Знайдений новий епігенетичні маркер раку молочної залози. Вчені проаналізували 450 тисяч ділянок метилування по всьому геному 36 пар однояйцевих близнюків з дискордантних по даному захворюванню.
Ні для кого не секрет, що величезну роль у розвитку тих чи інших форм онкологічних захворювань грають генетичні мутації. Описано багато з цих мутацій і ступеня ризику розвитку неоплазій, пов'язаних з ними. Однак, незважаючи на всю критичну важливість «генетичної основи», не менше істотну роль у розвитку цих патологій можуть грати епігенетичні процеси.
Наука і життя // Ілюстрації
Наука і життя // Ілюстрації
Наука і життя // Ілюстрації
Наука і життя // Ілюстрації
<
>
Епігенетичні зміни не порушують послідовності нуклеотидів в ДНК і не передаються у спадок, але за рахунок хімічної модифікації певних хромосомних локусів і пов'язаних з ними генів критично змінюють їх доступність для транскрипційного апарату клітини. (Приклади епігенетичних змін - ацетилювання і метилювання гістонів, метилювання ДНК.) Таке епігенетичні «включення / вимикання» генів, зокрема, лежить в основі диференціювання - придбання необхідного фенотипу - всіх типів соматичних клітин. І навпаки, зміна характерною «епігенетичної маркування» клітини того чи іншого типу призводить до де-диференціювання або зміні фенотипу (транс-диференціювання) в інший клітинний тип, наприклад, з епітелію в мезенхіму. З огляду на такі масштаби ефектів епігенетичної регуляції, неважко зрозуміти, що порушення цього процесу можуть призводити до розвитку патологій, таких як канцерогенез.
Метилирование ДНК, як один з найважливіших механізмів епігенетичної регуляції, був відкритий на зламі вісімдесятих років минулого століття. Суть цього процесу полягає в конверсії цитозинових нуклеотидного залишку в 5-метілцітозін. Довгий час вважалося, що єдиним функціональним наслідком метилування є Транскрипційні репресія генів, оскільки «острівці» метилування, найчастіше виявляються в промоторних послідовності генів, конформационно перешкоджають взаємодії цієї ділянки ДНК з білковими транскрипційними факторами, необхідними для експресії даного гена. Однак потім з'ясувалося, що в ряді випадків цей процес може опосередковувати і активацію експресії генів. Але, так чи інакше, правильний патерн метилювання критично необхідний для нормальної клітинної диференціювання і розвитку організму.
В ході ж неопластического переродження картина епігенетичної модифікації, як правило, змінюється таким чином, що загальний рівень метилування генома істотно знижується, в той час як регуляторні ділянки істотно менша частина генів (найчастіше, генів-онкосупрессоров), навпаки, гіперметіліруются і придушуються. Відповідно, якщо зміна нормального метилування в будь-якому з генів грає важливу роль в розвитку певної форми раку, то встановлення такого феномена сприятиме не тільки кращому розумінню патогенезу цього захворювання, але і може виявитися свого роду епігенетичних маркером даного захворювання.
Один з таких раніше невідомих специфічних епігенетичних маркерів раку молочної залози, а саме гіперметілірованіе промоторної ділянки гена DOK7, вдалося виявити міжнародній групі вчених, недавно опублікувала результати своєї роботи в журналі Carcinogenesis.
Рак молочної залози (РМЗ) - найбільш поширена форма неоплазии у жінок (приблизно, один випадок на дев'ять жінок). При цьому тільки в 30% випадків він передається у спадок. Іншими словами, в абсолютно переважній більшості випадків причиною цього захворювання стають спорадичні мутації і епігенетичні зміни (див. http://www.nkj.ru/archive/articles/10218/ ). Серед останніх найчастіше відзначається гіперметілірованіе і, як наслідок, «глушіння» генів BRCA1 і BRCA2, відомих онкосупрессоров, що беруть участь в гомологичной рекомбінації при репарації пошкоджень ДНК. Відкриття цих епігенетичних маркерів дозволило, свого часу, встановити, що їх носії набагато краще відповідають на лікування такими химиотерапевтическими агентами, як PARP-інгібітори і цисплатин, ніж інші пацієнтки з діагнозом РМЗ. Відповідно, встановлення епігенетичних маркерів, що зустрічаються при даному захворюванні не так часто, також могло б допомогти в розробці інших персоналізованих методів лікування.
Для цієї мети автори застосували недавно розроблений метод порівняння патернів метилювання у однояйцевих близнюків, успішно застосований в аналогічних дослідженнях цукрового діабету першого типу і системний червоний вовчак.
Однояйцеві близнюки генетично ідентичні, але в ході ембріогенезу та подальшого постнатального розвитку між ними виникає ряд фенотипічних відмінностей, явище, відоме як «дискордантність однояйцевих близнюків». Одним з проявів дискордантности, здебільшого визначається, як раз, епігенетичними змінами, може бути розвиток якого-небудь захворювання у одного з близнюків при відсутності цього захворювання в іншого. В такому випадку, порівняння епігенетичних карт двох близнюків може виявити епігенетичні маркери даного захворювання.
У своєму дослідженні автори використовували клітини периферичної крові і порівняли 450 тисяч ділянок метилування по всьому геному 36 пар однояйцевих близнюків з дискордантних по раку молочної залози. Всього було виявлено 403 ділянки геному з різним метилированием. Як і очікувалося, переважна більшість з них було пов'язано з гіпометілірованіе генома, характерним для ракових захворювань. З решти більшу увагу було приділено гіперметілірованним ділянкам регуляторних послідовностей 14 генів, які показали найбільші відмінності в метилировании. Більшість цих генів виявилися вже відомими учасниками патогенезу РМЗ та інших ракових захворювань. Однак канцерогенні функції одного з них, DOK7 (а точніше, однієї з його ізоформ, транскрібіруемих з альтернативного промотору), який показав якраз найбільш значущі відмінності в метилировании, виявилися практично невідомими.
Подальша перевірка можливості використання DOK7 як епігенетичного маркера раку молочної залози, проведена на післяопераційних зразках РМЗ і культуральних лініях клітин РМЗ, повністю підтвердила виявлену кореляцію. Більш того, аналіз показав, що DOK7, як маркер, має унікальні прогностичними характеристиками. А саме: гіперметілірованіе одного з його промоторів в клітинах периферичної крові можна виявити за кілька років до постановки самого діагнозу РМЗ.
Подальші дослідження в цій області, за словами вчених, будуть пов'язані з з'ясуванням точних функцій DOK7, а саме, тієї його ізоформи, яка синтезується з гіперметілірованного при РМЗ промотора в нормі і при канцерогенезі.
Джерело: Holger Heyn, F. Javier Carmona, Antonio Gomez, Humberto J. Ferreira, Jordana T. Bell, Sergi Sayols, Kirsten Ward, Olafur A. Stefansson, Sebastian Moran, Juan Sandoval, Jorunn E. Eyfjord, Tim D. Spector, and Manel Esteller. DNA methylation profiling in breast cancer discordant identical twins identifies DOK7 as novel epigenetic biomarker. Carcinogenesis (2012) doi: 10.1093 / carcin / bgs321 First published online: October 10, 2012.
На світлині:
1. Жовтень - всесвітній місяць боротьби з раком молочної залози. Рожева стрічка - емблема, розроблена Всесвітньою організацією охорони здоров'я.
2. Диференційно метиловані ділянки CpG в парах однояйцевих близнюків, дискордантних по раку молочної залози. (E) bcDMP відрізняються епігенетично, незважаючи на ідентичний генетичний фон близнюків. Червона точка - «здорова зона» в ракових кластерах. Рівень метилування ДНК bcDMP маркований кольором: жовтий - зразок з низьким рівнем метилювання; червоний - зразок з високим рівнем метилювання. (F) Ієрархічний кластерний аналіз форм bcDMP в шести основних парах близнюків, дискордантних по РМЗ.
3. Гени, асоційовані з bcDMP, беруть участь у виникненні інших форм раку (раку підшлункової залози, хронічної мієлоїдної лейкемії, колоректального раку, дрібноклітинного раку легенів). Мережевий аналіз.
4. гіперметілірованіе DOK7 при раку молочної залози. Аналіз зразків ДНК (з крові) здорових і хворих на РМЗ жінок-близнюків.
