Позалікарняна пневмонія (ВП) відноситься до найбільш частих захворювань у людини і є однією з провідних причин смерті від інфекційних хвороб (А. Г. Чучалин). Захворюваність ВП в Європі коливається від 2 до 15 випадків на 1000 осіб на рік, в Росії - 3,9 випадку на 1000 осіб на рік серед осіб старше 18 років. Цей показник значно вищий у літніх хворих - 25-44 випадки на 1000 осіб на рік у хворих старше 70 років і до 68-114 випадків на 1000 осіб на рік у літніх хворих, що знаходяться в будинках інвалідів, будинках догляду (С. Н. Авдєєв ). Згідно з розрахунковими даними щорічно в РФ виникає не менше 1,5 млн випадків ВП. Смертність у хворих з неважко ВП зазвичай не перевищує 5%, однак при тяжкому перебігу захворювання вона може досягати 25-50%. Незважаючи на успіхи хіміотерапії, смертність при ВП зростає. За останні 30 років вона збільшилася з 1% до 9%.
Сучасні класифікації, в залежності від умов виникнення захворювання, підрозділяють пневмонії на дві великі групи: позалікарняних пневмонії (первинні), придбані поза лікарняної установи, і нозокоміальні (госпітальні) пневмонії, що виникли через 48-72 години після госпіталізації. Окремо виділяють пневмонії у хворих з тяжкими дефектами імунітету (вроджений імунодефіцит, ВІЛ-інфекція, ятрогенна иммуносупрессия) і аспіраційні пневмонії. Такий підхід обгрунтований різними причинними факторами пневмоній і різними підходами до вибору антибактеріальної терапії.
ВП умовно можна розділити на три групи.
- Пневмонії, які не потребують госпіталізації. Дана група хворих - найчисленніша, на її частку припадає до 80% всіх хворих з пневмонією; ці хворі мають легку пневмонію і можуть отримувати терапію в амбулаторних умовах, летальність не перевищує 1-5%.
- Пневмонії, що вимагають госпіталізації хворих в стаціонар. Ця група становить близько 20% всіх пневмоній, хворі на пневмонію мають фонові хронічні захворювання і виражені клінічні симптоми, ризик летальності госпіталізованих хворих досягає 12%.
- Пневмонії, що вимагають госпіталізації хворих в відділення інтенсивної терапії. Такі пацієнти визначаються як хворі з важкою ВП. Летальність при важкої пневмонії становить близько 40%.
Етіологія пневмонії пов'язана головним чином з нормальною мікрофлорою «нестерильних» відділів верхніх дихальних шляхів, мікроаспірація вмісту ротоглотки - основний шлях інфікування респіраторних відділів легень, а значить, основний патогенетичний механізм розвитку пневмонії, як позалікарняної, так і госпітальної. Інші патогенетичні механізми розвитку пневмонії - гематогенне поширення збудника, безпосереднє поширення інфекції із сусідніх уражених тканин - менш актуальні. З безлічі видів мікроорганізмів, колонізує верхні дихальні шляхи, лише деякі, що володіють підвищеною вірулентністю, здатні при проникненні в респіраторні відділи легень викликати запальну реакцію навіть при мінімальних порушеннях захисних механізмів. Перелік типових бактеріальних збудників ВП представлений в табл.
Streptococcus pneumoniae є провідною причиною ВП як серед хворих з легкою, так і важкої пневмонією (близько 20%). Серед хворих пневмонією з бактеріємією, на частку S. pneumoniae доводиться до двох третин усіх причин захворювання. Друге місце за значенням серед причин ВП займають «атипові» мікроорганізми - Mycoplasma pneumoniae і Chlamydophila pneumoniae (до 10-20%), поширеність даних збудників залежить від сезону, віку хворих, географічного регіону. Staphylococcus aureus, Legionella pneumophila і грамнегативні бактерії (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa та ін.) Грають більш скромну роль в генезі ВП, однак їх роль зростає в міру наростання тяжкості захворювання. Інфекції Legionella spp. зустрічаються в основному в регіонах з теплим кліматом (країни Середземномор'я) і досить рідко - в країнах Північної Європи [23]. Роль анаеробних мікроорганізмів в генезі ВП невелика, але значно зростає при аспіраційних пневмоніях - до 50% всіх причин. Вірусні інфекції є причиною 5-15% всіх ВП, при цьому основне значення має вірус грипу, менше - віруси парагрипу, аденовіруси, респіраторно-сінтіціальний вірус. Вірусні пневмонії мають сезонне переважання, переважно в осінньо-зимовий період.
Надзвичайно важливим є поділ ВП за ступенем тяжкості - на легку і важку. Критерії важкого перебігу пневмонії: загальний важкий стан хворого (ціаноз, сплутаність свідомості, марення, температура тіла> 39 ° C); гостра дихальна недостатність (задишка - число подихів> 30 / хв, при спонтанному диханні - РO2 <60 мм рт. ст., SaO2 <90%); тахікардія, яка не відповідає ступеня вираженості лихоманки, систолічний АТ <90 мм рт. ст. і / або діастолічний АТ <60 мм рт. ст.); додаткові критерії (гиперлейкоцитоз> 20 × 109 / л або лейкопенія <4 × 109 / л, двостороння або многодолевая інфільтрація легенів, масивний плевральнийвипіт, азот сечовини> 10,7 ммоль / л)). Серед збудників неважко ВП домінують S. pneumoniae, М. pneumoniae, C. pneumoniae і H. influenzae, тоді як актуальними збудниками важкої пневмонії поряд з пневмококком є L. pneumophila, бактерії сімейства Enterobacteriaceae, S. aureus.
Протягом останніх років у всьому світі спостерігається стрімке зростання резистентності збудників пневмоній до антибактеріальних препаратів, а також виникнення небажаних лікарських реакцій у вигляді антибиотикоассоциированной діареї (ААД) і псевдомембранозного коліту. ААД називають три і більше епізоду неоформленого стільця протягом двох або більше послідовних днів, які розвинулися на тлі застосування антибактеріальних засобів. У більшості випадків симптоми діареї розвиваються на 4-10 день після початку терапії, однак у третини пацієнтів можуть з'являтися і через 4 тижні після відміни антибіотиків. Причина цього криється, мабуть, в тому, що після придушення антибіотиком еубіотной мікрофлори товстої кишки потрібен певний час для зростання і розмноження умовно-патогенної флори, відповідальної за розвиток діареї. Відзначено чітка залежність частоти розвитку ААД від прийнятої дози антибіотика і тривалості його прийому (менше 3 днів, більше 7 днів). У 80-90% випадків розвиток ААД не пов'язане з певним (конкретним) збудником
Впровадження нових класів антибактеріальних препаратів не зменшує число небажаних лікарських реакцій, тривають пошуки способів підвищення ефективності і безпеки антибактеріальної терапії.
У зв'язку з цим робилися спроби підключити пробіотики в терапію позалікарняних і внутрішньолікарняних пневмоній. Колектив нашої кафедри проводив дослідження: до стандартної терапії внутрішньолікарняної пневмонії був доданий пробиотик. Дане дослідження показало, що число небажаних лікарських реакцій незначно зменшилася: у пацієнтів рідше виникали явища дисбіозу, і при цьому ефективність терапії не покращилася. Крім того, було проведено вивчення аутопробіотіческой терапії в лікуванні ВП. Було показано, що додавання аутопробіотіка в стандартну терапію прискорює редукцію інфільтративних змін в легенях, проте складність технологічного процесу і висока собівартість методики не дозволяють широко використовувати її в повсякденній практиці.
У зв'язку з цим актуальним є вивчення ефективності застосування спільно з антибіотиком і пребіотика. Пребіотики - речовини немікробного походження, здатні надавати регулюючий вплив на кишкову мікрофлору через селективну стимуляцію зростання або активності представників нормальної мікрофлори. До пребіотиків належать: фруктоолігосахаріди (інулін), ксілоолігосахаріди, арабіногалактоолігосахаріди, ізомальтоолігосахаріди, ізомальтулоза, лактулоза, галактоолігосахариді, рафінозі, стахиоза, гентіоолігосахаріди, циклодекстрини, палатіноза, ксілоглюкоолігосахаріди, стійкі крохмалі, харчові волокна, лектінани, гетероглюкани, глікопентіди, лактоглобулин, пантотенова кислота, пантотенат, інозит.
Серед представлених на фармацевтичному ринку пребіотиків особливий інтерес представляє лактулоза, що володіє комплексом позитивних характеристик. Лактулоза є синтетичним дисахаридом, в якому кожна молекула галактози пов'язана β-1-4-зв'язком з молекулою фруктози. Цей зв'язок і є тією причиною, по якій лактулоза не руйнується травними ферментами людини, проходить через шлунково-кишковий тракт і досягає товстої кишки в незміненому вигляді. У товстій кишці лактулоза є ідеальним поживним субстратом для біфідобактерій і інших лактатпродуцірующіх мікроорганізмів, тому вибірково сприяє зростанню цих бактерій. В результаті гідролізу лактулози в товстій кишці утворюються органічні короткоцепочние жирні кислоти (КЦЖК) - молочна, оцтова, масляна і пропіонова, що пригнічують ріст патогенних мікроорганізмів і зменшують внаслідок цього продукцію азотовмісних токсичних речовин. КЦЖК утилізуються макроорганизмом, що супроводжується абсорбцією води з просвіту кишки і зменшенням толстокишечного вмісту.
Швидкість бактеріальної ферментації лактулози, тобто її засвоюваність кисломолочними бактеріями, і мінімальна енерговитратність цієї ферментації забезпечують швидке зростання нормофлори кишечника (біфідогенний ефект).
При проведенні терапії ВП, особливо в амбулаторних умовах, високо значення прихильності хворих до лікування. У ряді досліджень показано, що одним із способів підвищення прихильності є використання фіксованих комбінацій лікарських засобів. У Росії прикладом такої фіксованої комбінації антибіотика і пребіотика є екоантібіотік Еколевід®, кожна капсула якого містить 500 мг левофлоксацину гемігідрат (в перерахунку на левофлоксацин) і 600 мг лактулози відповідно. Лактулоза в формі ангидро принципово відрізняється від звичайної лактулози, що входить до складу інших лікарських препаратів, високим ступенем очищення, її склад на 97-99% представлений виключно дисахаридом лактулозою. Звичайна лактулоза застосовується в фармацевтиці в формі 66% сиропу і містить значну (до 30%) кількість залишкових цукрів у вигляді домішок: галактози, лактози, тагатози, епілактози, фруктози. Крім того, в екоантібіотіках лактулоза міститься в пребіотіческіх дозах, що не викликає метеоризму і не прискорює моторику кишечника.
Все вищесказане спонукало кафедру терапії і клінічної фармакології СЗГМУ ім. І. І. Мечникова провести «Порівняльне, рандомізоване, відкрите, контрольоване, багатоцентрове дослідження ефективності та безпеки препарату Еколевід® (500 мг, виробництва ВАТ« АВВА РУС », Росія) в порівнянні з препаратом Леволет (500 мг, виробництва компанії Dr.Reddy's ) в комплексній терапії пневмонії ».
До завдань дослідження входило: вивчити клінічну ефективність препарату Еколевід® в порівнянні з препаратом Леволет при лікуванні ВП (поліпшення клінічної симптоматики і позитивної рентгенологічної динаміки) протягом 7-денного курсу антибактеріальної терапії, оцінити зміну складу мікрофлори кишечника до початку лікування антибактеріальним препаратом і після завершення курсу антибіотикотерапії, вивчити безпеку і переносимість досліджуваного препарату, на підставі обліку всіх виявлених небажаних лікарських ре акцій.
У дослідження включалися пацієнти з ВП, які відповідають критеріям включення і невідповідні критеріям виключення.
Критерії включення:
- Чоловіки і жінки у віці від 20 до 65 років включно.
- Встановлений діагноз ВП.
- Здатність до регулярного прийому досліджуваних препаратів і виконання процедур дослідження.
- Негативний тест на вагітність на момент включення в дослідження і підтвердження можливості використання адекватного методу контрацепції на всьому протязі дослідження для жінок дітородного віку.
Критерії виключення:
- Підвищена чутливість до похідних фторхінолонів та інших компонентів препаратів дослідження.
- Наявність у пацієнта діареї (згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я (World Health Organization, WHO) протягом останніх 3 місяців до справжнього захворювання і візиту скринінгу.
- Прийом протягом 30 днів, що передують скринінгу, сорбентів, пребіотиків і пробіотиків, антибіотиків.
- Будь-які наявні або підозрювані злоякісні захворювання на момент скринінгу.
- Встановлена (за даними медичної документації) ниркова недостатність з розрахунковим кліренсом креатиніну менше 50 мл / хв.
- Тяжке порушення функції печінки (рівень аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрасферази (АСТ), в 3 рази і більше перевищує верхню межу норми, а також рівень загального білірубіну в 1,5 рази і більше перевищує верхню межу норми).
- Наявність коло- або ілеостоми.
- Психічні і неврологічні захворювання з частковою або повною втратою дієздатності.
- Зловживання алкоголем або сильнодіючими речовинами на момент включення і протягом року до включення в дослідження.
- Участь в іншому клінічному дослідженні протягом 30 днів до скринінгу.
- Вагітність або годування груддю.
- Нездатність пацієнта дотримуватися процедур протоколу, на думку дослідника.
Дизайн дослідження
У дослідження були включені 40 пацієнтів з ВП у віці від 20 до 65 років включно, які спостерігалися в стаціонарі. Пацієнти були розподілені методом рандомізації на 2 групи в співвідношенні 1: 1 по 20 пацієнтів у кожній, все рандомізовані пацієнти отримували стандартну комплексну терапію: одна група отримувала Еколевід® (500 мг, виробництва ВАТ «АВВА РУС»), по 1 таблетці 2 рази на добу, інша - препарат Леволет (500 мг, виробництва Dr.Reddy's), по 1 таблетці 2 рази на добу. Під час дослідження пацієнти не отримували жодних інших антимікробні засоби, крім досліджуваних препаратів, а також сорбенти, про- і пребіотики.
Для оцінки ефективності та безпеки терапії використовувалися клінічний, лабораторний і інструментальні методи дослідження. Клінічний метод включав: скарги на головний біль, підвищення температури, кашель з мокротою або без, задишку, потовиділення, слабкість, також загальний огляд по органам і системам з оцінкою вітальних показників. Лабораторний: клінічний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, загальний аналіз сечі, мікробіологічне дослідження мокротиння, мікроскопічне дослідження мокротиння, кал на дисбіоз (полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) в режимі «реального часу»). Проводилось також інструментальне обстеження: електрокардіографія, рентгенологічне дослідження легенів, функція зовнішнього дихання. ПЛР в режимі «реального часу» (Real-Time PCR, ПЛР-РВ) - використовується для одночасної ампліфікації і вимірювання кількості шуканої молекули ДНК. Перевагою даного підходу є можливість суміщення детекції та кількісного визначення специфічної послідовності ДНК в зразку в реальному часі після кожного циклу ампліфікації. Відмінними рисами ПЛР-РВ є не тільки можливість кількісного визначення ДНК / РНК в досліджуваному матеріалі, але і відсутність стадії електрофорезу, що дозволяє мінімізувати ризик контамінації продуктами ПЛР і таким чином різко зменшити число хибнопозитивних результатів.
Результати дослідження
В ході дослідження оцінювалися такі клінічні симптоми, як кашель з відділенням мокротиння, задишка, температура тіла, слабкість, потовиділення. Всі ці симптоми оцінювалися в балах. До початку терапії в групі пацієнтів, які отримували Еколевід®, на сильний кашель скаржилися 35% пацієнтів, на помірний 55%, після лікування препаратом Еколевід® у 70% пацієнтів кашель зник, у 30% - зберігався слабкий. Пацієнти, які отримували Леволет, скаржилися на сильний кашель - 15%, помірний - 80%, після лікування тільки у 35% пацієнтів пішов кашель, у 65% зберігався слабкий. Такі скарги, як слабкість і потовиділення, менше перестали турбувати пацієнтів або зовсім зникли після терапії препаратом Еколевід®, а у пацієнтів, що приймали Леволет, потовиділення зберігалося у 3 пацієнтів, помірна слабкість - у 9 пацієнтів, що відображено на рис. 1-2.
Після курсу 7-денний антибактеріальної терапії пацієнтам було проведено контрольне рентгенологічне дослідження, у пацієнтів, які отримували Еколевід®, відзначався регрес пневмонії через 7 днів, у 3 пацієнтів, які отримували Леволет, зберігалася інфільтрація через 7 днів, цим пацієнтам довелося додати другий антибактеріальний препарат (рис . 3).
КЛІНІЧНІ Симптоми дисбіозу кишечника, Такі як Нудота, метеоризм, здуття, Біль у жівоті, частота стільця, консістенція стільця оцінюваліся по 4-бальною системою. Найчастіше пацієнти пред'являли скарги на здуття живота і метеоризм. Мал. 4 ілюструє динаміку гастроинтестинальной симптоматики на тлі терапії.
Дисбіоз - це клініко-мікробіологічний синдром, який характеризується кількісними, якісними і топографічними змінами нормальної кишкової мікрофлори, що є вираженням адаптаційних реакцій системи «організм людини - нормальна мікрофлора», що виявляється прогредієнтним наростанням клінічних проявів основного захворювання. Існує наступна класифікація дисбиозов:
- I ступінь - анаеробна мікрофлора переважає над аеробного, при збереженому рівні біфідо-і лактофлори; зменшується кількість кишкових паличок з нормальною ферментативної активністю на тлі зниження загальної кількості бактерій цього виду;
- II ступінь - пригнічення росту анаеробів, повноцінні кишкові палички замінюються атиповими формами, збагачення мікробного пейзажу за рахунок збільшення кількості хоча б одного з представників умовно-патогенної мікрофлори (УПМ) до 103-104 КУО / мл;
- III ступінь - різке пригнічення анаеробної мікрофлори, збільшення кількості одного з представників УПМ до 105-106 КУО / мл і більше;
- IV ступінь - рясний ріст асоціацій УПМ в кількості 106-107 КУО / мл і більше.
У нашому дослідженні складу мікрофлори кишечника оцінювався також в обох групах до початку антимікробної терапії і після (рис. 5-8). До початку терапії в групі пацієнтів, які отримували Леволет, нормальна мікрофлора кишечника була у 65% пацієнтів, дисбіоз I ступеня виявлявся у 35% пацієнтів. Після курсу антибактеріальної терапії препаратом Леволет дисбиоз I ступеня зберігся у 20% пацієнтів, але у 10% пацієнтів з'явився дисбиоз II ступеня. У пацієнтів, які отримували препарат Еколевід®, явища дисбіозу II ступеня були відсутні.
До початку терапії вже відзначалися ознаки кишкового дисбіозу у пацієнтів в обох групах, і в першу чергу зниження числа біфідобактерій і зменшення кількості лактобактерій. Однак по завершенню лікування у пацієнтів, що приймали Еколевід®, виявлено достовірне збільшення кількості біфідобактерій і нормалізація рівня лактобактерій. Завдяки наявності в складі антибіотика Еколевід® лактулози, в процесі терапії підтримувався нормальний кишковий мікробіоценоз, тоді як застосування традиційних антибіотиків викликало дисбаланс кишкового мікробіоценозу і значно підвищило ризик розвитку дисбіозу (рис. 9).
Таким чином, результати проведеного дослідження свідчать про високу клінічну ефективність екоантібіотіка Еколевід® в лікуванні ВП. Лікування препаратом Еколевід® істотно знижує частоту характерних для антибіотикотерапії небажаних лікарських реакцій, пов'язаних з їх несприятливим впливом на стан мікробіоценозу кишечника. Терапія препаратом Еколевід® асоційована з високою прихильністю пацієнтів до лікування. Екоантібіотікі відповідають аналогічним препаратам за ефективністю і мають ряд переваг з безпеки, а саме зберігають баланс кишкової мікрофлори в процесі антибіотикотерапії, перешкоджають розвитку ААД, підтримують імунний статус, мають кращу терапевтичної переносимість, ніж однокомпонентні антибіотики.
література
- Буторова Л. І., Плавець Т. Е. Екоантібіотікі: нова стратегія підвищення ефективності антихелікобактерної терапії і профілактики антібіотікоассоцірованной діареї // Лікуючий Лікар. 2013. № 5. С. 1-8.
- Циммерман Я. С. Гастроентерологія: керівництво. М .: ГЕОТАР-Медія, 2012. 800 с.
- Іванчик Н. В., Козлов С. Н., Рачина С. А. та співавт. Етіологія фатальних позалікарняних пневмоній у дорослих // Пульмонологія. 2008. № 6. С. 53-56.
- Максимов В. І. Родоман В. Є., Бондаренко В. М. Лактулоза і мікроекологія товстої кишки // Журн. микробиол. 1998. № 5. С. 101-107.
- Рачина С. А., Козлов Р. С., Шаль Е. П. Аналіз практики лікування амбулаторних пацієнтів з позалікарняної пневмонією: які фактори визначають переваги лікарів? // Російські медичні вісті. 2010. № 2.
- Синопальников А. І., Чикина С. Ю., Чучалин А. Г. позалікарняна пневмонія у дорослих: сучасні підходи до діагностики, антибактеріальної терапії та профілактики // Пульмонологія. 2008. № 5. С. 15-50.
- Сучасні аспекти фармакотерапії гастроентерологічних захворювань Збірка вибраних науково-медичних статей журналу «Фарматека» / За редакцією І. В. Маева. М .: Видавничий дім «Біоніка», 2012. 264 с.
- Стецюк О. У., Козлов Р. С. Безпека і переносимість антибіотиків в амбулаторній практиці // Клин мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2011. Т. 13. № 1.
- Черніков В. В., Сурков А. Н. Антибіотик-асоційована діарея у дітей: принципи профілактики та лікування // Питання сучасної педіатрії. 2012. № 12. С. 48-55.
- Чучалин А. Г. та ін. Позалікарняна пневмонія у дорослих: практичні рекомендації з діагностики, лікування та профілактики // Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія. 2010. Т. 12. № 3. С. 186-226.
В. І. Сіманенков1, доктор медичних наук, професор
Е. А. Лутаенко, кандидат медичних наук
ГБОУ ВПО СЗГМУ ім. І. І. Мечникова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
Аналіз практики лікування амбулаторних пацієнтів з позалікарняної пневмонією: які фактори визначають переваги лікарів?