Спадкові порушення метаболізму (продовження)

1. Загальні патогенетичні механізми ОА
2. Загальні лабораторні ознаки ОА
3. Загальні принципи лікування
4. I. Період новонародженості.
5. II. Діти молодшого віку.
6. III. Діти старшого віку і підлітки.
7. Класифікація гіперамоніємія представлена ​​Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

Продовження. Початок о № 80 Продовження в № 81. Ми сформували «портрет» хворого органічної ацидурія (ОА): найбільш важливою ознакою була відсутність точного діагнозу, який би пояснював рецидивні симптоми. відзначалася

Е. Я. Гречаніна, д. М. Н., Професор, керівник Харківського міжобласного центру клінічної та пренатальної діагностики

Продовження.
Початок о № 80
Продовження в № 81.

Ми сформували «портрет» хворого органічної ацидурія (ОА): найбільш важливою ознакою була відсутність точного діагнозу, який би пояснював рецидивні симптоми. Відзначалася різна ступінь затримки розвитку, зростання, психоз, аутизм та інші аномалії поведінки. Помітна харчова нестерпність м'яса, риби, молочних продуктів і блювота після їх прийому. Характерний специфічний запах тіла, незвичайний запах або колір сечі. Виражені ознаки залученості центральної і периферичної нервової системи, проблеми зі слухом, промовою, зором. Звертали на себе увагу також часті інфекції, особливо часто зустрічалися запалення середнього вуха, кандидозний стоматит, дріжджові інфекції і імунологічна недостатність; синдром апное уві сні, гіпотонія, кома, синдром Рейє; напади апное або раптова смерть; алопеція і важка форма дерматиту; мікро- і макроцефалія, лицьові дисморфії; пороки серця; тривалі незрозумілі нудоти і блювоти, ювенільний артрит і біль в суглобах; непідтверджена аутоиммунная хвороба; гепатомегалия, порушення згортання крові, дисемінована внутрішньосудинне зсідання, не пов'язана з відомими факторами порушень в системі крові або іншими нозологічними формами; тривалий запор або пронос, які не пов'язані з відомими станами.

Загальні патогенетичні механізми ОА

• Розвиток гострого або хронічного метаболічного ацидозу внаслідок накопичення органічних кислот (ОК).
• Освіта з'єднань типу ОК-КоА призводить до виснаження сукцініл- і ацетил-КоА і порушення процесів глюконеогенезу.
• Інгібування сполуками ОК-КоА реакцій циклу Кребса, що призводить до порушення утилізації ефірів КоА, пошкодження процесів кетоліза і синтезу АТФ і накопичення пірувату і лактату.
• Освіта ефірів карнітину з сполуками ОК-КоА, що приводить до виснаження його запасів в мітохондріях.
• Викликане пригніченням циклу Кребса і виснаженням запасів карнітину пошкодження мітохондрій.
• Порушення циклу сечовини і накопичення аміаку внаслідок пошкодження мітохондрій.
• Інгібування деякими ОК системи утилізації гліцину, що викликає підвищення його рівня в організмі і прояв його нейротропних властивостей (група кетотіческіх гіпергліцінемію, що включає пропионовую, ізовалеріанову, метилмалоновой ацидурія і р-кетотіолазную недостатність).

Клінічні типи класичних органічних ацидурій (по J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

1. Неонатальна форма завжди протікає як «катастрофа неонатального періоду». Маркерні ознаки:
   • раптово що виникає в перші дні життя у раніше здорового новонародженого відмова від їжі і блювота;
   • респіраторний дистрес-синдром, апное і цианотические атаки, які не можна пояснити більш приватними причинами;
   • виникла в перші дні життя дитини на тлі годування грудним молоком або молочною сумішшю (в ситуації з пізнім прикладанням до грудей - на тлі неадекватної гідратації, неадекватного поповнення енергетичних потреб глюкозою і введенням плазми) незрозуміла більш приватними причинами енцефалопатія, що почалася з «млявості», відмови від їжі, блювання, прогресуюча до коми і супроводжується загальною м'язовою гіпотонією, яка може поєднуватися з патологічним гіпертонусом кінцівок, миоклоническими судомами і патологічної г азодвігательной симптоматикою.
2. Хронічна интермиттирующая форма маніфестує в будь-якому віці після неонатального періоду. Підозрілі ознаки:
   • «Кетотіческая гіпоглікемія», що протікає з вираженими в різному ступені минущими неврологічними розладами (особливо у дітей до 6 місяців і старше 6 років);
   • метаболічна катастрофа, що виникла на тлі респіраторної інфекції, діареї, вживання «банкетної» їжі, клінічно неотличимая від синдрому Рейє.
3. Хронічна прогресуюча форма починається, як правило, в ранньому дитячому віці. Підозрілі ознаки:
   • провідними є прогресуюча затримка психомоторного розвитку та прогресуючі або періодично обтяжливі екстрапірамідні розлади;
   • порушення харчування, анорексія, часті рецидивуючі блювоти;
   • розвиток метаболічної катастрофи, як і при хронічній интермиттирующей формі з подальшим наростанням неврологічної симптоматики;
   • клінічні прояви імунодефіциту у вигляді хронічної кандидозної інфекції;
   • остеопороз.

У хворого будь-якого віку з раптово розвинулася метаболічної катастрофою ймовірність органічної ацидурія дуже висока.

Загальні лабораторні ознаки ОА

Виявляються лише під час метаболічного кризу.

1. Ацидоз із збільшеним аніонним інтервалом.
2. Кетонемія, кетонурія (не при всіх ОА).
3. Кетонемія, кетонурия в поєднанні з гіпергліцінемію (при ізовалеріанової, пропіонової, метилмалоновой ацидурія і недостатності р-кетотіолази - кетотіческіе гіпергліцінемію).
4. Гіпоглікемія, гіперглікемія або часті коливання рівня глюкози в крові.
5. Підвищення рівня лактату.
6. Підвищений рівень тригліцеридів в крові (непостійний ознака).
7. Непостійне підвищення рівня сечової кислоти.
8. Помірне чи помітне підвищення рівня аміаку в крові (може виявлятися тільки при навантажувальної пробі з тваринами білками).
9. Зниження рівня азоту сечовини.
10. Підвищення рівня креатинфосфокінази.
11. Панцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня Т-і В-лімфоцитів, мегалобластна анемія (при деяких ОА).
12. Зростання дріжджових грибів в калі (необхідно оцінювати з обережністю, тому що можлива контамінація калу мікроорганізмами з періанальних складок).

На сьогоднішній день найефективнішим методом підтверджує діагностики ОА є газова хроматографія і мас-спектрометрії (чутливість і специфічність вище 90%) зразків ранкової сечі і рідше крові. Цей метод дозволяє виявити (Willy Lennart, 2002):

• накопичення патогномонічних метаболітів в сечі при газової хроматографії більш ефективно, ніж дослідження крові (ниркові канальці неефективно реабсорбируют органічні кислоти);
• зниження рівня карнітину в крові і сечі.

Загальні принципи лікування

1. Профілактика інфекцій, особливо грипу та вітряної віспи.
2. Активне зниження температури тіла при будь-лихоманці (хворим на ОА саліцилати можна застосовувати в будь-якому віці).
3. Значне зменшення білкової навантаження (в гострому періоді припиняють харчування, препарати амінокислот і крові протипоказані; в міжнападу скорочення кількості білка в раціоні від 2,0 до 0,5 г / кг), якщо можливо, харчування з виключенням джерела незасвоювані амінокислот.
4. Зниження катаболізму шляхом підвищення калорійності їжі за рахунок вуглеводів в міжнападу; при метаболічному кризі - заповнення потреб в калоріях шляхом в / в введення 10% розчину глюкози з інсуліном (основний анаболічний гормон). Припустимо підтримувати глюкозу в крові на рівні трохи вище 3,33 ммоль / л у новонароджених і 5,55 ммоль / л у старших дітей і дорослих.
5. Зв'язування і видалення токсичних метаболітів.
6. Заповнення дефіциту карнітину (L-карнітин по 50-100 мг / кг / добу).
7. Підвищення активності дефектного ферменту шляхом призначення кофакторов.

Серед метаболічних хвороб, які вимагають невідкладної допомоги зустрічаються порушення детоксикації аміаку. Розщеплення білка призводить до продукції великої кількості азоту у вигляді аміаку - хімічної речовини, яка надає нейротоксическое вплив, а в нормі перетворюється в сечовину і виводиться з сечею. Гипераммониемии викликають «катастрофу перинатального періоду». Її своєчасна діагностика дає можливість ефективного лікування ( табл. 4 ).

Детоксикація аміаку до сечовини відбувається через серію реакцій, так званого циклу сечовини. Для синтезу сечовини необхідно п'ять ферментів:

• карбамілфосфатсінтетаза;
• орнітінтранскарбамілаза (орнітин-карбамоілтрансфераза);
• аргінінсукцінатсінтетаза (аргінінсукцінатсінтаза);
• аргінінсукцінатліаза (аргінісукціназа);
• аргіназа.

Дефекти цих ферментів відносяться до найбільш частих генетичних причин гипераммониемии у дітей. Крім того, виражене підвищення рівня аміаку в плазмі може статися і при інших вроджених порушеннях обміну речовин. Головний шлях екскреції азоту у людини - в складі сечовини, яка синтезується в печінці, потім надходить у кров і екскретується нирками.

В освіті 1 благаючи сечовини бере участь 1 моль іонів амонію, 1 моль двоокису вуглецю (активується Mg + та АТФ) і 1 моль амінного азоту аспартату. В ході синтезу споживаються 3 благаючи АТФ, 2 з них перетворюються в АДФ і Ф1, а третій - в АМФ і Ф, в ньому послідовно бере участь 5 ферментів. З 6 амінокислот, що втягуються в процес синтезу сечовини одна (N-ацетілглутамат) служить активатором одного з ферментів і в хімічних перетвореннях не бере. Решта 5 - аспартат, аргінін, орнітин, цитрулін і аргініносукцінат - служать переносниками атомів, тобто в сечі утворюють молекулу сечовини. Аспартат і аргінін входять до складу білків, тоді як 3 інші амінокислоти - орнитин, цитрулін і аргініносукцінат до складу білків не входять. Головна їх роль - участь в синтезі сечовини, який є циклічним процесом. Таким чином, ні втрат, ні накопичення орнитина, цитруллина, аргініносукцінат і аргініну в ході синтезу сечовини не відбувається, споживається тільки іон амонію, СО2, АТФ і аспартат.

Оскільки в циклі сечовини аміак перетворюється в нетоксичну сечовину, всі порушення її синтезу викликають аміачне отруєння.

Клінічні прояви гипераммониемии у дітей пов'язані в основному з порушенням функції мозку і подібні між собою незалежно від причини.

I. Період новонародженості.

Симптоми з'являються зазвичай на другий день життя і швидко прогресують. Можна виділити наступні симптоми: відмова від їжі, блювота, млявість, тахіпное, летаргія, судоми, кома, гепатомегалія, температурна лабільність (гіпотермія), внутрішньочерепні крововиливи (внаслідок коагулопатії).

II. Діти молодшого віку.

Симптоми: затримка росту, фізичного розвитку, блювота, вибірковість в їжі, знижений апетит, атаксія, енцефалопатія з епізодами млявості і летаргії, судомні напади, розумова відсталість.

III. Діти старшого віку і підлітки.

Симптоми: хронічна неврологічна симптоматика, психічні порушення: періоди дезорієнтації, психози, девіантні форми поведінки, млявість, рецидивна енцефалопатія, пов'язана з високим споживанням білка, стресами. Часто дітям з гіперамоніємією ставлять діагноз генералізованої інфекції. Проміжок часу від перших симптомів до незворотних церебральних порушень дуже короткий, тому необхідно визначати рівень аміаку в плазмі у кожної дитини, клінічну симптоматику у якого не можна пояснити банальною інфекцією.

Класифікація гіперамоніємія представлена ​​Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

1. Гіперамоніємія 1 типу (обумовлена ​​дефіцитом карбамілфосфатсінтетази і N-ацетілглутаматсінтетази).
2. Гіперамоніємія 2 типу (обумовлена ​​дефіцитом орнітінтранскарбамілази).
3. Минуща гипераммониемия новонароджених.

діагностика:

• екстрене визначення рівня аміаку лактату в крові;
• проведення загальної екстреної програми дослідження: гемограмма, визначення рівня цукру в крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, коагулограма, визначення кислотно-лужного стану, дослідження газів крові;
• екстрене визначення вмісту амінокислот в крові і сечі;
• екстрене визначення вмісту органічних кислот або оротової кислоти в сечі.

діагностичні критерії

Основний діагностичний критерій - це гипераммониемия. При концентрації аміаку в плазмі крові 118 ммоль / л настає блювота і летаргічний стан, при 175 ммоль / л - кома, при 290 ммоль / л - судоми, при 465 ммоль / л - смерть.

На ранній стадії захворювання патогномонічним показником є ​​газовий алкалоз внаслідок центрального ефекту гипераммониемии.

Однак у новонароджених і дітей грудного віку може виявлятися метаболічний алкалоз (через блювання) або метаболічний (лактат) ацидоз (через знижену периферичного кровообігу). Результати всіх лабораторних досліджень, включаючи спеціальні метаболічні аналізи, повинні бути отримані за кілька годин, а в разі потреби навіть вночі. Знання рівня вмісту аміаку дозволяє провести диференційний діагноз на рівні дефектів ферментів циклу сечовини.

Надалі для уточнення діагнозу (типу гипераммониемии) і проведення диференціальної діагностики печінкової недостатності (вроджений гепатит, тирозинемия 1 типу, галактоземія, недостатність a-1-антитрипсину, дефекти синтезу жовчних кислот) необхідно визначити рівень ферментів в печінці. При дефектах циклу сечовини і органічних ацидурія (наприклад, пропіонова ацидурия, яка становить близько 30% важких вроджених гіперамоніємія) синтез сечовини заблокований в результаті недостатності ацетил-КоА (потрібно для синтезу N-ацетілглутамата органічними кислотами) і пригнічення освіти N-ацетілглутамата органічними кислотами. На ранній стадії захворювання органічні ацидурія асоціюються з молочним ацидозом, але іноді можливий розвиток алкалозу внаслідок блювоти.

Рівень аміаку може бути підвищеним при надмірній м'язової активності при допоміжної вентиляції легенів, респіраторному дистрес-синдромі новонароджених або після генералізованого судомного нападу. У цих випадках рівень аміаку рідко перевищує 180 мкмоль / л.

Транзиторна гипераммониемия, внаслідок відкритого венозної протоки (ductus venosus), особливо, у новонароджених з респіраторним дистрес-синдромом. Зміст в плазмі МНз В даний час розроблена невідкладна терапія при гіперамоніємії (вміст вільних іонів амонію в плазмі крові перевищує 200 мкмоль / л і 350 мг / дл.).

При цьому необхідно:

• припинити споживання білків;
• перервати катаболічну стан шляхом висококалорійної інфузійної терапії (> 120 ккал / кг / добу);
• вводити аргінін для підтримки функціонування орнітінового циклу (циклу сечовини);
• детоксикація аміаку.

Протягом перших двох годин проводиться наступна інфузійна терапія:

• 20% глюкоза 20 мл / кг (через 2 години перевірити вміст лактату в крові); гідрохлорид аргініну 360 мк / кг ( »2 ммоль / кг, одномолярний розчин = 2 мл / кг); карнітин 50 мг / кг; Na-бензоат 350 мг / кг + Na-фенілбутірат або фенілацетат 250 мг / кг (не застосовувати при підозрі на органічну ацидурія).

При змісті аміаку понад 400 мкмоль / л (> 700 мг / дл) показана термінова екстракорпоральна детоксикація, використання перитонеального діалізу неефективно. Підтримуюча терапія (протягом 24 годин):

• гідрохлорид аргініну 350 мг / кг;
• натрію бензоат 250 мг / кг (не давати при підозрі на органічну ацидурія);
• фенілацетат - 250-500 мг / кг (не давати при підозрі на органічну ацидурія);
• глюкоза 10-20-30 мг / кг;
• інтраліпід 0,5-1 г / кг до 3 г / кг (контролювати тригліцериди);
• відповідну кількість рідини та електролітів.

Крім цього:

• карнітин 100 мг / кг / добу в 3-4 прийоми (зменшити при підтвердженні дефекту циклу сечовини);
• форсований діурез (фуросемід 2 мг / кг перорально або 1 мг / кг внутрішньовенно через кожні 6 годин);
• не давати кетокислот.

Прогноз несприятливий, якщо коматозний стан триває більше 3 днів, а також виражені симптоми і ознаки внутрішньочерепної гіпертензії.

Продовження в № 83.

Читайте також