Державний науковий центр по антибіотиків, Москва
А
нтібактеріальние препарати групи хінолонів відомі в медичній практиці досить давно. «Родовідне дерево» хінолонів наведено на малюнку 1. прототипна з'єднанням всієї групи є хлорохін. Першим представником цієї групи, впровадженим в медичну практику в якості антибактеріального препарату в 1962 р, була налидиксовая кислота. Спектр дії налідиксової кислоти обмежується деякими грамнегативними мікроорганізмами, а область клінічного застосування - інфекціями сечовивідних шляхів.
Рис.1. Родовідне дерево хінолонів. Чорним кольором виділені препарати, відкликані з медичної практики.
Поштовхом до інтенсивного розвитку всієї групи послужило введення атома фтору в 6-е положення молекули хінолонів. Першим клінічно доступним фторованим препаратом з'явився норфлоксацин. Деякі етапи розвитку фторхінолонів видаються вельми драматичним. Ряд препаратів, які пройшли клінічні випробування і допущені до медичного застосування, були відкликані з-за виявлення серйозних побічних ефектів (тосуфлоксацін, тровафлоксацин, грепафлоксацин). Розробка деяких препаратів була припинена на різних стадіях доклінічного і клінічного вивчення (як приклад можна привести один з найцікавіших за своїми мікробіологічними властивостями препарат клинафлоксацин).
Незважаючи на те, що протягом багатьох років наявність атома фтору вважалося обов'язковою умовою прояву високої антибактеріальної активності, в останні роки з'явилися активні сполуки, що не містять фтор в 6 положенні (десфторхінолони). Один з представників цієї групи гареноксацін знаходиться на завершальних стадіях клінічних випробувань.
Виклад основних властивостей фторхінолонів кілька ускладнюється відсутністю їх загальноприйнятої класифікації. Пропоноване деякими авторами поділ хінолонів на кілька поколінь видається недостатньо обгрунтованим, і не знайшло загального визнання. Найчастіше для групи препаратів, які увійшли в практику після 1997 (починаючи з левофлоксацину) застосовують термін «антіпневмококковие» фторхінолони.
Зареєстровані в Російській Федерації хінолонові препарати наведені в таблиці 1. Є певні перспективи реєстрації в доступному для огляду майбутньому в РФ гатифлоксацину та геміфлоксацину.
Мішенню дії хінолонів є бактеріальні топоізомерази - топоізомераза IV і ДНК-гіраза, ферменти, які здійснюють зміна просторової конфігурації молекули ДНК на різних етапах її реплікації. Кожен з ферментів складається з чотирьох субодиниць. Так ДНК-гіраза складається з двох суб'едііц gyrА і двох субодиниць gyrB (відповідні гени gyrА і gyrB). Топоізомераза IV - з субодиниць parC і parE (відповідні гени parC і parE). Гени обох ферментів локалізовані на бактеріальної хромосомі. Топоізомераза IV здійснює розрізання на окремі хромосоми формується в ході реплікації лінійну молекулу ДНК. Одна з основних функцій ДНК-гірази полягає в знятті напруги, що виникає попереду вилки реплікації в результаті розплітання подвійної спіралі ДНК в ході реплікації. Ключову роль в зв'язуванні ДНК з активним центром ДНК-гірази грає молекула тирозину в 122 положенні субодиниці А ферменту. У присутності АТФ ДНК-гіраза здійснює розрив двухцепочечной молекули ДНК, пропускає через проміжок, що подвійну спіраль і знову зшиває розділені нитки. Таким чином, в молекулу ДНК вводиться виток негативною суперспіралізації і знімається топологічний напругу, що виникає попереду рухається вилки реплікації.
Модель дії хінолонів на прикладі зв'язування ципрофлоксацину з комплексом ДНК-гіраза - ДНК наведена на малюнку 2 [1]. Хінолони, володіючи низькою афінності до вільних молекулам топоізомерази або ДНК, виявляють високу спорідненість до комплексу ДНК-фермент. Ділянка зв'язування хінолонів з комплексом ДНК - фермент отримав назву «хинолонового кишені». Необхідно знову підкреслити, що у формуванні «хинолонового кишені» беруть участь всі субодиниці ферменту молекула ДНК. Після потрапляння хінолону в кишеню просування ДНК-гірази уздовж молекули зупиняється, а потім зупиняється і просування вилки реплікації. В результаті відбувається зупинка всього процесу реплікації. Крім зупинки процесу реплікації в силу не зовсім ясного механізму відбувається утворення розривів двухцепочечной молекули ДНК, з утворенням розривів пов'язують летальний ефект хінолонів.
Мал. 2. Модель хинолонового кишені [1].
А) Взаємодія хінолонів з молекулою ДНК, що знаходиться в активному центрі ферменту. Ділянки розриву подвійної спіралі відзначені стрілками. Препарат представлений у вигляді сірих прямокутників. Передбачувані варіанти: А (i) - вбудовування молекули хінолону між нуклеотидами; А (ii) - витіснення цитозину.
В) хинолонового кишені в молекулі ДНК-гірази. Нитки ДНК відзначені Вісь ДНК перпендикулярна до плану малюнка. Виділено амінокислотні залишки в субодиниць А і В, критичні для взаємодії з молекулою хінолону
Основним механізмом стійкості до хінолонів є зниження афінності препаратів до комплексу ДНК-фермент. Зниження афінності відбувається в результаті спонтанних мутацій, що призводять до амінокислотним замін в поліпептидних ланцюгах ДНК-гірази чи топоізомерази IV. Для зниження афінності до хінолонів значення мають лише мутації, що виникають на ділянках поліпептидних ланцюгів, що входять до складу хинолонового кишені. Ділянки отримали назву «область, детерминирующая стійкість до хінолонів». Розмір цієї області у субодиниці А ДНК-гірази кишкової палички становить близько 40 амінокислот. При цьому заміни деяких амінокислот призводять до найбільш вираженого зниження афінності і, відповідно, до максимального зниження чутливості. Так у кишкової палички заміна серину в 83-му положенні є найчастішою мутацією, що приводить до формування стійкості.
Частота мутацій, швидше за все не залежить від впливу фторхінолонів і становить 10-6-10-10. На тлі впливу фторхінолонів in vitro або in vivo відбувається лише селекція стійких мікроорганізмів в результаті придушення розмноження чутливих. Цілком очевидно, що виживання мутантних штамів можливо лише в тому випадку, якщо рівень придбаної резистентності виявиться вище тієї концентрації препарату, на тлі якої велася селекція. Відповідно, чим вище концентрація препарату, при якій ведеться селекція тим менш імовірно формування стійкості. При певних концентраціях хінолонів селекції стійких мутантів взагалі не відбувається. Такі концентрації отримали назву «концентрації, що запобігають мутації» (mutation prevention concentration - MПК).
Оскільки топоізомерази виконують різні функції, то для придушення життєдіяльності мікробної клітини досить інгібувати активність тільки одного ферменту, активність другого може зберігатися. Ця особливість пояснює той факт, що для всіх хінолонових препаратів можна виділити первинну і вторинну мішень дії. Первинною мішенню є той фермент, до якого даний хінолон проявляє найбільшу спорідненість.
У грамнегативних бактерій найбільшу спорідненість хінолони виявляють до ДНК-гіразу, завдяки чому саме цей фермент є первинною мішенню їх дії. У грампозитивних ситуація менш однозначна через істотних протиріч між результатами, отриманими біохімічними та генетичними методами. При використанні біохімічних методів виявляється, що у S.pneumoniae для більшості хінолонів первинної мішенню дії є топоізомераза IV, сітафлоксацін і клинафлоксацин володіють приблизно однаковою афінності до обох ферментів. За даними, отриманим за допомогою генетичних методів, у спарфлоксацину моксифлоксацину і гатифлоксацину первинної мішенню є ДНК гіраза. Геміфлоксацин, сітафлоксацін і клинафлоксацин ймовірно, мають приблизно однаковим спорідненістю до обох ферментам [2-11].
У зв'язку з наявністю у хінолонів двох мішеней дії стійкість до них формується ступенеобразно. Після виникнення та селекції мутацій в генах ферменту, який є первинною мішенню антибактеріальний ефект проявляється за рахунок пригнічення активності ферменту, що є вторинною мішенню. Якщо вплив хінолонів на мікроорганізм триває, то можливе виникнення і селекція мутацій у вторинній мішені і, як наслідок, подальше підвищення МПК. У штамів мікроорганізмів з високим рівнем стійкості зазвичай виявляють кілька мутацій в генах обох топоізомераз.
Вважається, що фторхінолони, що володіють приблизно однаковим спорідненістю до обох топоізомераз, в найменшій мірі сприяють селекції стійкості. Це пов'язано з тим, що для формування стійкого штаму мутації повинні відбутися одночасно в генах обох ферментів, ймовірність ж подвійних мутацій істотно нижче, ніж одиночних.
Стійкість до фторхінолонів може бути також пов'язана з активним виведенням цих препаратів. Активне виведення антибактеріальних препаратів (в тому числі фторхінолонів) з внутрішнього середовища бактерій здійснюють складні білкові структури (транспортні системи, еффлюксние насоси - efflux pumps), локалізовані в цитоплазматичної та зовнішньої мембранах мікробної клітини. Стійкість, пов'язана з активним виведенням найбільш широко поширена серед грамнегативних бактерій. У грампозитивних вона зустрічається рідше і, як правило, не досягає високого рівня. Активному виведенню найбільшою мірою схильний до норфлоксацин, в меншій мірі - ципрофлоксацин і офлоксацин. Левофлоксацин, спарфлоксацин та інші нові фторхінолони практично не виводяться.
Спектр антимікробної активності хінолонів. Дані про спектрі і рівні активності хінолонів підсумовані з ряду робіт [12-28]. Перший хінолон - налидиксовая кислота, виявляє активність щодо деяких представників сімейства Enterobacteriaceae, перш за все кишкової палички, протея, клебсієл. Спектр і рівень активності норфлоксацину істотно вище.
Пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин і ломефлоксацин характеризуються значною спільністю мікробіологічних властивостей, перш за все подібною активністю щодо грам негативних мікро. До препаратів високо чутливі всі представники сімейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК коливається в межах 0,03-0,5 мкг / мл). Менш чутливі псевдомонади і інші неферментуючі мікроорганізми (МПК в межах 2,0-8,0 мкг / мл). При цьому необхідно зазначити, що за рівнем антіграмнегатівной активності ципрофлоксацин кілька перевершує інші, навіть найбільш нові фторхінолони. Активність даної групи хінолонів відносно грампозитивних мікроорганізмів істотно менше, так, відносно стафілококів МПК коливається в межах 0,5-1,0 мкг / мл, а в відношенні стрептококів (перш за все пневмококів) і ентерококів в межах 1,0-2, 0 мкг / мл. Як буде показано нижче, такий рівень активності має обмежене клінічне значення. Атипові патогени (хламідії і мікоплазми) і анаероби мало чутливі. Деякий клінічне значення має активність офлоксацину щодо Chlamydia trachomatis.
Найбільш цікавою і перспективною групою фторхінолонів є так звані «антіпневмококковие» препарати. Препарати цієї групи в цілому відрізняються підвищеною спорідненістю до топоізомераз грампозитивних бактерій і, як наслідок істотно більшою активністю. Причому в ряду левофлоксацин - спарфлоксацин - моксифлоксацин відзначається виражене підвищення активності. Якщо МПК левофлоксацину щодо пневмококів тільки в 2 рази менше, ніж МПК ципрофлоксацину і офлоксацину і коливається в межах 0,5-1,0 мкг / мл, то для спарфлоксаціна і моксифлоксацину цей показник становить 0,25 мкг / мл і менше, а для клінафлоксацін (препарату, яке не увійшло до медичну практику) і геміфлоксацину 0,06 мкг / мл. Важливою властивістю «антіпневмококкових» хінолонів є їх висока активність відносно атипових патогенів (хламідій і мікоплазм), для цих препаратів також характерно поява деякої активності відносно анаеробів, проте клінічне значення цієї властивості не встановлено. Відносно грамнегативнихмікроорганізмів «антіпневмококковие» препарати проявляють приблизно таку ж активність, як і інші фторхінолони.
Поширення придбаної стійкості. Формування придбаної стійкості до хінолонів описано практично у всіх мікроорганізмів, що володіють природного чутливістю до цих препаратів. Однак поширення стійкості серед деяких мікроорганізмів набуває особливого значення.
Стійкість середграмнегативних бактерій. У грамнегативних бактерій основною мішенню дії всіх фторхінолонів є ДНК-гіраза; топоізомераза IV менш чутлива. Відповідно, при селекції стійкості як in vitro, так і in vivo спочатку формуються штами з мутаціями в генах ДНК-гірази, а потім і в генах топоізомерази IV. Серед клінічних штамів грамнегативних бактерій (Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus, Neisseria і Moraxella), які проявляють знижену чутливість до фторхінолонів, найчастіше виявляють заміну серину, що знаходиться в 83-му положенні ДНК-гірази, на будь-яку іншу амінокислоту (тирозин, фенілаланін, або ізолейцин).
У грамнегативних бактерій, в переважній більшості випадків, виявляють повну перехресну резистентність між пефлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином, ломефлоксацином, левофлоксацином, спарфлоксацину, гатифлоксацином і моксифлоксацином. Відносно невеликої кількості штамів грамнегативних бактерій, стійких до перелічених препаратів, активність можуть зберігати клинафлоксацин, сітафлоксацін і геміфлоксацін [29]. Деякі уропатогенние ентеробактерії можуть бути стійкими до норфлоксацину, але зберігати чутливість до всіх інших фторхінолонів.
Перераховані закономірності у формуванні перехресної стійкості до фторхінолонів серед грамнегативнихмікроорганізмів важливі для планування раціональної антибактеріальної терапії та інтерпретації результатів мікробіологічних досліджень.
Середграмнегативних збудників інфекцій дихальних шляхів (H.influenzae, M.catarrhalis) стійкість до фторхінолонів до теперішнього часу є казуїстикою і не має практичного значення.
Для грамнегативнихмікроорганізмів - збудників позалікарняних інфекцій сечовивідних шляхів стійкість до фторхінолонів також не характерна. Так, серед уропатогенних E.coli в Росії частота стійкості до налідиксової кислоти не перевищує 5,5%, а до ципрофлоксацину - 2,2%.
Стійкість до хінолонів описана серед збудників кишкових інфекцій - сальмонел, шигел і кампілобактерій, однак частота значно варіює в різних географічних регіонах.
Важливою проблемою в Південно-Східній Азії є стійкість до фторхінолонів N.gonorrhoeae, що досягає 30-70% [32-36]. На території Росії стійкість гонококів до фторхінолонів до останнього часу не була значущою проблемою, однак недавно в Москві почали реєструвати штами гонококів зі значно зниженою чутливістю до фторхінолонів (власні неопубліковані дані). Ці спостереження вимагають перегляду існуючої практики лікування гонореї.
На відміну від збудників позалікарняних інфекцій, серед деяких госпітальних патогенів частота стійкості до фторхінолонів досягає значущого рівня, істотно позначається на клінічній ефективності цих препаратів. В першу чергу, мова йде про P.aeruginosa. Так, за даними Національної системи по контролю за нозокоміальної інфекції (США) у відділеннях інтенсивної терапії стійкість до фторхінолонів серед цих мікроорганізмів в середньому становить 23% [30]. Високий рівень стійкості до фторхінолонів характерний і для інших неферментуючих мікроорганізмів. На території Росії в відділеннях реанімації частота стійкості до ципрофлоксацину серед P.aeruginosa і Acinetobacter spp. варіює від 13 до 53% [31].
Зростання стійкості до фторхінолонів в останні роки спостерігають і серед інших грамнегативних нозокоміальних патогенів. Досить часто стійкість до фторхінолонів асоціюється зі стійкістю до інших антибіотиків (аміноглікозидів і b -Лактамами).
Стійкість среди грампозітівніхмікроорганізмів. Найбільше значення грампозитивнихмікроорганізмів має стійкість до фторхінолонів S.pneumoniae, пов'язана практично тільки з мутаціями в генах gyrA і parC. Мутації в генах gyrB і parE істотного значення не мають. Причому, чим більше мутацій присутня в генах ДНК-гірази і топоізомерази IV, тим вище значення МПК всіх фторхінолонів.
Однак клінічне значення підвищення МПК визначається не тільки мікробіологічними параметрами, але і фармакокинетикой і фармакодинамікою препаратів (проблеми фармакодинаміки будуть розглянуті у відповідному розділі). При низьких вихідних значеннях МПК конкретного фторхінолону навіть після кількох мутацій в мішенях дії і значному підвищенні величини МПК препарат може зберігати клінічно значущу активність. Таким чином, в результаті декількох мутацій штам пневмококів може придбати клінічно значиму стійкість до офлоксацину, але зберегти чутливість до спарфлоксацину і моксифлоксацину, незважаючи на підвищення МПК цих препаратів. Величини МПК зазначених препаратів щодо S.pneumoniae, стійких до ципрофлоксацину і офлоксацину, як правило, менше 1 мкг / мл.
До недавнього часу проблема стійкості пневмококів до фторхінолонів не розглядалася як досить актуальна, незважаючи на повідомлення з окремих географічних регіонів про виділення стійких штамів. Так в Гонконзі в 1998 р 5,5% штамів виявляли знижену чутливість до левофлоксацину, а 2,2% - до тровафлоксаціна [37]. Однак найбільший резонанс викликала публікація з Канади про зростання резистентності до ципрофлоксацину від 0 до 1993 р до 1,7% в 1997-1998 рр. Серед пацієнтів старше 65 років частота виділення стійких штамів досягає 2,6%. Автори пов'язують це зростання з загальним збільшенням споживання фторхінолонів в країні від 0,8 до 5,5 призначень на 100 чоловік населення в рік [38].
Даних про стійкість пневмококів до фторхінолонів на території Росії обмежені, однак зниження чутливості до офлоксацину не є рідкістю. Так в Москві в 1999-2000 рр. зниження чутливості до офлоксацину було виявлено у 8%, поодинокі штами проявляють стійкість до левофлоксацину, спарфлоксацину і моксифлоксацину [39].
Аналізуючи ситуацію, що складається, перш за все, слід нагадати, що стійкість пневмококів до левофлоксацину не можна розглядати ізольовано від стійкості до інших фторхінолонів. Селекція стійкості, швидше за все, відбувається на тлі застосування фторхінолонів з низькою антипневмококковой активністю. Причому застосовуватися вони можуть за показаннями, не пов'язаним з інфекціями дихальних шляхів. Основною причиною, ймовірно, є широке застосування фторхінолонів при інфекціях сечовивідних шляхів та іншої локалізації.
З огляду на викладені факти, досить обгрунтованими видаються рекомендації про заміну при інфекціях дихальних шляхів «старих» фторхінолонів на препарати, що володіють підвищеною антипневмококковой активністю і низьким потенціалом до селекції стійкості, такі як левофлоксацин, спарфлоксацин і моксифлоксацин.
Фармакокінетика хінолонів. Фармакокінетичні характеристики є другими за важливістю після антимікробної активності параметрами, визначальними клінічну ефективність антибактеріальних препаратів. Фторхінолони, як група антибактеріальних препаратів, характеризуються високою біодоступністю, великим об'ємом розподілу, хорошим проникненням в тканини і низьким зв'язуванням з білками плазми. Основні фармакокінетичні константи найбільш поширених фторхінолонів приведені в таблиці 2.
Як випливає з даних таблиці, біодоступність всіх фторхінолонів перевершує 70%. Максимальна концентрація в сироватці крові формується через 1-2 год, лише у спарфлоксаціна цей показник досягає 4-5 ч, що, швидше за все, пов'язано з низькою водорозчинністю препарату. Значення максимальної концентрації в сироватці крові і площі під фармакокінетичною кривою прямо пропорційно залежать від дози препаратів. Високі показники обсягу розподілу свідчать про добре проникнення препаратів в позаклітинні простори і всередину клітин господаря. Концентрації фторхінолонів всередині клітин, як правило, в кілька разів вище, ніж в плазмі крові. Порівняно невисокі показники зв'язування з білками плазми не роблять істотного впливу на ефективність препаратів.
Всі фторхінолони в тій чи іншій мірі піддаються метаболізму в організмі людини. Найбільшою мірою метаболізму піддається пефлоксацин (до 80%), однак його основний метаболіт - норфлоксацин в значній мірі зберігає антибактеріальну активність. Інші фторхінолони метаболізуються в меншій мірі, але їх метаболіти мало активні. Моксифлоксацин метаболізується шляхом кон'югації.
Фторхінолони розрізняються за механізмами екскреції - нирковий і позанирковий. У коригуванні доз при нирковій недостатності потребують ципрофлоксацин, спарфлоксацин, офлоксацин і левофлоксацин.
Переносимість фторхінолонів. Фторхінолони, в цілому, відносяться до добре стерпним антибактеріальних препаратів. Припинення лікування, пов'язане з розвитком небажаних реакцій, відзначають не більше ніж у 1-3% пацієнтів [40]. Препарати відрізняються високою специфічністю до прокаріотів топоізомераз, даних про зв'язку відзначаються при прийомі фторхінолонів побічних ефектів з ингибицией еукаріотичних топоізомераз немає.
Серед побічних реакцій найчастіше відзначають непереносимість з боку шлунково-кишкового тракту (3-5%), в 1-3% вплив на центральну нервову систему, що проявляється в широкому діапазоні порушень (від зниження уваги до судомних нападів) і пов'язане з ингибицией взаємодії g -аміномасляной кислоти з її рецептором [41-43]. Рідко спостерігають алергічні реакції, які проявляються в розвитку висипу, лихоманки, анафілаксії, інтерстиціального нефриту [40]. У рідкісних випадках на фоні прийому фторхінолонів спостерігають розвиток фотодерматитів, зазвичай це ускладнення пов'язано з впливом сонячного світла або штучним ультрафіолетовим опроміненням, найбільшою мірою характерно для ломефлоксацина і спарфлоксаціна.
До вкрай рідкісним небажаним реакціям відносять тенденіти і розриви сухожиль (ахіллових). В експерименті, у статевонезрілих тварин спостерігають порушення формування хрящової тканини. Однак аналіз випадків застосування фторхінолонів у дітей за життєвими показаннями і при муковісцидозі не виявив ні в одному випадку подібного ефекту [44-48]. Деякі фторхінолони (спарфлоксацин до 3%) викликають аритмії і незначне подовження інтервалу QT на електрокардіограмі [49,50]. Цей ефект і, можливо, пов'язані з ним випадки раптової смерті, послужили підставою для відкликання з медичної практики грепафлоксаціна.
Вкрай рідко відзначають випадки гепатотоксичності і лейкопенії. Хоча даних про тератогенності фторхінолонів немає, їх призначення у вагітних слід уникати.
Висновок. По комплексу основних властивостей (рівню і спектру антимікробної активності, фармакокінетики та переносимості) фторхінолони слід розглядати як препарати, придатні для лікування широкого кола позалікарняних і госпітальних інфекцій. Результати застосування фармакодинамічних методів для порівняльної оцінки антибактеріальних препаратів різних класів, а також досвід клінічного використання фторхінолонів будуть розглянуті в наступній публікації.
література:
1. Quinolone-Binding Pocket of DNA Gyrase: Role of GyrB. Antimicrob. Agents Chemother. 2002 46, 1805-1815.
2. Pan, X. & Fisher, LM (1999). Streptococcus pneumoniae DNA gyrase and topoisomerase IV: overexpression, purification, and differential inhibition by fluoroquinolones. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 1129-36.
3. Morrissey, I. & George, JT (2000). Purification of pneumococcal type II topoisomerases and inhibition by gemifloxacin and other quinolones. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 45, Suppl. S1, 101-6.
4. Onodera, Y., Uchida, Y., Tanaka, M. & Sato, K. (1999). Dual inhibitory activity of sitafloxacin (DU-6859a) against DNA gyrase and topoisomerase IV of Streptococcus pneumoniae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 44, 533-6.
5. Yamada, H., Hisada, H., Mitsuyama, M., Takahata, M., Todo, Y., Minami, S. et al. (2000). BMS-284756 (T-3811ME), a des-F (6) -quinolone: selectivity between bacterial and human type II DNA toposiomerases. In Program and Abstracts of the Fortieth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 2000. Abstract 753, p. 82. American Society for Microbiology, Washington, DC.
6. Morrissey, I. & George, J. (1999). Activities of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae type II topoisomerases purified as recombinant proteins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 2579-85 9. Morrissey, I. & George, J. (1999). Activities of fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae type II topoisomerases purified as recombinant proteins. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 43, 2579-85.
7. Heaton, VJ, Ambler, JE & Fisher, LM (2000). Potent antipneumococcal activity of gemifloxacin is associated with dual targeting of gyrase and topoisomerase IV, and in vivo target preference for gyrase, and enhanced stabilization of cleavable complexes in vitro. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 44, 3112-7
8. Fukuda, H., Kishii, R., Takei, M. & Hosaka, M. (2001). Contributions of the 8-methoxy group of gatifloxacin to resistance selectivity, target preference, and antibacterial activity against Streptococcus pneumoniae. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45, 1649-53
9. Pestova, E., Millichap, JJ, Noskin, GA & Peterson, LR Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. J. Antimicrob. Chemother. 2000, 45, 583-90
10. Bush, K. & Goldschmidt, R. Effectiveness of fluoroquinolones against Gram-positive bacteria. Current Opinion in Investigational Drugs. 2000, 1, 22-30
11. Alovero, FL, Pan, X., Morris, JE, Manzo, RH & Fisher, LM Engineering the specificity of antibacterial fluoroquinolones: benzenesulfonamide modifications at C-7 of ciprofloxacin change its primary target in Streptococcus pneumoniae from topoisomerase IV to gyrase. Antimicrob. Agents Chemother. 2000. 44, 320-5.
12. Rolstore KVI, Ho DH, LeBlanc B, Streeter H, Dvorak T. In vitro activity of trovafloxacin against clinical bacterial isolates from patients with cancer. J Antimicrob Chemother 1997; 39: S15-22.
13. Bauernfeind A. Comparison of the antimicrobial activities of the quinolones Bay 12-8039, gatifloxacin (AM-1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 639-51.
14. Canton E, Peman J, Jimenez MT, Ramon MS, Gobernado M. In vitro activity of sparfloxacin compared with those of five other quinolones. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 558-65.
15. Fu KP, Lafredo SC, Foleno B, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of levofloxacin, an optically active ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 860-6.
16. Neu HC, Chin NX. In vitro activity of the new fluoroquinolone CP 99-219. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2615-22.
17. Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, Brenwald NP, Wise R. In vitro activity of Bay 12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 101-6.
18. Fuchs PC, Barry AL, Pfaller MA, Allen SD, Gerlach EH. Multicenter evaluation of the in vitro activities of 3 new quinolones, sparfloxacin, CI-960, and PD 131-628, compared with the activity of ciprofloxacin against 5,252 clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 764-6.
19. Neu HC, Fang W, Gu JW, Chin NX. In vitro activity of OPC-17116. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1310-15.
20. Imada T, Miyazaki S, Nishida M, Yamaguchi K, Goto S. In vitro and in vivo antibacterial activities of a new quinolone, OPC-17116. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 573-9.
21. Fuchs PC, Barry AL, Brown SD. In vitro activities of clinafloxacin against contemporary clinical bacterial isolates from 10 North American centers. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1274-7.
22. Wakabayashi E, Mitsuhashi S. In vitro antibacterial activity of AM-1155, a novel 6-fluoro-8-methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 594-601.
23. Hosaka M, Yasue T, Fukuda H, Tomizawa H, Aoyama H, Hirai K. In vitro and in vivo antibacterial activities of AM-1155, a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 2108-17.
24. Ednie LM, Jacobs MR, Appelbaum PC. Comparative activities of ciprofloxacin against gram-positive and -negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1269-73.
25. Felmingham D, Robbins MJ, Ingley K, et al. In vitro activity of trovafloxacin, a new fluoroquinolone, against recent clinical isolates. J Antimicrob Chemother 1997; 39 (suppl B): 43-9.
26. Cunha BA, Hussain Qadri SM, Ueno Y, Walters EA, Domenico P. Antibacterial activity of trovafloxacin against nosocomial gram-positive and gram-negative isolates. J Antimicrob Chemother 1997; 39 (suppl B): 29-34.
27. Brueggemann AB, Kugler KC, Doern GV. In vitro activity of Bay 12-8039, a novel 8-methoxyquinolone, compared to activities of six fluoroquinolones against S. pneumoniae, H. influenzae, and Moraxella catarrhalis. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1594-7.
28. Barry AL, Fuchs PC. Antibacterial activities of grepafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, and fleroxacin. J Chemother 1997; 9: 9-16.
29. Brisse, S., D. Milatovic, AC Fluit, J. Verhoef, N. Martin, S. Scheuring, K. Kohrer, FJ Schmitz //. Comparative in vitro activities of ciprofloxacin, clinafloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, and trovafloxacin against Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterobacter cloacae, and Enterobacter aerogenes clinical isolates with alterations in GyrA and ParC proteins. - Antimicrob.Ag. Chemother., 1999; 43: 2051-2055.
30. SEMIANNUAL REPORT. Aggregated Data from the National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System June 2000. ( www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/NNIS.HTM. )
31. Сидоренко С.В., Страчунский Л.С., Ахмедова Л.І., Бєлобородов В.Б., Богомолова Н.С., Большаков Л.В., Дехнич А.В., Карабак В.І., Маліков В.Є., Полікарпова С.В., Руднєв В.А., Яковлев В.П., Павлова М.В. Результати багатоцентрового дослідження порівняльної активності цефепіму та інших антибіотиків відносно збудників важких госпітальних інфекцій (програма «Micromax»). - Антибіотики і хіміотерапія. 1999. N.11, 7 -13.
32. Knapp JS, Wongba C, Limpakarnjanarat K et al. Antimicrobial susceptibilities of strains of Neisseria gonorrhoeae in Bangkok, Thailand: 1994-1995. Sex Transm.Dis 1997; 24: 142-8.
33. Knapp JS, Mesola VP, Neal SW et al. Molecular epidemiology, in 1994 of Neisseria gonorrhoeae in Manila and Cebu City, Republic of the Philippines. Sex Transm.Dis 1997; 24: 2-7.
34. Kam KM, Wong PW, Cheung MM, Ho NK, Lo KK. Quinolone-resistant Neisseria gonorrhoeae in Hong Kong. Sex Transm.Dis 1996; 23: 103-8.
35. Zenilman JM. Update on Quinolone Resistance in Neisseria gonorrhoeae. Curr.Infect Dis Rep. 2002; 4: 144-7.
36. Tapsall JW. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region, 1998. The WHO Western Pacific Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme. Commun.Dis Intell. 2000; 24: 1-4.
37. Ho P-L, Que T-L, Tsang DN-C, Ng T-K, Chow K-H, Seto W-H. // Emergence of fluoroquinolone resistance among multiply resistant strains of Streptococcus pneumoniae in Hong Kong. - Antimicrob. Ag. Chemother.,. 1999; 43: 5: 1310-1313.
38. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, Low DE. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. - N Engl J Med, 1999; 341: 4: 233-239.
39. Sidorenko SV, Grudinina SA, Kotosova LK.// Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae recovered from respiratory tract infections (RTI) of inpatients in Moscow. - 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Ag. Chemother., Toronto, 2000; Abstracts:
40. DC Hooper, JS Wolfson, Adverse effects, in: DC Hooper, JS Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 489-512.
41. S. Hori, J. Shimada, Effects of quinolones on the central nervous system, in: DC Hooper, JS Wolfson (Eds.), Quinolone Antimicrobial Agents, American Society for Microbiology, Washington, DC, 1993, pp. 513-526.
42. Hori S., Shimada J., Saito A., Matsuda M. and Miyahara T. (1989) Comparison of the inhibitory effect of new quinolones on gamma-aminobutyric acid receptor binding in the presence of antiinflammatory drugs. Rev. Infect. Dis., 11: S1397-S1398.
43. Halliwell RF, Davey PG and Lambert JJ (1993) Antagonism of GABAA receptors by 4-quinolones. J. Antimicrob. Chemother., 31: 457-462
44. Zabraniecki L., Negrier I., Vergne P., Arnaud M., Bonnet C., Bertin P. and Treves R. (1996) Fluoroquinolone induced tendinopathy: report of 6 cases. J. Rheumatol., 23: 516-520.
45. Ribard P., Audisio F., Kahn MF, De Bandt M., Jorgensen C., Hayem G., Meyer O. and Palazzo E. (1992) Seven Achilles tendinitis including 3 complicated by rupture during fluoroquinolone therapy. J. Rheumatol., 19: 1479-1481.
46. Machida M., Kusajima H., Aijima H., Maeda A., Ishida R. and Uchida H. (1990) Toxicokinetic study of norfloxacin-induced arthropathy in juvenile animals.
Toxicol. Appl. Pharmacol., 105: 403-412.
47. Schaad UB and Wedgwood J. (1992) Lack of quinolone-induced arthropathy in children. J. Antimicrob. Chemother., 30: 414-416.
48. Schaad UB, Stoupis C., Wedgwood J., Tschaeppeler H. and Vock P. (1991) Clinical, radiologic and magnetic resonance monitoring for skeletal toxicity in pediatric patients with cystic fibrosis receiving a three-month course of ciprofloxacin. Pediatr. Infect. Dis. J., 10: 723-729
49. Dupont H., Timsit JF, Souweine B., Gachot B., Wolff M. and Regnier B. (1996) Torsades de pointe probably related to sparfloxacin.
Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 15: 350-351.
50. Jaillon P., Morganroth J., Brumpt I. and Talbot G. (1996) Overview of electrocardiographic and cardiovascular safety data for sparfloxacin. J. Antimicrob. Chemother., 37: 161-167.
