Розуміння фізіологічних і можливих патофізіологічних змін, які відбуваються в організмі жінки під час вагітності, грає важливу роль в профілактиці і лікуванні захворювань нирок.
Розуміння фізіологічних і можливих патофізіологічних змін, які відбуваються в організмі жінки під час вагітності, грає важливу роль в профілактиці і лікуванні захворювань нирок.
У I-II триместрах вагітності нирковий кровообіг зростає на 50-80%, потім дещо знижується [3]. Швидкість клубочкової фільт рації (СКФ) підвищується на 50% до 10-му тижні вагітності (120-150 мл / хв) і залишається на цьому рівні аж до 36-го тижня, а через кілька тижнів після пологів СКФ поступово повертається до початкового рівня [ 9]. Внаслідок цього для вагітних нормальні рівні креатиніну (Кр) сироватки і азоту сечовини сироватки крові дещо нижче, ніж у невагітних і складають 44,2-61,8 і 707,2-884,0 мкмоль / л відповідно. Також при вагітності підвищується екскреція сечової кислоти із зниженням її концентрації в сироватці крові в середньому до 265,2 мкмоль / л, тому гіперурикемія під час вагітності - ознака гемоконцентрации або зниження СКФ.
У відповідь на підвищення СКФ збільшується реабсорбція електролітів, глюкози і амінокислот в ниркових канальцях. Навіть при нормальному рівні глюкози плазми може спостерігатися непостійна глюкозурія. Патологічної протеїнурією при вагітності вважається екскреція білка більше 0,3 г / сут.
Обсяг плазми крові значно підвищується вже на ранніх термінах вагітності, ще до розвитку плацентарного кровообігу [2], а загальний вміст води в організмі зростає до 7-9 л. За рахунок дилатації артеріол знижується артеріальний тиск (АТ), а серцевий викид до 24-му тижні зростає на 30-40%. Перед пологами АТ підвищується до рівня, який спостерігався до вагітності. Так як після сольовий навантаження екскреція натрію у вагітних не відрізняється від такої у невагітних, це дозволяє розцінювати зміни гемодинаміки як фізіологічні.
Вагітність ускладнює перебіг цукрового діабету. Вже при незначному порушенні функції нирок більш ніж у 50% вагітних з цукровим діабетом в III триместрі розвивається артеріальна гіпертензія і наростає протеїнурія, яка може бути дуже значною. Наявність стійкої гіпертензії до вагітності суттєво погіршує прогноз. Важливо відзначити, що прогресуюче погіршення функції нирок під час вагітності може бути пов'язано з обмеженням солі в дієті і застосуванням діуретиків.
Вагітність асоціюється з підвищеним ризиком ускладнень у жінок, які страждають на артеріальну гіпертензію. Ускладнення включають розвиток прееклампсії, відшарування плаценти, гострий тубулонекроз і кортикальний некроз з розвитком гострої ниркової недостатності, затримку внутрішньоутробного розвитку плода, антенатальную загибель плода. Частота цих ускладнень корелює з віком вагітної, тривалістю і виразністю гіпертензії. Якщо на початку вагітності АТ підвищується, прогноз для вагітності несприятливий.
Залежно від величини СКФ слід виділяти наступні стадії хронічної хвороби нирок (табл. 1).
У вагітних, які страждають хронічною хворобою нирок, основними факторами, що визначають акушерський результат і ймовірність негативного впливу вагітності на перебіг захворювання нирок, є вихідна функція нирок і наявність артеріальної гіпертензії, незалежно від характеру ниркової патології. Визначальну роль сам характер захворювання нирок відіграє лише за певних нозологічних формах, наприклад при системній склеродермії, вузликовому периартеріїт, системний червоний вовчак з високим ступенем актівності.Цістатін З в оцінці функції нирок
В якості альтернативного маркера функціонального стану нирок і ризику розвитку серцево-судинних захворювань в останні роки розглядається білок цістатіна С, який вільно фільтрується в ниркових клубочках і не піддається канальцевоїсекреції.
Цістатіна - сімейство білків-інгібіторів серинових протеаз. В середньому кожен цістатіна містить близько 115 амінокислот і має 4 еволюційно консервативних цистеїнових залишку, що утворюють 2 дисульфідні зв'язки. Функція цістатіна полягає в їх участі в проліферації, диференціації, зростання і загибелі клітин, а також в розпізнаванні антигенів [1]. Описано 12 генів, що кодують різні підтипи цістатіна.
Цістатіна 3, або цістатіна C, - білок, що належить до 2-ї групи генетичного сімейства цістатіна. Цістатіна З являє собою поліпептид, що складається з 120 амінокислотних залишків, і має невелику молекулярну масу - близько 13 кД. Ген, що кодує цістатіна С, знаходиться в локусі 20р11.2. Всі клітини тіла, що містять ядра, синтезують цістатіна З з постійною швидкістю. Функцію його виведення з організму здійснюють нирки, тому концентрація цістатіна З корелює з СКФ. На відміну від Кр рівень цістатіна С не залежить від маси тіла, зростання, м'язової маси і статі пацієнта.
Цістатіна С при нормальній вагітності
При дослідженні функції нирок з розрахунком СКФ по цістатіна С і Кр і співвідношенню отриманих даних з результатами вимірювання СКФ за кліренсом Кр-ЕДТА * Strevens H. і співавт. (2003) виявили, що рівні цістатіна С і Кр були пов'язані з показниками СКФ як у вагітних, так і у невагітних [12]. Однак кореляція між цістатіна С і реальними значеннями СКФ у вагітних і невагітних була різною. Автори зробили висновок, що існують фізіологічні відмінності між СКФ у вагітних і невагітних.
Референтними значеннями цістатіна С при нормальній вагітності є:
~ В I триместрі - 0,82 ± 0,184 мг / л;
~ II триместрі - 0,651 ± 0,14 мг / л;
~ III триместрі - 0,82 ± 0,191 мг / л;
~ Після пологів - 0,94 ± 0,12 мг / л.
При цьому виявляється негативна кореляція між вмістом цістатіна С і термінами вагітності (r = -0,663).
Необхідно відзначити, що при вагітності середнє значення рівня цістатіна С не залежить від віку, росту, ваги і рівня глюкози в крові, тому його можна використовувати для ранньої діагностики ренальних порушень при вагітності.
При вимірюванні в крові цістатіна С, Кр, сечової кислоти, бета-2мікроглобуліна в I і II триместрах, на початку і в кінці III триместру вагітності рівні Кр були знижені в порівнянні з контролем. Концентрація сечової кислоти була знижена в I і II триместрах, але підвищувалася до кінця III триместру. Така ж закономірність була виявлена для цістатіна С і бета-2-мікроглобуліну. В цілому ці результати свідчать про підвищення СКФ під час вагітності, особливо в I і II триместрах, і про зниження СКФ в кінці III триместру [7].
У дослідженні Larsson A. і співавт. (2010) у 52 здорових вагітних на різних термінах гестації, перед пологами, в перші 14 днів і через 6 тижнів після пологів визначали СКФ по Кр і цістатіна З [8]. Значення медіани СКФ по Кр перевищували 120 мл / хв / 1,73 м2 протягом всієї вагітності. Найменше значення СКФ було відзначено після пологів - 87 мл / хв / 1,73 м2. Значення медіани СКФ по цістатіна З в I- II триместрах також перевершували 120 мл / хв / 1,73 м2, однак значення СКФ по цістатіна З були вище таких для СКФ по Кр. У III триместрі спостерігалося достовірне зниження СКФ по цістатіна С, але не СКФ по Кр. А значення СКФ по цістатіна З після пологів були вище таких, визначених за Кр. Цікаво, що достовірної кореляції між СКФ по цістатіна С і Кр не виявлено ні в одному періоді вагітності. Автори зробили висновок, що вимір СКФ у здорових вагітних за цістатіна С і Кр дає різні результати і різниця залежить від терміну вагітності.
У 50 здорових вагітних і їх новонароджених дітей протягом перших 5 днів життя визначали в сироватці цістатіна С, Кр і сечовину [10]. Виявлено, що у вагітних рівень цістатіна З склав 1,52 ± 0,39 мг / л (0,69-2,30 мг / л), Кр - 58,9 ± 11,5 ммоль / л, сечовини - 3,117 ± 0,729 ммоль / л. Для новонароджених при народженні рівень цістатіна З склав 2,29 ± 0,52 мг / л (1,17-4,84 мг / л), Кр крові знаходився в межах 80,08 ± 14,26 ммоль / л. Через 5 днів утримання цістатіна З в крові знизилася. Виявлено різниця між вмістом цістатіна С і Кр у матері та новонародженого, але кореляції між материнськими і неонатальними рівнями цістатіна З встановлено не було (r = 0,05), в той час як кореляція між материнським і неонатальним Кр становила r = 0,45. Отже, цістатіна С не проходить через плацентарний бар'єр [6].
Цістатіна З як маркер прееклампсії
Прееклампсія - системне ускладнення, що характеризується гіпертензією і протеїнурією, що спостерігається в другій половині вагітності і пов'язане зі значною фетальної патологією і летальністю. Ренальная дисфункція і ішемія плаценти - суттєві компоненти прееклампсії. Прееклампсія небезпечна переходом в еклампсію, яка проявляється судомами і комою і може призводити до втрати вагітності.
Strevens H. і співавт. (2001) вимірювали рівні цістатіна С, Кр і сечової кислоти у 45 пацієнток з прееклампсією (діастолічний АТ більше 90 мм рт. Ст., Протеїнурія понад 300 мг / л) і у здорових вагітних [13]. При наявності ознак прееклампсії все три маркера були істотно підвищені і становили: цістатіна С - 1,55 ± 0,29 проти 1,05 ± 0,19 мг / л, Кр - 70,0 ± 23,0 проти 56,0 ± 9 , 7 мкмоль / л, і сечова кислота - 413 ± 128 проти 305 ± 61 мкмоль / л в контролі відповідно.
При статистичному аналізі було встановлено, що для діагностики прееклампсії рівні цістатіна З мали найбільшу точність.
В іншому дослідженні ці ж автори (Strevens H. і співавт., 2003) спостерігали 36 вагітних в III триместрі з артеріальною гіпертензією [12]. Всім пацієнткам проводили біопсію нирок, оцінювали тяжкість ендотеліоз і показники гломерулярного обсягу. Виявлена пряма лінійна кореляція між тяжкістю ендотеліоз і цістатіна С, а також між цістатіна С і Гломерулярний обсягом (r = 0,60). Паралельно наростання тяжкості ендотеліоз підвищувалися рівні Кр і сечової кислоти, але при цьому дані показники не виходили за межі референтних значень.
Вважаємо, при вагітності цістатіна З можна використовувати не тільки як маркер ренальної дисфункції, але і як маркер тяжкості гломерулярного ендотеліоз і підвищення гломерулярного обсягу.
Концентрації цістатіна С і бета-2-мікроглобуліну в крові при прееклампсії значно підвищуються [6]. При цьому верхня межа референтного рівня становить 2,57 мг / л для бета-2-мікроглобуліну і 1,37 мг / л для цістатіна С. Тому обидва ці біомаркери - бета-2-мікроглобуліну і цістатіна С - можуть використовуватися як показники ниркових порушень при прееклампсії.
За результатами обстеження 100 пацієнток з прееклампсією і 100 жінок з нормальною вагітністю встановлено, що при прееклампсії середній рівень цістатіна З становив 1,38 ± 0,04 проти 1,22 ± 0,03 мг / л при нормальній вагітності. Показано, що при перевищенні референтних значень концентрації цістатіна З в сироватці ризик прееклампсії підвищується в 12 разів [4].
У вагітних, у яких вже в I триместрі рівень цістатіна З був підвищений, згодом розвинулася прееклампсія [14]. Близько половини жінок з подальшою прееклампсією мали рівень цістатіна З вище 0,76 мг / л. Автори вважають, що визначення сироваткових концентрацій цістатіна С на ранніх термінах вагітності може мати значення для виявлення жінок з високим ризиком розвитку прееклампсії.
При вивченні прогностичного значення ряду лабораторних показників в якості предикторів прееклампсії виявилося, що у вагітних вже до розвитку цього патологічного стану були підвищені цістатіна С, бета-2-мікроглобуліну, С-реактивний білок (СРБ) і неоптерин. Найкращі Інтелектуальне характеристики мала комбінація цістатіна С і СРБ [15]. Для вагітних з прееклампсією в II триместрі середні рівні цістатіна З становили 0,76 мг / л (0,50-1,26 мг / л) проти 0,53 мг / л (0,41-0,55 мг / л), тоді як в концентраціях Кр значимого відмінності виявлено не було - 76,1 проти 65,5 мкмоль / л в контролі відповідно [11]. Проведені дослідження показали, що сироваткові рівні цістатіна З підвищуються як на пізніх термінах нормально протікає вагітності, так і на ранніх термінах при прееклампсії.
За допомогою полімеразної ланцюгової реакції, гібридизації in situ, иммуноблоттинга і імуногістохімії встановлено, що при прееклампсії синтез м-РНК цістатіна З в плаценті був підвищений і особливо високим він був у важких випадках [5]. Аналогічна картина була отримана і для синтезу білка цістатіна С, і, крім того, цістатіна З був виявлений і в амніотичної рідини. Автори вважають, що посилені синтез і секреція цістатіна З в плаценті можуть вносити вклад в підвищення його плазмових рівнів при прееклампсіі.Прееклампсія і серцево-судинні ускладнення при вагітності
Дисфункція міокарда лівого шлуночка - одна з серйозних патологій серцево-судинної системи, пов'язаних з ускладненою вагітністю. При спостереженні вагітних з прееклампсією і нормально перебігом вагітності виявлено, що при прееклампсії діастолічний АТ становило 103 ± 15 проти 70 ± 8 мм рт. ст. в контролі, а систолічний АТ - 156 ± 20 проти 111 ± 11 мм рт. ст. [16]. У контрольній групі протеїнурія не виявляється, але була високою в групі з прееклампсією. Зареєстровані рівні цістатіна З в крові при помірній прееклампсії становили 1,44 ± 0,35 нг / мл, при тяжкій - 1,80 ± 0,50 нг / мл. При цьому цістатіна З підвищувався в 52% випадків прееклампсії, а Кр - тільки в 18%. Серцевий тропонін I також був позитивно пов'язаний з тяжкістю прееклампсії і склав 0,61 проти 0,78 мг / л при тяжкій прееклампсії.
Сироваткові тропонин I і цістатіна С - чутливі і специфічні маркери для моніторингу стану функції міокарда і нирок при прееклампсії. Також у жінок з раннім розвитком прееклампсії (до 30-го тижня) концентрація в крові термінального кінця мозкового натрійуретичного пептиду та сироваткового цістатіна З були вище, ніж у пацієнток, у яких прееклампсія розвинулась після 34-го тижня або після пологів. Таким чином, при вагітності, ускладненої прееклампсією (особливо з раннім її розвитком), порушена не тільки функція нирок, а й виникає діастолічна дисфункція лівого шлуночка, що знаходить відображення в підвищенні відповідних біомаркерів в крові.
На закінчення наводимо дані про динаміку СКФ по Кр і цістатіна С на різних термінах нормального перебігу вагітності (табл. 2).
Більш високі в порівнянні з такими при нормальній вагітності рівні цістатіна З в крові є раннім предиктором ризику розвитку прееклампсії та пов'язаних з нею серцево-судинних ускладнень.
Список літератури опублікований в паперовій версії журналу
