Внутрішньоутробна інфекція (ВУІ) є важливою і невирішеною проблемою акушерства і перинатології [1-3]. ВУІ розвивається у 27,4-36,6% дітей, народжених живими, а в структурі смертності новонароджених інфекційна патологія займає провідне становище, обумовлюючи від 11% до 45% втрат [4, 5]. ВУІ є причиною багатьох ускладнень вагітності: невиношування, плацентарної недостатності, інфекційних захворювань плода, хронічної гіпоксії, мертвонароджень, вад розвитку плоду, синдрому затримки росту плода. Збільшення частоти даної патології в структурі акушерських ускладнень і перинатальної захворюваності і смертності обумовлено збільшенням кількості жінок фертильного віку з наявністю тієї чи іншої урогенітальної інфекції (УГІ) [6].
Складнощі антенатальної діагностики ВУІ пов'язані з поліетіологічностью патології, відсутністю чіткого взаємозв'язку між виразністю клінічних проявів у матері та ступенем ураження плода, багатофакторним впливом інфекційного агента на плід. Через відсутності адресності клінічних проявів ВУІ діагностика її під час вагітності утруднена і можлива лише при одночасному використанні клінічних та лабораторно-інструментальних методів дослідження [7, 8].
У виникненні ВУІ важливу роль відіграють обмежені можливості імунної системи вагітної своєчасно розпізнати і знищити етіологічні агенти інфекції. Імунологічна захист проти різних патогенів здійснюється в результаті скоординованої роботи вродженої і адаптивної систем імунітету [9, 10]. В останні роки з'являються перші роботи про роль механізмів природженого імунітету в репродуктивної функції людини [11-14]. Важливе значення в розвитку ряду патологічних процесів, в тому числі запалення, мають розпізнають рецептори вродженої імунної системи: То11-подібні рецептори (Toll-like receptors (TLRs)) [15-17]. TLRs, розпізнаючи консервативні молекулярні зразки різних патогенів, включаючи віруси, бактерії, гриби, збільшують локальний синтез цитокінів, простагландинів, хемокінів і протимікробних пептидів, що запускає механізм реалізації запальної відповіді [18, 19]. Першим TLR, ідентифікованим у людини, був TLR4. Цей рецептор розпізнає ліпополісахариди (ЛПС) клітинної стінки грамнегативних бактерій. Найбільш широким спектром специфічності з усіх ідентифікованих TLRs володіє TLR2. TLR2 зв'язується з ліпопротеїнами грам позитивних та грам бактерій, пептідогліканов і ліпотейхоевая кислотою грампозитивних бактерій, грибкових зімозаном.
Експресія TLRs доведена в епітелії ендометрію і цервікального каналу [20, 21]. Взаємодія TLRs з різними патогенами індукує вироблення прозапальних цитокінів. Плацентарна тканина при нормальній доношеною вагітності також експрессірует TLRs 1-10 на рівні генів [23]. Певні ВУІ під час вагітності роблять як пряме, так і непряме вплив на виживання клітин трофобласта, що залежить від активації різних TLRs [22].
У проблемі ВУІ питання її діагностики і прогнозування є найбільш актуальними в даний час. Є підстави припускати, що застосування сучасних технологій для виявлення доклінічних ознак ВУІ може забезпечити ранню діагностику даної патології та можливість нових підходів до розробки комплексних заходів профілактики і лікування.
Мета дослідження
Оцінка прогностичної ролі комплексного дослідження рівня експресії генів Toll-подібного рецептора 2 (TLR2), То11-подібного рецептора 4 (TLR4) і протимікробної пептиду HBD1 епітелієм слизової оболонки цервікального каналу і клітинами плаценти при вагітності високого ризику реалізації ВУІ.
матеріали та методи
У дане дослідження було включено 120 жінок. В основну групу входили жінки з наявністю УГИ і невиношуванням вагітності інфекційного генезу (в 1а підгрупі - недоношені діти мали різноманітні локальні та системні прояви ВУІ; в 1б підгрупі - клінічні ознаки ВУІ були відсутні). Групу порівняння склали жінки з УГІ, вагітність яких закінчилася своєчасними пологами, реалізації ВУІ не було (3-тя група). Контрольну групу склали здорові жінки з фізіологічним перебігом вагітності, яка завершилася своєчасними пологами (2-я група).
Рівень експресії генів TLR2, TLR4, HBD-1 в епітеліальних клітинах слизової оболонки цервікального каналу і тканини плаценти визначався методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (ПЛР-РВ).
Для цього на першому етапі з біологічного матеріалу виділяли РНК з використанням методу кисло-фенольной екстракції з використанням сорбентів - силикагелей (набір «Рибо-сорб», ФГУН ЦНІІЕ Росспоживнагляду, «АмпліСенс», РФ).
На наступному етапі досліджень проводили реакцію зворотної транскрипції (синтез до ДНК на матриці РНК). Реакційна суміш містила в загальному обсязі 25 мкл 4 мкл РНК, чотири основних dNTP ( «СібЕнзім», РФ) в концентрації ImM кожного, 10 нмоль random гексамеров ( «Синтол», РФ), 10 нмоль праймера-затравки ( «Синтол», РФ ), 40 од. інгібітору РНКаз ( «Fermentas», Канада) і 100 од. ревертази M-MLV ( «СібЕнзім», РФ). При складанні реакційної суміші використовували 5-кратний буфер для зворотної транскрипції. Відпал праймера-затравки проводили при 75 ° C в термостаті «Терміт» ( «ДНК-технологія», РФ) протягом 3 хвилин. Паралельно готували іншу суміш: 2 мкл dNTP; 0,2 мкл зворотної транскриптази; 2,5 мкл 10-кратного буфера для зворотної транскриптази (10 × Reverse Transcriptase Bufer). Після додавання другої суміші пробірки поміщали в ампліфікатор «Терцик» ( «ДНК-технологія», РФ) із заданою програмою інкубації: при 37 ° C протягом 1 год, потім зразки прогрівали до 94 ° C протягом 10 хв. Отриману кДНК зберігали при -70 ° C.
В роботі застосовувався метод ПЛР-РВ. Послідовність праймерів підбирали за допомогою програми Vector NTI 8,0, аналізуючи послідовність генів, отриману з електронної бази даних GenBank [18]. Реакційну суміш готували з реактивів «Набору для проведення ПЛР-РВ в присутності інтеркалірующего барвника SYBR Green I» ( «Синтол», РФ) відповідно до рекомендацій фірми-виробника. Після приготування реакційних сумішей пробірки поміщали в ампліфікатор для ПЛР-РВ АНК-32 (Інститут аналітичного приладобудування РАН, Росія), що дозволяє аналізувати зразки ДНК / РНК в динамічному діапазоні від 1 до 104 копій і одночасно детектувати чотири флуоресцентних барвника (FAM / SYBR Green, ROX, R6G, CY5) із заданою програмою (95 ° C - 20 сек, 62 ° C - 40 сек) з числом циклів 35-40. Вивчення експресії досліджуваного гена проводили щодо експресії гена актину.
Для визначення експресії гена р-актину крім наявної системи використовували «Набір реактивів для виявлення і визначення кДНК р-актину людини» ( «Синтол», РФ). Всі дії по постановці реакції здійснювалися відповідно до рекомендацій фірми-виробника.
Статистичний аналіз проводили з використанням загальноприйнятих статистичних методів, розраховуючи в групах даних: середнє арифметичне (X), X = ZXj / n, дисперсію (А2), а 2 = I (Xj - X) 2 / n, середнє квадратичне відхилення (СТХ), ах = vE (Xj - X) 2 / n, де v - значення варіанти, n - число експериментів.
Застосовували також комп'ютерні статистичні програми BioStat і Excel. В роботі результати представлені у вигляді Х ± а. Для порівняння груп даних використовували непараметричні методи статистичної обробки. У зв'язку з різним числом спостережень в кожній з груп для оцінки статистичної достовірності відмінностей експресії генів в досліджуваних групах використовували непараметричний критерій Манна-Уїтні.
Результати дослідження та їх обговорення
Середній вік обстежених в групах склав 25,7 ± 0,26 року, з індивідуальними коливаннями від 19 до 42 років. При клінічному аналізі було з'ясовано, що жінки 1-й, 2-й і 3-ї груп достовірно не відрізнялися за віком, спадковості, характером менструальної функції.
У структурі УГІ у пацієнток 1-ї групи найбільш часто під час вагітності виявлялася Ureaplasma urealyticum (29,2%). На другому місці по частоті - Candida (27,7%). На третьому місці - вірусна інфекція: Herpes simplex virus 2 (16,9%), Cytomegalovirus (13,9%) - рис. 1. Дані лабораторного обстеження підтвердили інфекційний генез невиношування у вагітних основної групи.
Субклінічний перебіг інфекційного процесу без виражених системних змін у вагітних підтверджено під час гістологічного дослідження последов у жінок обстежених груп.
Проаналізовано перебіг вагітності і пологів у жінок 1-ї та 2-ї груп. При цьому оцінювали частоту акушерських ускладнень в залежності від виду діючого патогенного мікроорганізму. Наявність активної інфекції може сприяти розвитку патології скоротливої діяльності матки, провокуючи загрозу переривання вагітності і передчасних пологів. Так, загроза переривання вагітності розвинулася у 45% обстежених 1а підгрупи (з реалізацією ВУІ) і 26,7% 1б підгрупи основної групи, що в 2 рази вище, ніж у жінок контрольної групи (13,3%) (рис. 2).
Характерним ускладненням під час вагітності серед жінок основної групи з наявністю УГИ також є зміна індексу амніотичної рідини, причому як в сторону многоводия, так і маловоддя. У вагітних 1а підгрупи з реалізацією ВУІ маловоддя і багатоводдя в III триместрі розвивалося частіше (20%). У здорових вагітних многоводия не відзначалося. У 3,3% здорових жінок зазначалося маловоддя (рис. 3).
Плацентарна недостатність виявлена при УЗД і було підтверджено гістологічно у 35,5% жінок 1а підгрупи (з реалізацією ВУІ), у 15,5% жінок в 1б підгрупі, у 3,3% здорових вагітних. Хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода діагностована у 15% жінок 1а підгрупи (з реалізацією ВУІ), в той час як серед здорових вагітних не виявлено дане акушерське ускладнення.
Таким чином, вплив бактеріальної та вірусної інфекції на перебіг вагітності виражається в розвитку ряду ускладнень вагітності, найбільш характерними з яких є: загроза переривання вагітності, плацентарна недостатність, багатоводдя, маловоддя.
У 67,7% жінок основної групи недоношена вагітність ускладнилася передчасним розривом плодових оболонок (ПРПО). У групі порівняння при наявності УГИ і доношеною вагітності відзначалося допологове вилиття навколоплідних вод у 8%, раннє відходження навколоплідних вод - у 10% здорових жінок.
Нами проведено комплексне визначення кількісної експресії генів рецепторів вродженого імунітету TLR2 і TLR4 протимікробної пептиду HBD1 клітинами слизової цервікального каналу, клітинами плаценти і мононуклеарними клітинами периферичної крові.
При фізіологічно протікає вагітності рівень експресії генів TLR2 і TLR4 відрізнявся. Експресія гена TLR2 епітеліальними клітинами цервікального каналу перевищувала рівень експресії TLR4 в дев'ять разів (TLR2 1,87 ± 0,35 × 105 копій гена, TLR4 0,21 ± 0,01 × 105) (р <0,05) (рис. 4 ). Підвищена експресія генів TLR2 клітинами слизової цервікального каналу виявлена і у здорових невагітних жінок [11].
У клітинах плаценти експресія гена TLR2 також перевищувала рівень експресії гена TLR4 (рис. 4). Це можна пояснити більш широким спектром мікробних агентів, які розпізнаються TLR2.
При дослідженні експресії генів TLR2 і TLR4 клітинами плаценти у вагітних з УГІ і успішним результатом вагітності - своєчасними пологами (група порівняння) зростає експресія гена TLR2 (122,64 ± 16,76 × 105 копій гена) в 2 рази в порівнянні зі здоровими вагітними з групи контролю (59,19 ± 5,85 × 105) (р <0,05), рівень експресії гена TLR4 достовірно не змінювався.
При зіставленні рівня експресії гена TLR2 у жінок в кінці другого, третьому триместрі з наслідками вагітностей вдалося встановити взаємозв'язок багаторазового його підвищення з розвитком передчасних пологів. При невиношуванні вагітності інфекційного генезу (вагітні основної групи) нами була відзначена гіперекспресія гена TLR2 клітинами плаценти (458,97 ± 36,06 × 105 копій гена) в 7,8 рази в порівнянні з нормою (59,18 ± 5,85 × 105 ) (р <0,05). Виявлено взаємозв'язок високого рівня експресії гена TLR2 клітинами плаценти з розвитком ПРПО. У 44 вагітних з наявністю УГИ і несвоєчасним излитие вод, які входять в основну групу, рівень експресії гена TLR2 перевищував нормативні в 5 разів (р <0,05), TLR4 в 1,5 раз.
У клітинах слизової цервікального каналу експресія гена TLR2 зростала в 8,7 рази у вагітних з невиношуванням вагітності інфекційного генезу в порівнянні з групою здорових вагітних (рис. 5). Рівень експресії гена TLR4 при наявності УГИ збільшувався в 1,3 рази але порівняно з групою контролю.
Протимікробні пептиди є ефекторними молекулами вродженого імунітету і здійснюють прямий протимікробну дію. У вагітних досліджуваних груп була вивчена експресія гена протимікробної пептиду HBD1, який відноситься до Р-дефензіни і синтезується епітеліальними клітинами слизових оболонок. Ген HBD1 експресується в слизових оболонках піхви, ендометрії, маткових трубах, при вагітності - в хоріоні, плаценті [17].
При фізіологічній вагітності (група контролю) експресія гена HBD1 епітеліальними клітинами слизової цервікального каналу склала: 2,51 ± 0,12 × 104 копій гена; клітинами плаценти - 5,69 ± 0,6 × 104. Нами встановлено взаємозв'язок низьких рівнів експресії гена протимікробної пептиду HBD1 клітинами плаценти, епітеліальними клітинами цервікального каналу з розвитком передчасних пологів в основній групі. Переважно зниження експресії гена HBD1 зазначалося в клітинах цервікального каналу - в 6,4 рази в порівнянні з контролем (2,51 ± 0,12 × 104 копій гена в групі контролю, 0,39 ± 0,02 × 104 в основній групі) ( р <0,05) (рис. 7). Однак в групі порівняння у вагітних з УГІ і успішним результатом - своєчасними пологами без реалізації ВУІ визначався підвищений рівень експресії гена HBD1 епітелієм цервікального каналу: 2,5 ± 0,15 × 105 (група контролю) / 3,14 ± 0,23 × 104 (група порівняння) відповідно (р <0,05) (рис. 6).
Нами проаналізована структура патології новонароджених, які народилися від жінок, включених в дослідження. Від 120 матерів народилися живими 118 новонароджених. У двох випадках відзначалася інтра- і антенатальна загибель дітей з екстремально низькою масою тіла в результаті глибокої недоношеності і асфіксії. В основній групі у 65 вагітних з передчасними пологами народилися недоношені діти в терміні гестації 26-36 тижнів. У 20 дітей від матерів даної групи були клінічні ознаки ВУІ, стан при народженні даних дітей було важке, обумовлене недоношеністю і ВУІ. У групі контролю у 30 вагітних з нормально перебігом вагітності та своєчасними пологами діти народилися доношеними. Усі новонароджені даної групи народилися в задовільному стані без видимих вад розвитку. У групі порівняння народилися доношені діти від 25 вагітних з УГІ. Тривале лікування, в основному з приводу недоношеності і внутрішньоутробної пневмонії з перекладом на другий етап виходжування 70% (14) із 1а підгрупи з реалізацією ВУІ, 42,2% (19) із 1б підгрупи без реалізації ВУІ, потрібно переважно для дітей від матерів основної групи. Тривалість перебування в стаціонарі недоношених новонароджених дітей коливалася від 10 до 40 днів.
Оцінка стану недоношених новонароджених з реалізацією ВУІ, що народилися від матерів з УГИ 1а підгрупи основної групи, становила по Апгар на 1-й і 5-й хвилині відповідно 6,1 ± 0,4 і 6,4 ± 0,6 бала. Середня маса таких дітей при народженні - 1730 ± 134 м Така ж оцінка стану недоношених новонароджених без реалізації ВУІ, що народилися від матерів з УГИ 1б підгрупи, склали відповідно 7,0 ± 0,3 і 7,75 ± 0,3 бала, середня маса цих дітей - 2410 ± 103 м В массоростових показниках не було достовірних відмінностей між групою порівняння і контрольною групою. У групі здорових вагітних оцінка стану новонароджених склала 8,5 ± 0,4 і 8,6 ± 0,38 бала, середня маса - 3430 ± 148 г, в групі порівняння оцінка за шкалою Апгар 7,7 ± 0,33 і 8, 4 ± 0,36 бала, маса 3590 ± 154 м
Наявність ознака ВУІ Було досліджено в основній групі у недоношених дітей від матерів з УГІ. При аналізі перебігу раннього неонатального ПЕРІОДУ відзначена найбільша частота реализации ВУІ - розвитку внутрішньоутробної пневмонії в основній групі при передчасно пологах - 24,6% (16). Інші клінічні прояви ВУІ у дітей, народжених матерями 1-ї групи (кандидоз, ентероколіт, шкірно-геморагічний синдром і ін.), Відзначалися приблизно з однаковою частотою, і нерідко можна говорити про поєднання двох і більше ознак в однієї дитини.
Також у новонароджених від жінок основної групи частіше відзначалися неспецифічні клінічні ознаки, такі як набряки (11%), гіпербілірубінемія (18,5%), що свідчать про напружений стан адаптаційних механізмів в умовах негативного впливу інфекційного та гіпоксичного факторів. У 40% (26) дітей від матерів основної групи відзначали розвиток гіпоксичного ураження ЦНС, у 20% внутрішньошлуночкові крововиливи (ВШК) різного ступеня. Достовірного відмінності недоношених дітей з синдромом затримки розвитку плода (СЗРП) від матерів основної групи з УГІ і доношених дітей з СЗРП від матерів групи порівняння не відзначалося (4,6% і 4,0% відповідно).
Ми проводили клініко-імунологічні паралелі між зміною рівня експресії генів рецепторів TLR2 і TLR4 клітинами плаценти і епітелію цервікального каналу жінок основної групи і наявністю реалізації ВУІ їх новонароджених. У цьому ж контексті проведено аналіз експресії гена протимікробної пептиду HBD1.
Аналіз середніх значень експресії генів TLRs клітинами плаценти у жінок основної групи показав достовірне і значне їх підвищення при реалізації ВУІ новонароджених. Експресія гена TLR2 при невиношуванні вагітності інфекційного генезу і реалізації ВУІ новонароджених в 7 разів перевищувала норму (група контролю - здорові вагітні - 59,19 ± 5,85 × 105 копій гена, група з реалізацією ВУІ - 420,48 ± 36,02 × 105 ); р <0,05, TLR4 в 3 рази (група контролю - 0,59 ± 0,06 × 105, 1а підгрупа з реалізацією ВУІ - 1,77 ± 0,28 × 105); р <0,05 (рис. 7).
Експресія гена TLR2 епітелієм цервікального каналу при реалізації ВУІ зростала в 30 разів (група контролю - здорові вагітні - 1,87 ± 0,35 × 105 копій гена, 1а підгрупа - з реалізацією ВУІ 59,14 ± 9,43 × 105); р <0,05 (рис. 5). При вивченні експресії гена TLR4 епітелієм цервікального каналу у групи вагітних з реалізацією ВУІ виявилося, що рівень експресії перевищував контрольний в 3,5 рази.
При вивченні експресії гена протимікробної пептиду HBD1 у жінок, які народили дітей з ознаками ВУІ, рівень експресії гена HBD1 зменшувався, більш виражене зміна зазначалося в плаценті - в 3,24 рази в порівнянні з нормою (група контролю - здорові вагітні - 5,69 ± 0 , 59 × 104 копій гена, 1а підгрупа - з реалізацією ВУІ - 1,76 ± 0,22 × 104); р <0,05.
Отже, по відношенню до HBD1 встановлена зворотна залежність - достовірне зниження значень експресії гена епітеліальними клітинами цервікального каналу і клітинами плаценти у вагітних з невиношуванням вагітності та реалізацією ВУІ новонароджених. Експресія генів TLRs при даних ускладненнях, навпаки, різко зростає. У групі порівняння при УГІ і успішному результаті вагітності у жінок спостерігається збільшення рівня експресії гена HBD1, реалізації ВУІ їх новонароджених не спостерігалось. Це, мабуть, можна пояснити неповноцінністю механізмів протимікробної захисту на кордоні мати-плід, наслідком чого і є поширення інфекції.
Висновок
Таким чином, можна припустити, що зміна експресії генів, що кодують молекули вродженого імунітету, такі як патерн-розпізнають рецептори - TLRs і протимікробний пептид HBD1, може в кінцевому підсумку призвести до порушення механізмів захисту від інфекції в системі мати-плід. В результаті проведених досліджень виявлено маркери, що свідчать про можливість розвитку передчасних пологів і ВУІ плода. Встановлено дисбаланс в системі вродженого імунітету, який виражається в гіперекспрессіі гена TLR2 і пригніченні експресії гена HBD1 в епітеліальних клітинах цервікального каналу і клітинах плаценти.
Поєднання підвищеної експресії гена TLR2 і недостатньою експресії гена HBD1 є чутливим тестом, що дозволяє виділити групу ризику по виникненню передчасних пологів. Дисбаланс досліджуваних генів вродженого імунітету спостерігався при реалізації ВУІ.
Проведення подібних досліджень по вивченню експресії генів TLR2 і HBD1 в клітинах слизової цервікального каналу на ранніх термінах вагітності дозволяє прогнозувати ймовірність розвитку даних ускладнень і своєчасно призначати і проводити коригувальну терапію.
література
- Сенчук А. Я., Дубосарська З. М. Перинатальні інфекції: практичний посібник. М .: МІА. 2004: Додати 448.
- Guaschino S., De Seta F., Piccoli M., Maso G., Alberico S. Aetiology of preterm labour // В JOG. 2008, Apr; 115 (5): 674-675.
- Сєров В. Н., Тютюнник В. Л., Зубков В. В. та ін. Перинатальні втрати у вагітних з інфекційними захворюваннями і плацентарної недостатністю // Акушерство і гінекологія. 2002; 3: 16-21.
- Безнощенко Г. Б., Долгих Т. І., Кривчик Г. В. внутрішньоутробні інфекції (питання діагностики та лікарської тактики). М .: Медкнига; Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003: Додати 88.
- Гріноу А., Осборн Д., Сазерленд Ш. Вроджені, перинатальні та неонатальні інфекції. М., Медицина, 2000: 287.
- Кулаков В. І., Гуртовий Б. Л., Анкирская А. С., Антонов А. Г. Актуальні проблеми антимікробної терапії та профілактики інфекцій в акушерстві, гінекології та неонатології // Акушерство і гінекологія. 2004; 1: 3-6.
- Кан Н. Е. Сучасні технології в діагностиці та прогнозуванні внутрішньоутробних інфекцій. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2005.
- Сидорова І.С., Макаров І. О., Матвієнко Н. А. Внутрішньоутробна інфекція: Ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду. М .: МЕДпресс-інформ, 2008: Додати 65-70.
- Сухих Г. Т, Ванько Л. B. Імунологія вагітності. М., 2003 269-283, 400 с.
- Moffett A., Loke YW The immunological paradox of pregnancy: a reappraisal // Placenta. 2004; 25: 1-8.
- Fazelil A., Bruce С., Anumba DO Characterization of Toll-like receptors in the female reproductive tract in humans // Human Reprod. 2005; 20 (5): 1372-1378.
- Guleria L., Pollard JW The trophoblast is a component of the innate immune system during pregnancy // Nat. Med. 2000; 6: 589-593.
- Romero R. Novel aspects of neutrophil biology in human pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. 2005; 53: 275.
- Schaefer TM, Fahey JV, Wright JA et al. First trimester trophoblast cells mount a potent antiviral response upon exposure to viral dsRNA // Am. J. Reprod. Immunol. 2005; 53: 299.
- Ковачьчук Jl. В., Хорева М. В, Варивода А. С. Вроджені компоненти імунітету: То11-подібні рецептори в нормі і при патології // ЖМЕІ. 2005; 4: 96-104.
- Medzhitov R., Janeway Jr С. А. Innate immunity // The New England Journal of Medicine. 2000; Aug .: 338-344.
- Young SL, Lyddon TD, Jorgenson RL, Misfeldt ML Expression of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cells and cell lines // Am. J. Reprod. Immunol. 2004; 52: 67-73.
- Ковальчук Л. В., Ганковський Л. В., Ганковський О. А., Лавров В. Ф. та ін. Роль топ-подібних рецепторів і дефенсин в противомикробной захисту урогенітал'ного тракту жінок // ЖМЕІ. 2008; 1: 46-50.
- Zhang D. Zhang G. Hoyden MS et al. A Toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria // Science. 2004, 303: 1522.
- Schaefer TM, Fahey JV, Wright JA et al. First trimester trophoblast cells mount a potent antiviral response upon exposure to viral dsRNA // Am. J. Reprod. Immunol. 2005; 53: 299.
- Young SL, Lyddon TD, Jorgenson RL, Misfeldt ML Expression of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cells and cell lines // Am. J. Reprod. Immunol. 2004; 52: 67-73.
- Abrahams VM, Міг G. Toll-like Receptors and their Role in the Trophoblast // Placenta. 2005; 26: 540-547.
- Xu J., Holzman С. В., Arvidson CG, Chung H., Goepfert AR Midpregnancy vaginal fluid defensins, bacterial vaginosis, and risk of preterm delivery // Obstet Gynecol. 2008, Sep; 112 (3): 524-531.
І. В. Бахарєва, доктор медичних наук, професор
Л. В. Ганковський, доктор медичних наук, професор
Л. В. Ковальчук, доктор медичних наук, професор, академік РАПН
О. А. Світич, доктор медичних наук, доцент
В. В. Романовська, кандидат медичних наук
П. А. Кузнецов, кандидат медичних наук
AM Магомедова
Е. В. Дворецька
ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова Мінздоровсоцрозвитку Росії, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
