Проблеми пренатальної діагностики генетичної патології плоду на рівні жіночої консультації

1. Матеріал і методи дослідження
2. Результати дослідження
3. Обговорення отриманих результатів
4. Висновки

Відповідно до даних Всесвітньої організації охорони здоров'я (World Health Organization, WHO), у 2,5-3% новонароджених вже при появі на світ виявляються різні вроджені вади розвитку (ВВР). Близько 1% з них є проявом моногенних хвороб, близько 0,5% - хромосомних хвороб і 1,5-2% припадає на частку ВВР, обумовлених дією екзогенних і ендогенних факторів. Частота ВВР до кінця першого року життя дитини досягає 7% за рахунок прояву невиявлених при народженні вад розвитку органів зору, слуху, нервової та ендокринної систем. У Російській Федерації щорічно на кожну тисячу новонароджених народжується 40-50 дітей з вродженими і спадковими захворюваннями. Не менш 30% перинатальної та неонатальної смертності обумовлено цими формами патології, що свідчить про щонайважливіші їх профілактики не тільки для родини, але і для суспільства в цілому [1-3].

Вирішальна роль в комплексі заходів по профілактиці спадкових і вроджених захворювань належить пренатальної діагностики (ПД) - розділу медичної генетики, яке з'явилося в 80-х роках XX століття на стику клінічних дисциплін (акушерства, гінекології, неонатології) і фундаментальних наук (патофізіології, біохімії, цитогенетики , молекулярної біології, генетики людини) [1, 2].

У Росії ПД регламентована Наказом Міністерства охорони здоров'я № 457 від 28 листопада 2000 року «Про вдосконалення пренатальної діагностики в профілактиці спадкових і вроджених захворювань у дітей», який до теперішнього часу є основним і передбачає дворівневий порядок обстеження вагітних жінок. Перший рівень полягає в проведенні масового скринінгу вагітних акушерсько-гінекологічними закладами (жіночими консультаціями, кабінетами та іншими родопомічних закладах) в I і II триместрах вагітності на основі використання фетальних біохімічних та ультразвукових маркерів. Другий рівень включає заходи з діагностики конкретних форм ураження плода, оцінки тяжкості хвороби і прогнозу стану здоров'я дитини, а також вирішення питань про переривання вагітності у випадках важкого, що не піддається лікуванню захворювання плода, які здійснюються в регіональних (міжрегіональних) медико-генетичних консультаціях [4 ].

З генетичної точки зору проблеми, пов'язані з ПД, в даний час вже принципово вирішені. Однак ефективність дородових профілактичних заходів все ще залишається вкрай низькою, незважаючи на спроби кардинальних перетворень в організаційній системі ПД, зроблених в останні роки [3, 5-8].

З огляду на ту обставину, що головна роль в системі заходів з профілактики генетичної патології плоду належить лікарям першого контакту з вагітною жінкою - акушерам-гінекологам, нами було зроблено дослідження, спрямоване на вивчення потреби в удосконаленні діяльності амбулаторної ланки акушерсько-гінекологічної служби як першого рівня ПД генетичної патології плода.

Матеріал і методи дослідження

Дослідження виконано на ретроспективному матеріалі однієї з жіночих консультацій м Москви. Матеріал дослідження представили амбулаторні карти 290 жінок, які перебували на обліку по вагітності з 2007 р по 2011 р Відповідно до наказів, які регламентують ПД в ці роки [4, 8], обстеження вагітних на I рівні включало:

1. Триразове ультразвукове дослідження:

1) на 10-13 тижні (оцінка куприка-тім'яної відстані і товщини комірного простору плода);
2) 20-23 тижні (виявлення вад розвитку і ехографічних маркерів хромосомних хвороб плоду);
3) 30-33 тижні (виявлення вад розвитку з пізнім проявом, функціональна оцінка стану плода).

2. Обов'язкове дворазове дослідження рівня не менше двох біохімічних маркерів вродженої патології плода:

1) плазмового протеїну-А, пов'язаного з вагітністю (PAPP-A) і β-субодиниці хоріонічного гонадотропіну (β-ХГ) на терміні 10-13 тижнів;
2) α-фетопротеїну (АФП) і β-субодиниці хоріонічного гонадотропіну (β-ХГ) в терміні 16-20 тижнів (оптимально 16-18 тижнів).

Концентрацію β-ХГЛ і PAPP-A в материнській сироватці в I триместрі і АФП, вільного β-ХГЛ і E3 в II триместрі вагітності визначали на аналізаторі 6000 Delfia Xpress (Perkin Elmer, Wallac) імунофлюоресцентним методом з дозволом за часом. Значення сироваткових маркерів вважали нормальними, якщо вони знаходилися в межах від 0,5 до 2,0 МОМ.

Ультразвукове дослідження (УЗД) виконувалося на апараті Sonix RP, оснащеному всіма типами датчиків, що використовуються в акушерських дослідженнях. У всіх випадках вимірювали куприка-тім'яної відстань (КТР) і товщину комірного простору (ТВП). Всі вимірювання проводилися згідно з існуючими рекомендаціями.

Остаточний розрахунок ризику народження дитини з хромосомною патологією виробляли в лабораторії Московського міського центру неонатального скринінгу на базі дитячої психіатричної лікарні № 6 за допомогою апаратно-програмного комплексу Life Cycle, основної функціональної завданням якого є пренатальний скринінг (ПС) плода на наявність синдрому Дауна (СД) і синдрому Едвардса (СЕ). База даних програми формувалася з листів опитування, що містить інформацію про вагітну жінку, включаючи вік, вага, термін вагітності, куріння, етнічну приналежність, кількість плодів, застосування екстракорпорального запліднення, наявність / відсутність цукрового діабету, дані УЗД та показники біохімічних маркерів. На підставі всього масиву даних програма автоматично розраховує ризик народження дитини з СД і СЕ, який вказується в цифрах. Граничне значення ризику становить 1: 250. Ступінь ризику хромосомної патології оцінювали як високу при співвідношенні 1: 250 і нижче.

Для збору матеріалу дослідження була розроблена спеціальна анкета, яка містила повну інформацію про пацієнтку і плоді, включаючи репродуктивний і сімейний анамнез, докладні відомості про проведення ультразвукового та біохімічного скринінгу в I і II триместрах вагітності, дані про результат вагітності та стан новонародженого. Статистична обробка даних виконана на індивідуальному комп'ютері за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel і пакета прикладних програм Statistica for Windows 7.0. Для порівняння безперервних даних використовували t-критерій Стьюдента, статистично значущими вважалися відмінності при p <0,05 (95% -й рівень значимості).

Результати дослідження

Першочерговим завданням цього дослідження з'явився ретроспективний аналіз точності виконання жіночою консультацією наказів, які регламентували проведення ПС вагітних з 2007 по 2011 рік. Як можна бачити в табл. 1, з 290 жінок, які перебували на обліку по вагітності з 2007 року по 2011 рік, в I триместрі встали на облік 201 (69,3%) жінка, в II триместрі - 79 (27,1%) жінок, в III триместрі - 10 (3,4%) жінок.

Ультразвуковому скринінгу в I триместрі вагітності у визначені терміни були піддані 192 (66,2%) жінки, 96 (33,8%) жінкам УЗД не проводилося (табл. 2).

Біохімічному скринінгу в II триместрі вагітності були піддані 176 (60,7%) жінок, 114 (39,3%) жінок були обстежені (табл. 3).

Висновки про індивідуальний ризик хромосомних аномалій (ХА) у плода, автоматично розраховані за даними біохімічного та ультразвукового скринінгу в I триместрі вагітності, були в амбулаторних картах тільки у 172 (59,3%) вагітних жінок.

У II триместрі у 77 (26,6%) вагітних терміни виконання ультразвукового скринінгу були порушені, у 29 (10%) вагітних УЗД не проводилося зовсім, тільки у 184 (63,4%) жінок ультразвуковий скринінг був проведений в призначені терміни (табл . 4).

Що ж стосується біохімічного скринінгу, то зразки сироватки крові були взяті своєчасно тільки у 52 (18,0%) вагітних, у 209 (72%) жінок терміни були порушені, а у 29 (10,0%) не отримано зовсім. Висновки лабораторії про індивідуальний ризик ХА у плода були в амбулаторних картах тільки у 178 (61,4%) вагітних, у 112 (38,6%) вагітних висновок було відсутнє.

Таким чином, ретроспективний аналіз показав, що регламент проведення ПС систематично порушувався і, оскільки їм були охоплені тільки 59,3% і 61,4% вагітних жінок в I і II триместрах вагітності відповідно, його не можна вважати масовим.

Для оцінки результатів ПС були використані дані про 172 вагітних жінок, в чиїх амбулаторних картах були висновки лабораторії про індивідуальний ризик хромосомних аномалій у плода в I і II триместрах вагітності. У табл. 5 представлені результати УЗ-скринінгу в I триместрі вагітності, з якої випливає, що КТР плода визначено у 161 (93,6%) вагітної (у всіх в межах нормальних значень), у 11 (6,4%) вагітних достовірна інформація в амбулаторних картах була відсутня; товщина комірного простору ТВП плода визначена у 164 (95,3%) вагітних (у 3 (1,8%) жінок ТВП становила 3 ​​мм і більше, що є маркером хромосомної патології, у 1 (0,6%) вагітної визначено порок розвитку плода - аненцефалія). У 8 (4,7%) жінок достовірна інформація в амбулаторних картах була відсутня.

Практично у всіх жінок були отримані зразки крові і своєчасно визначено рівні β-ХГЛ і PAPP-A. В результаті комбінованого скринінгу в I триместрі вагітності з 172 вагітних 18 (10,4%) жінок були віднесені до групи ризику: 9 (5,2%) з високим ризиком ХА у плода і 9 (5,2%) - з граничним ризиком (Мал.).

Всі 18 (100,0%) вагітних жінок, віднесені до групи ризику, були спрямовані в медико-генетичну консультацію, однак в амбулаторних картах була інформація тільки про 2 (11,1%) з них - тих, кому проводилася біопсія хоріона (хромосомна патологія ні у кого виявлена ​​була, обидві вагітності були пролонговані). Одна вагітність з пороком розвитку плода (аненцефалія) в I триместрі була обгрунтовано перервана. Що ж стосується інших 16 (88,9%) жінок з групи ризику, то відомості про відвідування та результати медико-генетичного консультування в їх амбулаторних картах були відсутні. Ця обставина свідчить про недостатню взаємозв'язку між першим і другим рівнем ПД.

У II триместрі вагітності ПС піддавалися 177 вагітних жінок, при цьому УЗД в призначені терміни було виконано тільки 99 (55,9%) з них, у 71 (40,1%) жінки терміни проведення УЗД були порушені. В результаті УЗД у 31 (17,5%) вагітної була виявлена ​​патологія плода: внутрішньоутробна затримка розвитку - у 3 (1,7%) жінок, багатоводдя - у 3 (1,7%) жінок, патологія плаценти - у 24 (13 , 6%) жінок і множинні вади розвитку у 1 (0,6%) жінки.

Біохімічний скринінг в другому триместрі вагітності було проведено 172 (97,2%) вагітним в належні терміни, у 5 (2,8%) жінок термін взяття зразків крові був порушений. Фетальні маркери АФП і β-ХГЛ були визначені у всіх вагітних.

У табл. 6 представлені результати комбінованого скринінгу 177 вагітних, виражені в значеннях індивідуального ризику розвитку дефектів невральної трубки (ДНТ) і ХА (синдромів Едвардса і Дауна) у плода, розрахованих за допомогою програми Life Cycle.

Як можна бачити в табл. 6, з 177 вагітних, що піддавалися комбінованого скринінгу в II триместрі, до групи ризику були віднесені 22 (12,4%) жінки: 2 (1,1%) з високим ризиком розвитку ДНТ, 6 (3,4%) із середнім і 14 (7,9%) з високим ризиком розвитку синдрому Дауна. При цьому якщо загальна кількість жінок, віднесених до групи ризику (22 жінки), прийняти за 100%, то в амбулаторних картах була інформація тільки про 6 (27,8%) з них - тих, хто піддавався інвазивної процедурою (амніоцентезу) з метою взяття навколоплідних вод для цитогенетичного дослідження (ні у кого хромосомна патологія плода виявлена ​​була). Інформація про інші 16 (72,7%) жінок в амбулаторних картах була відсутня. У II триместрі у 1 (0,6%) жінки вагітність була обгрунтовано перервана, в зв'язку з виявленими множинними вадами розвитку (МПР) у плода, у 1 (0,6%) сталася внутрішньоутробна загибель плода через фетофетального синдрому 3-го ступеня , гестозу легкого ступеня і вираженого многоводия, 175 (98,9%) вагітностей були пролонговані.

Дані про випадки вагітностей у жінок, що піддавалися пренатальної діагностики, представлені в табл. 7, з якої випливає, що переважна більшість новонароджених 173 (98,9%) були оцінені за шкалою Апгар на 7-10 балів, 2 (1,1%) новонароджених - на 5-6 балів, з 175 новонароджених 1 (0, 6%) дитина народилася з гіпотрофією і ще 1 (0,6%) дитина народилася з пропущеним синдромом Дауна.

З метою оцінки ефективності ПД проведено порівняльний аналіз результатів вагітностей в двох групах жінок: 1) перша група - вагітні, що піддавалися ПД; 2) друга група - вагітні, що не піддавалися ПД (табл. 8). З табл. 8 випливає, що в обох групах всі показники не мають статистично значущих відмінностей. Так, стан переважної кількості новонароджених (близько 99,0%) в тій і іншій групі було оцінено за шкалою Апгар на 7-10 балів. У тій і іншій групі народилося по одній дитині з синдромом Дауна. Отримані результати свідчать про низьку ефективність проведеної ПД.

З огляду на ту обставину, що ПД вроджених і спадкових хвороб є областю медичної генетики, реалізація якої на першому рівні знаходиться в компетенції акушерів-гінекологів, була зроблена спроба з'ясувати ступінь усвідомленості лікарями акушерами-гінекологами суті і принципів організації цього виду діяльності. З цією метою були використані тестові завдання (31 питання) з основних розділів ПД, запозичені зі збірки тестових завдань за фахом «Генетика» [9]. У інкогніто-тестуванні брали участь 7 лікарів-гінекологів. В середньому кількість правильних відповідей склало 17,7 (56,2%), що свідчить про нестачу знань у лікарів акушерів-гінекологів, що стосуються медико-генетичних аспектів ПД.

Обговорення отриманих результатів

У всіх країнах світу кожен 20-й дитина народжується з вродженою патологією генетичної природи. При цьому 2-3 з 100 новонароджених, з'являються на світ з несумісними з життям або важкими вадами розвитку, які можна було б виявити в період вагітності. Оскільки 95% ВВР, включаючи ХА, як правило, є спорадичними, то в групі ризику знаходиться кожна вагітна жінка. Тому ПД носить масовий характер [1, 2, 3, 6, 10]. Все більшого поширення в практиці роботи медико-генетичних установ в світі знаходить обстеження вагітних в I триместрі. Виявлення патології в II триместрі вагітності пов'язане з моральними проблемами і поруч акушерських ускладнень, пов'язаних з перериванням вагітності в пізні терміни [7, 11-16].

Ретроспективний аналіз нашого дослідження показав, що як раз масовий характер скринінгу вагітних в I триместрі жіноча консультація не забезпечує. Із загальної кількості жінок, які перебували на обліку по вагітності з 2007 по 2011 рік, в I триместрі встали на облік 69,3%, а ПС зазнали 59,3% вагітних жінок. Ці дані свідчать, що організація виконання наказу МОЗ РФ № 457 та інших наказів, які регламентували ПД з 2007 по 2011 рік, є незадовільною і свідчать про недостатню готовність амбулаторної ланки акушерсько-гінекологічної служби до переходу на ПС тільки в I триместрі.

Практична ефективність і доцільність триразового ультразвукового скринінгового обстеження вагітних на термінах 11-14, 20-22, 32-34 тижні вагітності науково доведена [1, 11, 13]. Судячи за даними нашого дослідження і, незважаючи на те, що в II триместрі вагітності терміни проведення УЗД у 47,5% жінок були порушені, цей вид скринінгу дозволив виявити патологію плода у 17,5% вагітних. Отримані дані підтверджують актуальність УЗ-скринінгу в II триместрі вагітності, особливо для тих жінок, хто не проходили обстеження в I триместрі.

Однак порівняльний аналіз результатів вагітності у жінок, що піддавалися і не піддавалися ПД, не виявив жодних достовірних відмінностей за всіма тестованим параметрам. У тій і іншій групі народилося по одній дитині з пропущеним синдромом Дауна, що свідчить про низьку ефективність ПД.

Проведене тестування лікарів акушерів-гінекологів на знання основ ПД свідчить про нестачу їх знань. Мабуть, було б доцільно ввести в навчальний процес кафедр акушерства і гінекології спеціальний курс ПД вроджених і спадкових хвороб з основами медичної генетики.

Висновки

1. Головного причиною нізької ефектівності ПД вроджених и Спадкового захворювань є систематичне недотрімання регламенту проведення пренатального скринінгу на Рівні амбулаторної ланки акушерсько-гінекологічної служби, что порушує его основні принципи - масовість, своєчасність и повноцінність.
2. Для підвищення ефективності ПД вроджених і спадкових хвороб потрібні заходи щодо вдосконалення діяльності амбулаторної ланки акушерсько-гінекологічної служби, спрямовані на: 1) підвищення компетентності акушерів-гінекологів в проведенні ПД згідно з регламентом; 2) забезпечення інформаційної та мотиваційної готовності вагітних жінок до перинатальної профілактики; 3) оптимізацію взаємодії між лікарями акушерами-гінекологами і генетиками.

література

1. Пренатальна діагностика спадкових і вроджених хвороб / За ред. Е. К. Айламазяна, В. С. Баранова. М .: МЕДпресс-інформ, 2006. 415 с.
2. Акуленко Л. В., Золотухина Т. В., Манухин І. Б. Дородовая профілактика генетичної патології плоду. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2013. 292 с.
3. Жученко Л. А., Андрєєва Е. Н., Калашникова Є. А., Лагкуева Ф. К., Отарян К. К., Одегова Н. О., Степнова С. В., Юдіна Є. В. Основні підсумки і сучасний стан програми комбінованого пренатального скринінгу I триместру в Російській Федерації // Журнал акушерства і жіночих хвороб. 2013. Т. LXI. Вип. 3. С. 20-25.
4. Наказ МОЗ РФ від 28.12.2000 N 457 про вдосконалення пренатальної діагностики в профілактиці спадкових і вроджених захворювань у дітей. http://www.bestpravo.ru/fed2000/data01/tex10191.htm .
5. Жученко Л. А., Андрєєва Е. Н., Одегова Н. О., Степнова С. В., Лагкуева Ф. К., Леонова В. Ю. Сучасна концепція і інноваційні алгоритми пренатальної діагностики в рамках нового національного проекту Міністерства охорони здоров'я і соціального розвитку Російської Федерації «Дородовая (пренатальна) діагностика порушень розвитку дитини» // Російський вісник акушера-гінеколога. 2011, 1, с. 8-12.
6. Жученко Л. А., Склянкіна І. В., Мельникова Е. Н. Ефективність пренатальної діагностики у виявленні хромосомної патології у плодів вагітних - мешканок Московської області // Ріс. Вісн. акуш. гін. 2006; 6: 2: 31-34.
7. Кащеєва Т. К., Миколаєва Ю. А., Карпов К. П., Вохмянін Н. В., Романенко О. П., Баранов В. С. Ранній пренатальний скринінг - стан, труднощі, нові можливості // / Журнал акушерства і жіночих хвороб. 2012. Т. 61. С. 69-74.
8. Наказ Міністерства охорони здоров'я і соціального розвитку РФ від 02.10.2009 р № 808 н «Про затвердження Порядку надання акушерсько-гінекологічної допомоги», зареєстровано в Мін'юсті РФ 31.11.2009 р, http://www.garant.ru/ products / ipo / prime / doc / 12072455 / # ixzz3GMRqj1J7 .
9. Гинтер Е. К., Козлова С. І., Прудко А. Н., Нємцова М. В., Єрмакова М. А., Жулев Л. Ю. Тестові завдання за фахом «Генетика». М., 2013.
10. Манухин І. Б., Акуленко Л. В., Кузнєцов М. І. Пропедевтика пренатальної медицини. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2015 року, 319 с.
11. Каретникова Н. А., Гончарова Е. А., Стигар А. М., Гур'єв С. О., Турсунова Д. Т., Бахарєв В. А., Колодько В. Г. Сучасні можливості пренатальної діагностики генетичної патології в ранні терміни вагітності // Проблеми репродукції. 2010. Т. 16. № 2. С. 82-86.
12. Некрасова Е. С., Ніколаєва Ю. А., Кащеєва Т. К. та ін. Впровадження алгоритму комбінованого скринінгу хромосомної патології плода в I триместрі вагітності. Досвід роботи за 4 роки // Журн. акушерства і жіночих хвороб. 2007. Т. LVI, вип. 1. С. 28-34.
13. Турсунова Д. Т. Порівняльний аналіз скрінірующіх програм в I і II триместрі вагітності // Проблеми репродукції. 2011. № 2. С. 76-80.
14. Evans MI, Van Decruyes H., Nikolaides KH Nuchal translucency measurements for first trimester screening : the «price» of inaccuracy // Fetal Diag. Ther. 2007. Vol. 22. P. 401-404.
15. Hernandez-Andrade E., Guzman Huerta N., Garcia Cavazos R., Ahued-Ahued JR Prenatal diagnosis in the first trimester, whom and how? // Gynecology Obstetric Mex. 2002. Vol. 70. P. 607- 612.
16. Nicolaides KH, Spencer K., Avgidou K. et al. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening // Ultrasound Obstet Gynecol. 2005; 25: 221-226.

Л. В. Акуленко *, 1, доктор медичних наук, професор
І. Б. Манухин *, доктор медичних наук, професор
Т. К. Мачарашвілі *
Е. О. Ібрагімова **

* ГБОУ ВПО МДМСУ ім. А. І. Євдокимова МОЗ РФ, Москва
** ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf