1.8 , що мають відношення до ноцицептивной імпульсації, у лідокаїну і толперизона була схожою [22].

Дослідження, проведені на клітинах гангліїв задніх корінців, виявили, що толперизон пригнічує потенціал-залежну натрієву провідність в концентраціях, в яких він ингибировал спинальні рефлекси. Більш того, толперизон чинив значний вплив на потенціал-залежні кальцієві канали. Ці дані дозволили авторам стверджувати, що толперизон реалізує своє міорелаксуючу дію переважно шляхом пригнічення пресинаптического вивільнення нейромедіаторів з центральних терминалей аферентних волокон шляхом комбінованого впливу на потенціал-залежні натрієві і кальцієві канали [23].

Таким чином, толперизон, блокуючи натрієві і кальцієві канали в ноцицептивних афферентах, здатний пригнічувати секрецію збуджуючих амінокислот з центральних терминалей первинних аферентних волокон, послаблювати частоту потенціалів дії мотонейронів і тим самим гальмувати моно- і полісинаптичні рефлекторні реакції у відповідь на больові стимули. Така дія толперизона забезпечує ефективний контроль над спастичністю і м'язовим болем.

Крім дії на м'язовий тонус, толперизон має здатність посилювати периферичний кровообіг. Даний ефект пов'язаний з блокадою альфа-адреноблокатори, локалізованих в судинній стінці. Посилення кровообігу в м'язі може бути додатковим фактором, що перешкоджає сенситизації м'язових ноцицепторов при м'язової спастичності в умовах больовий імпульсації.

Препарат селективно послаблює патологічний спазм м'язів, не впливаючи в терапевтичних дозах на нормальні сенсорні і рухові функції центральної нервової системи (м'язовий тонус, довільні рухи, координацію рухів) і не викликаючи седативного ефекту, м'язової слабкості і атаксії. Толперизону гідрохлорид на відміну від інших міорелаксантів викликає м'язове розслаблення без симптомів відміни, що було доведено в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за критеріями GCP [24].

Лікування хворих на центральну постінсультной болем залишається складним завданням. Спроби лікування таких хворих анальгетиками (включаючи наркотичні анальгетики) виявилися невдалими. Не додає також оптимізму недавно опублікований систематичний огляд восьми рандомізованих контрольованих досліджень з лікування постинсультной болю [25]. Згідно з висновками авторів ефективність фармакологічних засобів (антиконвульсанти, антидепресанти, опіоїдні анальгетики) і нефармакологических методів лікування (транскраніальна магнітна стимуляція, голковколювання) постінсультной болю коливається від низького до дуже низького. З огляду на гетерогенний характер центральної постінсультной болю, експертами все активніше обговорюється раціональна поліфармакотерапіі, заснована на принципах доказової медицини. Найбільший інтерес в цьому відношенні представляє опублікований групою провідних міжнародних експертів систематичний огляд і метааналіз клінічних досліджень препаратів для лікування невропатичного болю [26]. У кількісний аналіз було включено 229 рандомізованих клінічних досліджень з лікування невропатичної болю, опублікованих з 1966 по 2014 рр. Оцінка проводилася з використанням системи оцінки якості та рівня доказовості рекомендацій - GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) і Оксфордської шкали оцінки якості досліджень. Метааналіз ефективності був проведений для наступних препаратів:

• трициклічніантидепресанти (ТАД);
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ІОЗСН);
• прегабалін;
• габапентин;
• габапентин з уповільненим вивільненням активної речовини;
• енакарбіл;
• інші препарати (карбамазепін, окскарбазепін, топірамат, лакосамід, зонізамід);
• трамадол;
• опіоїдні анальгетики;
• канабіноїди;
• 5% лідокаіновий пластир;
• капсаїцин у високій концентрації в формі пластиру і крему;
• ботулотоксин типу А;
• антагоністи NMDA-рецепторів;
• мексилетин.

Залежно від доведеної ефективності та ступеня безпеки препарати були віднесені до тієї чи іншої лінії терапії (табл.).

Як видно з табл., До препаратів першої лінії терапії невропатичної болю були віднесені габапентин, прегабалін, дулоксетин, венлафаксин і ТАД.

Автори рекомендацій відзначають, що вибір того чи іншого препарату в кожному конкретному випадку визначається сукупністю різних факторів, що включають можливі ризики небажаних явищ, наявності коморбідних розладів (депресії і порушень сну), особливості лікарських взаємодій, можливість передозування або лікарських зловживань.

В якості терапії першої лінії у пацієнтів з центральною постинсультной болем рекомендується застосування ТАД, прегабаліну, габапентина. Селективні ІОЗСН, ламотриджин, опіоїди і їх комбінації можуть також використовуватися при недостатньому ефекті препаратів першої лінії.

Важливим аспектом при лікуванні центральної постінсультной болю є чітка постановка реальних цілей терапії болю і формування адекватних очікувань у пацієнта і родичів. З огляду на торпідний характер перебігу центральної постінсультной болю, метою терапії буде не усунення болю, а зниження інтенсивності больового синдрому, розширення функціональних можливостей пацієнта, покращення якості життя. Дотримання режиму дозування і титрации препаратів, заснованого на індивідуальній чутливості хворого, дозволить зберегти Комплаентность ставлення хворого до терапії, що проводиться. Низькі показники ефективності фармакотерапії невропатичної болю за даними ряду досліджень, як правило, обумовлені неоптимальним дозуванням і передчасним припиненням прийому призначених лікарських засобів [27, 28]. Використання препаратів з різними механізмами дії при проведенні комплексної фармакотерапії може сприяти підвищенню ефективності лікування. Лікар також повинен забезпечити постійне моніторування терапевтичних і побічних ефектів. При моніторингу необхідно оцінювати не тільки інтенсивність болю, але і якісні сенсорні характеристики болю (пекучий характер, простріли, дизестезії, аллодінія, оніміння), якість сну, вираженість тривоги і депресії, функціональні можливості і соціальну адаптацію. При неефективності консервативної медикаментозної і немедикаментозної терапії необхідно направити пацієнта в альгологіческіе центри для вирішення питання про інвазивних методах лікування.

література

1. Dejerine J., Roussy G. Le синдром таламіка // Rev Neurol. 1906; 12: 521-32.
2. Кумар Б., Каліта Дж., Кумар Г., Місра, Великобританія Центральна біль у постстекле: огляд патофізіології та лікування Анестезія та аналгезія. 2009, Vol. 108, 1645–1657.
3. Харрісон Р.А., Польовий Т.С. Біль у супроводі після інсульту: ідентифікація, оцінка та терапія Церебровас Dis. 2015; 39: 190–201. DOI: 10.1159 / 000375397.
4. Klit H., Finnerup NB, Jensen TS Центральний пост-інсультний біль: клінічні характеристики, патофізіологія та управління // Lancet Neurol. 2009 року; 8: 857–868.
5. Klit H., Finnerup NB, Andersen G., Jensen TS Центральний постстексаний біль: популяційне дослідження // Біль. 2011 року; 152: 818–824.
6. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al. Невропатичний біль: перевизначення та система класифікації для клінічних і дослідницьких цілей // Неврологія. 2008. Vol. 70. № 18. С. 1630–1635.
7. Голова Х., Холмс Г. Сенсорні порушення з церебральних уражень // Мозок. 1911; 34: 102–254.
8. Орбели Л. А. Некоторие основные вопросы проблемы боли // Труды Военно-медичної академії. 1935. Вып. 2. С. 233.
9. Вінтер К. Центральний біль // Acta нейрол-сканд. 1972. V. 48. Suppl. 51. С. 505–507.
10. Cesaro P., Mann MW, Moretti JL et al. Центральна больова та таламічна гіперактивність: комп'ютеризоване томографічне дослідження з однофотонною емісією // Болі. 1991. V. 47. С. 329–336.
11. Jeanmonod D., Magnin М., Morel А. А. Таламічна концепція нейрогенного болю / Proc. 7-й Конг Болі (ред.: Г.Ф. Гебхарт, Д.Л. Хаммонд, Т.С. Йенсен), IASP Press, Сіетл. 1994. V. 2. P. 767–787.
12. Крейг А. Д. Функціональна анатомія обробки верхньощелепного болю з урахуванням центрального больового синдрому. У: Pain 1999 - оновлений огляд (ред .: Max M), IASP Press, Сіетл. 1999. С. 87–96.
13. Leijon G., Boivie J., Johansson I. Центральна болю після інсульту: неврологічні симптоми та характеристики болю // Біль. 1989. Vol. 36. № 1. С. 13–25.
14. Nasreddine ZS, Saver JL Біль після таламічного інсульту: переважання правого діенцефального і клінічні особливості у 180 хворих // Неврологія. 1997; 48: 1196–1199.
15. Jensen TS, Baron R. Переклад симптомів і ознак в механізми нейропатіческой болю // Біль. 2003. Vol. 102. № 1–2. P. 1–8.
16. Vestergaard K., Nielsen J., Andersen G. et al. Сенсорні аномалії у послідовних, невиборних пацієнтах з центральною пост-інсультною білью // Біль. 1995. Vol. 61. № 2. С. 177–186.
17. Зоммерфельд Д.К., Велмер А.К. Біль після інсульту, спочатку і через 3 і 18 місяців після інсульту, і його асоціація з іншими порушеннями // Eur J Neurol. 2012; 19: 1325–1330.
18. Wissel J., Schelosky LD, Scott J., Christe W., Faiss JH, Мюллер Дж. Раннє розвиток спастичності після інсульту: перспективний, спостережний випробування // J Neurol. 2010 року; 257: 1067–1072.
19. Завалишин И. А., Стойда Н. І., Шитикова І. Е. Клинична характеристика синдрома верхнего мотонейрона. В кн .: Синдром верхнего мотонейрона / Под ред. І. А. Завалишина, А. І. Осадчих, Я. В. Власова. Самара: Самарское отд. Литфонда, 2005. С. 11–54.
20. Jonsson AC, Lindgren I., Hallstrom B., Norrving B., Lindgren A. Поширеність та інтенсивність болю після інсульту: дослідження, засноване на популяціях, присвячене перспективам пацієнтів // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006; 77: 590–595.
21. Хінк Д., Коппенхофер Е. Толперизон - новий модулятор іонних струмів у мієлінованих аксонах // Ген. Biophys, 2001. 20 (4), 413–429.
22. Hofer D., Lohberger B., Steinecker B. et al. Порівняльне дослідження дії толперизона на сім різних ізоформ залежних від напруги натрієвих каналів // Eur. J. Pharmacol. 2006. 538 (1–3), 5–14.
23. Kocsis P., Farkas S., Fodor L. et al. Препарати толперизонового типу пригнічують спинальні рефлекси за допомогою блокади каналів натрієвих і кальцієвих каналів, що керуються напругою // Журнал фармакології та експериментальної терапії. 2005. 315 (3), 1237–1246.
24. Dulin J., Kovacs L., Ramm S. et al. Оцінка седативних ефектів одноразових і повторних доз 50 мг і 150 мг гідрохлориду толперизону. Результати проспективного, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження // Pharmacopsychiatr. 1998. 31. С. 137–142.
25. Mulla SM, Wang Li, Rabia Khokhar R. et al. Управління випробуваннями центрального болю в постстеклі: систематичний огляд рандомізованого контрольованого // інсульту. 2015; 46: 2853–2860. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.115.010259.
26. Finnerup NB, Аттал Н., Гарутоунян С., МакНікол Е., Барон Р., Дворкін Р., Гілрон І., Хаанпяя М., Ханссон П., Йенсен Т.С., Камерман П.Р., Лунд К., Мур А. , Rice AS, Rowbotham M., Sena E., Siddall P., Smith BH, Wallace M. Фармакотерапія нейропатичного болю у дорослих: систематичний огляд і мета-аналіз // Lancet Neurol. 2015 Feb; 14 (2): 162–173.
27. Schaefer C., Mann R., Sadosky A., Daniel S., Parsons B., Nieshoff E., Tuchman M., Nalamachu S., Anschel A., Stacey B. Тягар хвороби, пов'язаний з периферичним і центральним невропатичним болем дорослих, які шукають лікування в Сполучених Штатах: орієнтована на пацієнта оцінка // Pain Med. 2014, грудень; 15 (12): 2105–2119.
28. Yang M., Qian C., Liu Y. Субоптимальне лікування діабетичної периферичної невропатичної болю в США // Pain Med. 2015, листопад; 16 (11): 2075–2083.

М. Л. Кукушкин, доктор медичних наук, професор

ФГБНУ НИИОПП, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf