Московський міський противогерпетический центр
З
реді вірусних захворювань герпетична інфекція займає одне з провідних місць, що визначається повсюдним поширенням вірусу простого герпесу (ВПГ), більш ніж 90% -ним інфікуванням їм людської популяції, довічної персистенцією вірусу в організмі, поліморфізмом клінічних проявів захворювання, торпидностью до існуючих методів лікування .
На жаль, сучасна медицина не має у своєму розпорядженні методами лікування, що дозволяють елімінувати ВПГ з організму людини. Тому метою лікувальних заходів є: а) придушення репродукції ВПГ в період загострення, б) формування адекватної імунної відповіді і його тривале зберігання з метою блокування реактивації ВПГ в осередках персистенції, в) запобігання розвитку або відновлення тих порушень, які викликає активація ВПГ в організмі.
В даний час існують два основних напрямки в лікуванні простого герпесу:
1) використання противірусної хіміотерапії, основне місце в якій відводиться ациклічним нуклеозидів і в першу чергу ацикловіру;
2) комплексний метод лікування, що включає імунотерапію (специфічну і неспецифічну) у поєднанні з противірусною терапією.
Створення ацикловіру (АЦВ) відкрило новий етап в лікуванні герпесу. У багатьох країнах світу налагоджений промисловий випуск ацикловір-містять препаратів (АЦВ-препаратів).
противірусна хіміотерапія
Етіопатогенетична терапія заснована на здатності хіміотерапевтичних препаратів вибірково порушувати процес взаємодії ВПГ і клітини, включатися в цикл розвитку тільки ВПГ на стадіях синтезу вірусної ДНК і складання вірусних частинок, гальмуючи їх репродукцію, що призводить в кінцевому підсумку до вірусостатіческім ефекту. Хіміотерапія займає провідне місце при гострій герпетичної інфекції, що протікає з ураженням ЦНС і інших систем і органів, а також при герпесі новонароджених. Велике значення противірусних засобів при лікуванні рецидивуючих форм простого герпесу з ураженням шкіри, слизових оболонок.
етіопатогенетична терапіяАцикловір - синтетичний ациклічний аналог дезоксигуанозина, природного компонента ДНК, і сьогодні залишається стандартом протигерпетичною лікування. Ацикловір проникає переважно в заражену вірусом клітку, де під впливом вирусспецифической тимідинкінази переходить в результаті фосфорилювання в активну форму з утворенням моно-, ди- і трифосфату. Ацикловір знайшов своє застосування для лікування всіх форм герпетичної інфекції. Виражена протигерпетична активність, мала токсичність, наявність кількох лікарських форм (мазь, таблетки, крем, суспензія, розчин для внутрішньовенного введення) дозволяють широко і ефективно використовувати препарат в медичній практиці.
Встановлено, що у 5-7% пацієнтів, які страждають рецидивуючим герпесом (РГ), в процесі лікування розвивається резистентність до ацикловіру або він з самого початку не надає лікувальної дії. Механізм виникнення резистентності пов'язаний зі зниженням активності або відсутністю вірусної тимідинкінази, пошкодженням субстратної специфічності цього ферменту і появою мутацій в гені ДНК-полімерази.
На основі ацикловіру розроблений препарат другого покоління валацикловір, що представляє собою L-валіновий ефір ацикловіру. Гідність валацикловіру в порівнянні з ацикловіром полягає в тому, що його оральний прийом створює концентрації ацикловіру в сироватці крові та інших внутрішніх середовищах, еквівалентні тим, які досягаються лише при внутрішньовенному введенні ацикловіру. Саме це дозволяє пацієнтові зменшити число прийомів препарату при рецидиві до 2-х разів на день (на відміну від ацикловіру, який приймають 5 разів на день) і приймати валацикловір 1 раз в день при супресивної терапії.
Фамцикловір трансформується в організмі в активну противірусну з'єднання - пенцикловир, ефективний щодо ВПГ-1, ВПГ-2 і інших герпесвірусів. Пенцикловір досягає інфікованих ВПГ клітин, де він перетворюється в трифосфат під дією вірусної тимідинкінази.
Ацикловір, вал ацикловір і фамцикловір є засобами «швидкої допомоги» за будь-яких формах герпесу. Однак АЦВ-препарати надають свій опосередкований вірусостатіческім ефект, взаємодіючи з тимідинкіназою герпесвирусов, що певною мірою обмежує універсальність їх дії на штами ВПГ з генетично зміненою активністю вірусної тимідинкінази. Тому список специфічних протигерпетичних препаратів доповнений фоскарнет.
Фоскарнет є конкурентний інгібітор пірофосфату і володіє широким спектром противірусної активності, пригнічуючи ДНК-полімерази герпесвирусов. Разом з тим необхідно відзначити, що цей фосфоровмісних препарат володіє більшою токсичністю, ніж ацикловір, що, можливо, буде обмежувати його застосування.
Відомий цілий ряд препаратів з різним механізмом противірусної дії, які можна застосовувати при герпесі: бривудин, рібаміділ, метисазон. І все ж вони значно поступаються ацикловіру в терапевтичної ефективності.
Імунотерапія простого герпесу
Порушення імунної системи - найважливіша ланка в патогенезі простого герпесу. Як правило, захворювання протікає на тлі придушення імунних реакцій: відзначаються зниження загальної кількості Т-і В-клітин, зміна їх функціональної активності, порушення в макрофагальної ланки імунітету, в системі інтерферону. Корекція порушень неспецифічного і специфічного ланок імунітету - один з напрямків в комплексній терапії простого герпесу.
Неспецифічна імунотерапія включає в себе використання:
1) імуноглобуліну;
2) інтерферонів та індукторів інтерферону;
3) препаратів, що стимулюють Т і В-ланки клітинного імунітету та фагоцитоз.
Механізм дії імуноглобулінів при герпесі тривалий час пояснювали замінних ефектом на тлі властивою для цього захворювання неспроможності гуморального імунітету. В останні роки було встановлено, що препарати імуноглобулінів мають також імуномодулюючою і оцінити ефективність, активують опсоно-фагоцитарні реакції.
Для лікування рецидивуючого герпесу застосовують імуноглобулін людський нормальний. Препарат містить достатню для досягнення терапевтичного ефекту кількість специфічних протигерпетичних антитіл, що пояснюється майже 100% -ним носительством ВПГ в популяції.
Для лікування важких форм герпетичної інфекції (ураження ЦНС, герпес новонароджених, первинний герпес у вагітної) можна використовувати імуноглобулін людини з підвищеним вмістом протигерпетичних антитіл (Сандоглобулін) або вітчизняний імуноглобулін для внутрішньовенного введення.
Широкий спектр противірусної активності, відсутність резистентних до інтерферону (ІФ) штамів вірусів визначили перспективу використання інтерферону, як засобу етіопатогенетичної терапії простого герпесу. Інтерферони є факторами природного імунітету, продукуються клітинами у відповідь на вплив вірусів, бактерій, чужорідних антигенів і викликають активацію ефекторних клітин імунітету, що беруть участь в реакціях елімінації з організму збудників інфекції. Відповідно до сучасних уявлень інтерферони поряд з противірусною активністю володіють антипроліферативну і иммунорегулирующим дією. ІФ підвищує неспецифічну резистентність клітин (стимулює фагоцитоз, збільшує активність природних кілерів), а за рівнем интерферонообразования можна судити про загальну імунологічної реактивності організму.
Випускаються вітчизняною промисловістю комерційні серії людського лейкоцитарного інтерферону (ЧЛИ) мають видовий специфічністю, швидко виводяться з організму (при в / в введенні через 4-6 годин, при в / м - через 20 годин). Дорожнеча і складність промислового отримання ЧЛИ певною мірою обмежують його застосування. У практичній охороні здоров'я в даний час використовують ЧЛИ в декількох лікарських формах: 1) краплі в ніс; 2) ЧЛИ для ін'єкцій - суміш інтерферонов- a, що продукуються лейкоцитами клінічно здорових донорів, вводиться в / м, п / к, в / в; активність 1 дози препарату становить 100.000 МЕ, 500.000 МЕ, 1000.000 МО; 3) лейкінферон (для ін'єкцій) - природний комплексний препарат, що містить інтерферон a і цитокіни (1 доза - 10000 МО); 4) інтерлок (для ін'єкцій), в 1,0 мл - 50000 МО .; 5) ЧЛИ в ректальних свічках (в 1 свічці 40000 МО противірусної активності).
Свій розвиток ідея інтерферонотерапії знайшла у створенні генно-інженерних інтерферонів і у використанні індукторів ендогенного інтерферону.
Для лікування різних форм рецидивуючого герпесу використовуються вітчизняні ректальні свічки віферон, до складу яких входить рекомбінантний a 2-інтерферон. Створено комбінований препарат кіпферон (складається з імуноглобулінів і рекомбінантного a 2-інтерферону) у вигляді супозиторіїв для ректального і вагінального введення.
За допомогою препаратів інтерферону (природних або генно-інженерних) здійснюється замісна терапія, в результаті чого може блокуватися продукція власного ендогенного ІФ пацієнта. Це необхідно брати до уваги при призначенні тривалих (більше 2-х тижнів) курсів ІФ-терапії, особливо генно-інженерних форм (реаферон, віферон). У випадках тривалого призначення хворим ІФ скасовувати їх слід поступово, урежая прийом до 3-х, далі 2-х разів на тиждень з наступною повною відміною препарату.
Здатністю індукувати вироблення ендогенного ІФ має велика група природних і синтетичних сполук: левамізол, дибазол, вітамін В12, пірогеналу, продігіозан, що є препаратами вибору при лікуванні герпесу.
Виражену лікувально-профілактичним ефектом при рецидивуючому герпесі має синтетичний індуктор інтерферону - вітчизняний препарат полудан (поли А: У), який з 1970-х рр. і до теперішнього часу широко використовується у вигляді очних крапель і субкон'юнктивально ін'єкцій для лікування офтальмогерпесу та інших вірусних захворювань очей. Отримано переконливі клінічні дані про високу ефективність полудана для лікування рецидивуючого герпесу з ураженням шкіри і слизових оболонок. При ураженні гладкої шкіри при рецидивуючому герпесі сідниць, стегон проводять обколювання осередку ураження полуданом (200-400 мкг під вогнище). Полудан має загальним імуностимулюючу дію, що дозволяє використовувати його при вторинних імунодефіцитних станах, викликаних не тільки герпесвірусними інфекціями.
Перевагою, безумовно, будуть користуватися індуктори ІФ, застосовувані per os, що дозволяє хворим самостійно проводити рекомендовані лікарем профілактичні та протирецидивний курси лікування.
Аміксин, алпизарин, флоказід, арбідол, будучи індукторами ІФ, стимулюють вироблення ендогенного ІФ в організмі хворого. Цим пояснюється позитивний терапевтичний ефект перерахованих препаратів при багатьох вірусних захворюваннях (рецидивуючому герпесі, грипі, аденовірусної інфекції), що дозволяє рекомендувати їх в комплексному лікуванні герпесвірусних інфекцій, особливо у хворих, які страждають частими простудними захворюваннями і ГРВІ.
Для стимуляції Т і В-ланок клітинного імунітету у хворих рецидивуючим герпесом успішно застосовуються препарати тактовно, тималін, тимоген, миелопид і ін. Лікування необхідно проводити під контролем імунограми.
Специфічна імунотерапія полягає в застосуванні вітчизняної герпетичної вакцини (поливалентной, тканинної, убитої). Лікувальний ефект вакцини пов'язаний зі стимуляцією специфічних реакцій противірусного імунітету, відновленням функціональної активності імунокомпетентних клітин і специфічна десенсибілізація організму.
Комплексне лікування простого герпесу
З огляду на особливості патогенезу простого герпесу, найбільш доцільним для досягнення терапевтичного ефекту є використання препаратів з різним механізмом дії. Так, використання хіміопрепаратів з різним механізмом противірусної дії перешкоджає появі резистентних штамів ВПГ; застосування інтерферонів та їх індукторів в поєднанні з герпетичною вакциною та імуномодуляторами дозволяє комплексно вирішувати питання терапії простого герпесу.
Схеми лікування рецидивуючого герпесу можуть бути різні, що визначається клінічними проявами ВПГ-інфекції, імунним статусом хворого і вибором лікаря.
Лікування рецидивуючого герпесу
Найбільш виражений терапевтичний ефект досягається при комплексному підході до терапії, який включає в себе кілька етапів:
1) противірусна терапія в поєднанні з иммунокоррекцией і інтерферонотерапією, з урахуванням даних імунологічного обстеження і вивчення інтерферонового статусу;
2) протирецидивне лікування герпетичної вакциною в поєднанні з імуномодуляторами і симптоматичне використання противірусних препаратів;
3) застосування адаптогенів, повторні курси вакцинотерапии (ревакцинація), симптоматичне використання противірусних препаратів.
Тривалість спостереження та інтенсивність терапії хворих залежать від тяжкості герпетичної інфекції, яка визначається частотою рецидивів, наявністю або відсутністю продромального періоду, явищ інтоксикації, больового синдрому і залученням в інфекційний процес різних систем і органів (табл. 1).
Ефективність проведеної терапії оцінюється по зменшенню тривалості та частоти рецидивів, а також інтенсивності загальних симптомів захворювання.
Основним засобом для купірування рецидивів простого герпесу є АЦВ-препарати (ацикловір, вал ацикловір і фамцикловір). Існують два принципово відрізняються підходу до призначення протигерпетичних хіміопрепаратів:
а) епізодичне лікування - прийом АЦВ-препаратів в момент рецидиву, в терапевтичних дозах, з дотриманням кратності і тривалості прийому препарату.
б) супрессивная терапія - тривалий, багаторічний, постійний прийом АЦВ-препаратів поза рецидиву в більш низьких дозах.
При епізодичному лікуванні в період рецидиву хворим рекомендується включати в курс лікування препарат ІФ чи оральний індуктор інтерферону з метою посилення противірусного імунітету та профілактики можливих ускладнень вірусної інфекції (наприклад, віферон і арбідол).
Лікування легкої форми РГ нерідко обмежується призначенням під час рецидиву АЦВ-препарату в мазевой і таблетованій формах і одного-двох курсів аміксину або алпізаріна, полівітамінів. З огляду на, що у більшості хворих РГ є порушення інтерферонового статусу, їм доцільно під час рецидиву призначати індуктор ІФ чи віферон, кіпферон.
При відсутності ефекту від декількох повторних курсів неспецифічної імунотерапії хворим з легкою формою герпесу показана вакцинотерапію. Методами вибору є: повторні курси імуноглобуліну (2-3 на рік), тривалий (до 1,5 місяців) призначення аміксину або алпізаріна в поєднанні з антиоксидантами, курсової прийом дибазолу з елеутерокок, полівітамінів, продигиозана і ін.
У курс лікування хворих, які страждають среднетяжелой і важкою формами РГ, необхідно включати герпетичну вакцину. Доцільно поєднувати вакцинотерапію з імуномодуляторами (полудан, миелопид), що підвищують її імуногенність. В цьому випадку протигерпетична вакцина призначається після курсу иммуномодулятора.
Терапію хворих з частими рецидивами (среднетяжелая «б» і важка форми) починають з неспецифічної імунотерапії, що включає імуноглобулін, стимулятори Т і В-клітинного імунітету (під контролем імунограми). На тлі проведеної імунотерапії хворі відзначають поліпшення загального самопочуття, підвищення працездатності і зменшення частоти і тяжкості рецидивів. Після закінчення неспецифічної імунотерапії хворим призначається герпетична вакцина.
Хворим з безперервно рецидивуючої формою герпесу показано проведення вакцинації на тлі 3-4-х місячного курсу супресивної терапії АЦВ-препаратами.
Кожні 6-8 місяців хворим, що страждають РГ, необхідно проводити ревакцинацію. У проміжках між ревакцинациями хворим цих груп (за показаннями) можна призначати підтримують курси неспецифічної імунотерапії.
Особливості місцевого лікування при РГ
Проблема місцевого лікування РГ шкіри і слизових оболонок була вирішена з появою ацикловіру у вигляді крему і мазі. При своєчасному застосуванні препарату (при перших ознаках рецидиву або при появі продромальних місцевих явищ) рецидив купірується за 1-2 доби. Пацієнтам з непереносимістю АЦВ або при низькій його ефективності призначають креми, мазі, гелі, примочки, спреї з іншими протигерпетичними препаратами.
Зовнішнє призначення противірусних препаратів при герпесі шкіри і слизових оболонок необхідно для зменшення клінічних проявів в осередку ураження, прискорення епітелізації і скорочення тривалості виділення вірусу з вогнища.
Без проведення місцевого лікування при герпетическом ураженні органів сечостатевої системи у чоловіків значущого терапевтичного ефекту досягти майже неможливо. Для лікування герпетичної уретриту можна використовувати лінімент циклоферону або полудан, які у вигляді інстиляцій вводять в уретру. При герпетическом проктиті виражений терапевтичний ефект спостерігається при призначенні хворим розчину полудана у вигляді мікроклізм, а також при ректальному введенні свічок кіпферон.
Поряд з лікарським місцевим лікуванням чоловікам з хронічними герпетическими захворюваннями органів малого тазу проводять традиційні місцеві маніпуляції: бужування уретри, масаж простати з подальшою тотальної інстиляцій розчину полудана або лініменту циклоферону. Для досягнення більш вираженого протизапального, розсмоктується і анальгезирующего ефекту таким хворим в курс лікування слід включати низькочастотну лазеротерапію.
Місцеве лікування уретриту і проктиту у жінок проводиться так само, як і у чоловіків. Для лікування герпетичних цервицитов, клопотів використовуються свічки кіпферон (вагінально), лінімент циклоферону.
Разом з тим навіть при такому комплексному підході до лікування РГ зустрічаються випадки з низькою терапевтичною ефективністю, які проявляються:
1) торпидностью до проведеної терапії, коли незважаючи на проведене противірусну та іммунокоррігірующіее лікування (включаючи вакцинотерапію), частота та інтенсивність рецидивів герпесу у хворих залишається колишньою;
2) збереженням симптомів стійкого порушення загального самопочуття (слабкість, нездужання, псіхоастенія) і зниження працездатності на тлі досягнутого в результаті лікування вираженого поліпшення в клінічному перебігу РГ (зменшення частоти і тривалості рецидивів).
При вирусологическом обстеженні хворих з низькою ефективністю терапевтичної часто виявляється асоціація двох герпесвірусів: ВПГ і ЦМВ, що вимагає корекції в терапії.
Висновок
Сучасні міжнародні стандарти ведення хворих з герпесвірусними інфекціями визначають наступні вимоги до лікарів:
1. Мінімальний стандарт спостереження за хворим - встановити точний діагноз. Для цього необхідно оглянути хворого, взяти мазок з місця ураження шкіри або слизових і провести вірусологічне обстеження.
2. Хворий повинен отримати аргументовані поради щодо здорового способу життя та рекомендації щодо противірусної терапії. Лікар повинен віддавати собі звіт в тому, що пацієнт потребує повної інформації про хворобу.
3. Як і при інших ЗПСШ, при генітальний герпес необхідно отримати біологічні матеріали для діагностики інших генітальних інфекцій, і це повинно бути обговорено спільно лікарем і хворим.
4. Обов'язком лікаря є:
- постановка діагнозу хворому з клінічною симптоматикою герпесу;
- ознайомлення хворого на основі діагнозу з прогнозом захворювання, ризиком передачі інфекції і з можливостями протигерпетичною лікування;
- залучення хворого у вирішення питання про вибір методу (епізодичного або профілактичного) і програми лікування при рецидивуючих формах генітального герпесу.
Препарати, що використовуються для лікування рецидивуючого герпесу. Частина 2.
Історична довідка.
До появи противірусних препаратів для зовнішнього застосування важливе місце при герпетическом ураженні шкіри і слизових оболонок займала симптоматична терапія. Лікування полягало в місцевому застосуванні антисептичних препаратів, що сприяють знезараженню і обмеження поширення осередків інфекції, зменшенню суб'єктивних відчуттів.
Протягом 60-80 рр. ХХ століття радянськими вченими було створено низку противірусних препаратів різного механізму дії, що дозволяють проводити етіотропну терапію.
До найбільш численної групи противірусних препаратів відносяться аналоги нуклеозидів, подібні за структурою з проміжними продуктами біосинтезу ДНК і РНК. Механізм противірусної дії пуринових і піримідинових аналогів полягає в тому, що вони включаються в молекулу вірусної ДНК, заміщаючи тимидин, і це призводить до утворення дефектної вірусної нуклеїнової кислоти, позбавленої інфекційних властивостей.
Виражений ингибирующий ефект щодо ДНК-вірусів, в тому числі ВПГ, надає група хімічних сполук - галогенопроізводних дезоксіурідіна: 5-бром-2'-дезоксіурідіна (ІРУ), 5-бромурідін, 5-фторурацил, цітозінарабінозід, аденін-арабінозід (відорабін , Ара-А). Для системної терапії застосовувався рибавірин, що виявляє антивірусну активність проти 20 РНК-і ДНК-вірусів.
Клінічно найбільш вивченими з цих препаратів є ІРУ і АЗУР (6-азаурідін). Вони знайшли застосування в офтальмології, переважно при поверхневих формах кератиту. Однак препарати цієї групи не володіють здатністю долати гематоенцефалічний бар'єр, що не дозволяло використовувати їх при ВПГ-ураженні центральної нервової системи.
Для зовнішнього застосування при герпетическом ураженні шкіри і слизових оболонок вітчизняними вченими були створені: оксолін, флореналь, теброфен, бонафтон, ріодоксол, адімаль, госсипол, мегосін і ін.
