Життя - це біль, і іноді, на жаль, зовсім не метафорична. Деяким пацієнтам доводиться вести з нею постійну і майже безнадійну боротьбу. Для цього в хід йдуть будь-які засоби, навіть такі небезпечні, як опіоїдні анальгетики, відомі масою побічних ефектів. Але в останні роки вчені та медики наближаються до того, щоб докорінно змінити природу цих анальгетиків, «скасувавши» їх негативну дію, але зберігши знеболююче.
Будь-який біль вимагає відповідних дій. Але біль хронічна, нестерпний, як у деяких онкологічних хворих, може не відгукуватися на прийом звичайних анальгетиків з аптечки. Це змушує приймати виключно сильні за своїм знеболюючого ефекту препарати, опіоїдні анальгетики, такі як морфін і його похідні.
Першовідкривачем морфіну став потомствений фармаколог Фрідріх Сертюрнер, який з юних років захоплено експериментував в сімейної, а потім і в придворної лабораторії в Вестфалії. Опій, таємниче зілля з казок «Тисячі і однієї ночі», хімік початку XIX століття ніяк не міг обійти увагою. Виділивши чистий препарат, Сертюрнер випробував його на перших-ліпших собаках, а потім і на себе самого. Речовина занурював усіх в глибоке, бездушне забуття з яскравими баченнями і було названо морфіном на честь грецького бога сну. Його подальша історія знайома всім: від широкого використання і загальних захоплень - до зловживань і суворих законодавчих обмежень.
Милість змінилася заборонами неспроста: у людей, змушених приймати опіоїдні анальгетики, швидко розвиваються важкі, а часто і небезпечні побічні ефекти, аж до повної зупинки дихання. Це змушує ретельно оцінювати доцільність застосування опіоїдів, вимагає контролю за їх обігом і різко знижує доступність знеболюючих для тих, хто по-справжньому в них потребує. Так проявляється «двоїста» природа опадів, що бере початок в біохімії і фізіології їх дії на нервову систему і весь організм.
двосічний меч
Всі ефекти опіоїдів пов'язані з впливом на відповідні рецептори нервових клітин. Сьогодні їх відомо п'ять видів, самі вивчені - мю- (μ), дельта- (δ) і каппа-(κ) рецептори, які виявляються в нейронах головного і спинного мозку, шлунково-кишкового тракту і в деяких інших органах. Будь опиоид взаємодіє з різними їх типами, хоча у кожного є свої «улюбленці». Наприклад, для самого морфіну ключовими є μ-рецептори.
Основні опіоїдні рецептори
Локалізація Ефекти
Мю (М)
головний мозок (кора, таламус і ін.), спинний мозок, периферичні чутливі нейрони, шлунково-кишкового тракту анельгезія, ейфорія, міоз, ослаблення кишкової перистальтики, фізична залежність
Дельта (δ)
головний мозок (міст, мигдалина, зоровий бугор і ін.), периферичні чутливі нейрони аналгезія, антидепресантну дію, фізична залежність
Каппа (κ)
головний мозок (гіпоталамус, огорожа та ін.), спинний мозок, периферичні чутливі нейрони аналгезія, міоз, седація (гальмує і снодійну дію), дисфорія (пригнічений стан)
Виявлення опіодних рецепторів змусило задуматися, яку роль вони виконують без препаратів морфію. Такі питання привели до відкриття енкефалінів і ендорфінів, «ендогенних опіоїдів», які виділяються самим мозком. Це свого роду вбудована система захисту від болю, від важких переживань і негараздів. Ендогенні опіоїди, так само як і екзогенні, зв'язуються з опіоїдними рецепторами і виявляють аналгезуючий ефект.
Відкриття ендорфінів викликало майже ейфорію: була зроблена маса спроб отримати їх синтетичні аналоги, речовини, які залишалися б потужними анальгетиками, але не були б обтяжені масою несприятливих наслідків. На жаль, успіхом ці пошуки не увінчалися: або знеболюючу дію було слабким у порівнянні з опадами ззовні, або побічні ефекти дуже сильними - все аналоги виявилися нічим не кращими того ж морфіну. Щоб зрозуміти, чому це сталося, доведеться розібратися, як же працюють опіоїдні рецептори.
нове ланка
Зв'язуючись з лігандом (ендорфіном, опиатом або іншим подібним речовиною), μ-рецептор змінює свою форму, запускаючи цілий каскад внутрішньоклітинних реакцій. При цьому сам рецептор стає субстратом для дії ферментів-протеинкиназ, які модифікують (фосфорилируют) деякі з його амінокислот. Такий змінений рецептор пов'язує вже інші білки - бета-аррестіни. Вважається, що саме вони винні в розвитку небезпечних побічних ефектів. Показано, що у мишей, генетично нездатних виробляти бета-аррестіни, введення морфіну викликало знеболювання без пригнічення дихання, травлення та інших небезпечних ефектів.
Механізм / Ингибирование / Знеболювання Активація опіоїдних рецепторів на мембрані нейрона блокує надходження в клітину іонів кальцію і при цьому стимулює виведення з неї калію. Це призводить до гіперполяризації зарядів на мембрані, гальмуючи збудження нейрона.
Бета-аррестіни представлені в клітинах всіх тканин нашого тіла і завжди пов'язані з роботою мембранних рецепторів, активуючи або пригнічуючи їх дію. Чому це може призводити до пригнічення дихання і перистальтики і до інших неприємних ефектів, до сих пір точно невідомо. На цей рахунок існують лише гіпотези, причому всі вони не виключають один одного, і в організмі, можливо, різні варіанти реалізуються одночасно.
Найпопулярніша гіпотеза (і сама недавня за часом появи) передбачає, що рецептор, опиоид і бета-аррестін утворюють загальний потрійний комплекс. Цей комплекс запускає каскад регуляторних процесів, які змінюють активність окремих генів і білків. Перш за все це позначається на роботі іонних каналів, які викачують з клітки калій. Стрімка втрата калію викликає гіперполяризацію клітинної мембрани; в такому стані клітина не здатна до генерації потенціалу дії і проведенню імпульсів. Відбувається гальмування всіх процесів, в які вона залучена. Наприклад, нейрон перестає відповідати на сигнали від шляхів, які проводять больові імпульси, і в кінцевому підсумку блокує виникнення больового ефекту. Так клітина бере участь в знеболюванні, а втративши заодно чутливість до інших сигналів, створює і побічні ефекти.
Механізм / Стимуляція / Ейфорія Активація опіоїдних рецепторів у нейронах прилеглого ядра мозку веде до викиду молекул гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК). Це змушує сусідні клітини виділяти інший нейромедіатор, дофамін, що приводить до виникнення ейфорії.
Молекула з машини
Довгоочікуваний прорив в пошуку «золотої кулі проти болю» принесло комп'ютерне моделювання. Американські вчені з команди нобелівського лауреата Брайана Кобілкі отримали більше 3 млн віртуальних молекул, структурно підходять для зв'язування з μ-рецептором. Крок за кроком відбираючи найперспективніші варіанти, дослідники скоротили їх число до 2500, потім до 23 і, нарешті, всього до семи з'єднань, які демонстрували найвищий спорідненість до μ-рецептора. Фаворитом цієї гонки виявилася молекула PZM21. Запам'ятайте її назва - можливо, це майбутня знаменитість світового масштабу.
PZM21 не тільки з'єднується з μ-рецептором, а й змінює його конформацію так, що навіть після фосфорилювання бета-аррестін не здатний зв'язатися з ним. Це призводить до позитивного терапевтичного ефекту (знеболення), причому побічні ефекти у вигляді пригнічення дихання, зниження перистальтики шлунково-кишкового тракту, фізичної і психічної залежності зникають. Оцінивши вплив PZM21 на лабораторних тварин, вчені виявили, що нова молекула має знеболюючу дію навіть швидше морфіну - вже через 15 хвилин проти 30. При цьому морфін, як завжди, приводив до апное, а PZM21 на дихальний ритм не впливала.
Кандидат номер один
Перспективний препарат оліцерідін (TRV130), за заявою творців, може виявитися навіть кращим анальгетиком, ніж сам морфін: його знеболюючий ефект починається вже через пару хвилин після введення. На сьогодні TRV130 залишається єдиним аналогом морфіну, який був випробуваний на людях. Зараз він знаходиться на третій фазі клінічних випробувань, результати яких повинні стати відомі вже в нинішньому році. Втім, занадто надіятися не варто. По-перше, є деякі приводи підозрювати, що TRV130 все-таки викликає пригнічення дихання. По-друге, відомо чимало прикладів, коли настільки ж багатообіцяючі розробки закінчувалися нічим. Досить згадати історію дезоморфина, більш відомого під назвою героїн.
Дуже важливо, що проблему адекватного знеболення вчені намагаються вирішити, рухаючись абсолютно різними шляхами. І поки одні моделюють і випробовують нові молекули, інші намагаються «доопрацювати» вже існуючі. Таку надію дає відкриття особливої групи ендогенних опіоїдів, коротких пептидів ендоморфінів. Роботи минулого року показали хороші перспективи для отримання модифікованих ендоморфінів, які впливають на μ-рецептори, запускаючи знеболювання без побічних ефектів.
Звичайно, говорити про отримання заповітних молекул поки ще зарано. Навіть Браян Кобилка і його співавтори помічають, що PZM21 і створювані нею ефекти потребують додаткових і всебічних дослідженнях, так само як і «аналоги» ендорфінів. Необхідно з'ясувати метаболічні перетворення, які речовина зазнає в людському організмі, засвідчити позитивні ефекти і відсутність негативних. На все це піде ще не один рік. Але принаймні вчені створили хорошу основу для подальших відкриттів, а хворі і лікарі отримали нову надію.
Стаття «Добрий брат Морфію» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №5, травень 2017 ).
