1 Галганова А.М. 1 Петров Ю.А. 1
1 ФГБОУ ВО «Ростовський державний медичний університет» МОЗ Росії
В даний час, за останніми епідеміологічними даними, гіперпролактинемія є однією з найчастіших причин безпліддя у жінок репродуктивного віку. У статті представлені основні етіологічні класифікації гіперпролактинемії. Наводиться статистика найбільш частих причин виникнення. Відображено ефекти пролактину на репродуктивну систему жінки, а також клінічні прояви гіперпролактинемії з боку різних органів і систем. Також в статті піднімається питання про клінічні прояви, методи діагностики і лікування макропролактін і мікропролактіном. Розглянуто особливості клінічного прояву синдрому при поєднанні з іншими захворюваннями ендокринної системи. Дано сучасні рекомендації та нові методи в діагностиці захворювань, що проявляються гіперпролактинемією, і питання достовірної оцінки результатів дослідження. Відображені сучасні уявлення про причини макропролактінеміі, розвитку «HOOK» -ефекту і способи корекції даних феноменів. Наведено алгоритми діагностики гіперпролактинемії в прегравідарна періоді і вагітності. Представлений комплекс диференційно-діагностичних заходів для виявлення справжньої причини безпліддя. Проаналізовано останні дослідження ефективності терапії агоністами дофамінових рецепторів і безпеку їх застосування у вагітних жінок. Проведено аналіз досліджень побічних дій каберголина і бромокриптину, а також описана тактика контролю захворювання і застосування терапії в післяпологовому періоді.
гіпепролактінемія
пролактин
безпліддя
бромокріптілін
каберголин.
1. Овсянникова Т.В. Гиперпролактинемия: сучасні підходи до діагностики та лікування // Гінекологія. - 2011. - Т. 13. - № 6. - С. 4-7.
2. Іловайська І.А. Сучасні уявлення про діагностику і лікування синдрому гіперпролактинемії // Acta Biomedica Scientifica. - 2012. - № 3 (85). - С. 127-134.
3. Frantz AG, Kleinberg DL Evidence that it is separate, from growth hormone in human blood // Science. - 1970. - V. 13. - № 170. - Р. 745-747.
4. Goffin V., Touraine P. The prolactin receptor as a therapeutic target in human diseases: Browsing new potential indications // Expert Opin. Ther. Targets. - 2015. - № 9. - P. 1229-44.
5. Личкова А.Е. Пролактин і серотонін / А.Е. Личкова, А.М. Пузіков // Вісник Російської академії медичних наук. - 2014. - № 1-2. - С. 38-45.
6. Григорян О.Р. Гиперпролактинемия в практиці гінеколога: етіологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування // Проблеми репродукції. - 2013. - № 4. - С. 14-20.
7. Glezer A. Human macroprolactin displays low biological activity via its homologous receptor in a new sensitive bioassay // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - № 91. - P. 1048-1055.
8. Daly AF High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - № 91. - P. 4769-4775.
9. Кривенцова А.А. Алгоритм діагностики гіперпролактинемії // Молодий вчений. - 2016. - № 2. - С. 20.
10. Мельниченко Г.А. Федеральні клінічні рекомендації по гіперпролактинемії: клініка, діагностика, диференціальна діагностика та методи лікування // Проблеми ендокринології. - 2013. - № 6. - С. 19-26.
11. Klibanski A. Clinical practice. Prolactinomas // N. Engl. J. Med. - 2010. - № 362. - P. 1219-26.
12. Кубанова А.А. Клінічні особливості пацієнтів з різними варіантами гіперпролактинемії // Здоров'я та освіта в XXI столітті. - 2015. - № 2. - С. 42-45.
13. Чистякова С.В. Сучасні офтальмодіагностіческіе можливості раннього прояви гіперпролактинемії у жінок // Вісник Оренбурзького університету. - 2015. - № 12. - С. 282.
14. Предтеченская Є.В. Роль гіперпролактинемії і гіперандрогенемії в патогенезі епілепсії у жінок // Вісник Новосибірського держ. університету. - 2009. - № 7. - С. 83.
15. Berinder K. Insulin sensitivity and lipid profile in prolactonomas before and after normalization of prolactin by dopamineagonist therapy // Pituitary. - 2011. - № 14. - Р. 199-207.
16. Dos Santos Silva CM BMI and metabolic profile in patients with prolactinoma before and after treatment with dopamine agonists // International Journal of Obesity. - 2011. - № 19. - Р. 800-805.
17. Ахундова н.е. Стан гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової-яєчникової системи і функціональної активності щитовидної залози у жінок з гіперандрогенією на тлі гіперпролактинемії // Вісник суч. клінічної медицини. - 2017. - № 10.5. - С. 7.
18. Melmed S., Casanueva FF Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - № 2. - P. 273-288.
19. Casanueva FF Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2006. - №. 65. - P. 265-273.
20. Mancini T., Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - № 37. - P. 67-99.
21. Дідів І.І. Гиперпролактинемия. Сучасні підходи і старі проблеми // Вісник репродуктивного здоров'я. - 2009. - № 2. - С. 2-8.
22. Sheplan Olsen LJ Giant invasive pituitary prolactinoma with falsely low serum prolactin: the significance of 'hook effect' // Pituitary. - 2011. - № 27.16. DOI: 10.1007 / s11102-011-0348-6.
23. Мельниченко Г.А. Клінічні та лабораторні аспекти феномена макропролактінеміі // Вісник Російської академії мед. наук. - 2007. - № 3. - С. 52-54.
24. Дзеранова Л.К. Діагностична значимість макропролактін при гіперпролактинемії / Л.К. Дзеранова, Н.П. Гончаров // Клин. лаб. діагностика. - 2007. - № 10. - С. 116-119.
25. Тьомкін С.М. Практика ведення вагітності у хворих з патологічною гиперпролактинемией // Вісник КазНМУ. - 2012. - № 1. - С. 8-10.
26. Дзеранова Л.К. Каберголін: 30-літній єдність досвіду і довіри / Л.К. Дзеранова, С.Ю. Воротнікова // Російський вісник акушера-гінеколога. - 2013. - № 6. - С. 45-49.
27. D. Nunes V. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials // Pituitary. - 2011. - V. 14. - P. 259.
28. Григорян О.Р. Гиперпролактинемия в практиці гінеколога: етіологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування // Проблеми репродукції. - 2013. - № 4. - С. 14-20.
29. Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия і вагітність: основні досягнення та невирішені питання // Вісник репродуктивного здоров'я. - 2011. - № 1. - С. 16-22.
30. Lebbe M. Outcome of 100 pregnancies initiated under treatment with cabergoline in hyperprolactinaemic women // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2010. - V. 73. - № 2. - P. 236-242. 31. Ono M. Individualized high-dose cabergoline therapy for hyperprolactinemic infertility in women with micro- and macroprolactinomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - V. 95. - P. 267.
31. Петров Ю.А. Сім'я і здоров'я. - М .: Книга плюс, 2014. - 312 с.
32. Петров Ю.А. Вплив тривалої внутрішньоматкової контрацепції на ендометрій // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25101 (дата звернення: 18.04.2018).
В останні роки зросла зацікавленість лікарів акушерів-гінекологів, нейрохірургів, ендокринологів в проблемі гіперпролактинемії (ГП) [1; 2]. Пролактин був відкритий досить недавно, в 1928 році, а визначення його радиоиммунологическим методом відбулося лише в 1970 році [3], але його важливість для організму людини незаперечна. Будучи гормоном, секретується гіпофізом і внегіпофізарнимі клітинами, зв'язуючись з мембранним рецептором, пролактин регулює репродуктивну, імунну та метаболічну функцію і бере участь в генезі пухлин грудної залози і простати [4-6]. Дані біологічні ефекти пролактину пов'язують з активністю саме мономерной низкомолекулярной ізоформи, що має більш високу спорідненість до клітин-мішеней, ніж високомолекулярні ізоформи [7].
Торкаючись питання регуляції репродуктивної системи, варто сказати, що, за останніми епідеміологічними даними, серед жінок у віці 25-34 років гиперпролактинемия зустрічається в 23,9 випадку на 100 000 чоловік в рік, і близько половини з цих випадків складають пролактиноми [3; 8]. Згідно з даними Російської асоціації ендокринологів (2013), причинами ДП можуть бути як фізіологічні стани, що зустрічаються у здорової людини, до яких відносяться період грудного вигодовування, вагітність, статевий акт, спорт, сон, стрес, так і патологічні стани: патологія гіпоталамо-гіпофізарної системи , гранулематозні і інфільтративні процеси, гормон-продукують пухлини, травми головного мозку, ураження гіпофіза внаслідок акромегалії. Також інші стани і захворювання, такі як оперізуючий лишай, цироз печінки, прийом антидепресантів, антигістамінних препаратів, анестетиків можуть стати причиною розвитку даного синдрому.
Однією з найбільш систематизованих і зручних у використанні є така класифікація ДП [9]: фізіологічна ДП, що включає в себе фізіологічні стану, такі як вагітність, лактація, пролактінемія неонатального періоду і фізіологічні чинники - стрес, сон, голод і ін .; патологічна ДП: ідіопатична, первинна та вторинна, внаслідок гінекологічних захворювань, герпетичних захворювань та інших патологічних станів. Патологічну первинну ДП поділяють на гипофизарную і гипоталамическую. Гіпофізарна обумовлена пухлинами гіпофіза і хиазмально-селлярной області, синдромом "порожнього турецького сідла». Гіпоталамічна ДП обумовлена інфекціями, що викликають менінгіти, енцефаліти, гранулематозними і інфільтративними процесами, пухлинами, серед яких найчастіше зустрічаються гліоми і герміоми, а також травмами і судинними ураженнями головного мозку. Етіологічний список можна продовжувати досить довго, але наслідки від впливу високих концентрацій в крові пролактину та інших біологічно активних речовин, секретується внаслідок даних станів, надають як опосередковане, так і безпосередній вплив на репродуктивну функцію жінок, в результаті порушується секреція лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів, що призводить до гіпогонадизму і безпліддя [10].
Основні скарги, з якими пацієнтки звертаються до акушера-гінеколога, це відсутність настання вагітності при активного статевого життя, зниження статевого потягу, фригідності. Також характерні клінічні прояви з боку репродуктивної системи, такі як галакторея, порушення менструального циклу: аменорея, олігоменорея, ановуляторні цикли, недостатність лютеїнової фази. Можуть турбувати і симптоми, не пов'язані зі статевою сферою: головні болі, звуження полів зору, причиною яких можуть бути утворення різної етіології в головному мозку [11]. Група дослідників Московського НДІ ім. Г.В. Володимирського в 2007-2014 рр. проводила дослідження і отримала наступні результати: більшу частину пацієнток з мікроаденомамі і непухлинної гіперпролактіномой складають жінки фертильного віку, також у 80,9% пацієнток з макроаденомами був порушений менструальний цикл. У 41% пацієнток - аменорея [12]. Випадки прогресування міопії у жінок старше 20 років були зареєстровані у 27,3% досліджених, наявність синдрому «сухого ока» в 100% випадків у 82 жінок репродуктивного віку [13].
Також існують дані про зв'язок генералізованих форм ідіопатичною епілепсії і ДП. Згідно з дослідженнями, у 42,2% жінок у віці від 22 до 35 років, що мають дану патологію, була діагностована ізольована ДП, у 26,6% - поєднана ДП і гіперандрогенія. У кожної обстеженої жінки були які-небудь клінічні прояви репродуктивних порушень, а також ендокринні стигми. Також у жінок з ізольованою ДП спостерігалася досить пізня маніфестація епілепсії, і дані пацієнтки мали в анамнезі порушення оваріально-менструального циклу, у деяких епілептичні припадки маніфестували під час вагітності [14].
Ожиріння також є одним з частих симптомів, з яким жінка, яка планує вагітність, звертається до лікаря. Причиною надлишкової маси тіла при ДП є зменшення допамінергічного впливу, виникнення лептинорезистентності, зниження рівня адипонектину і супутній гипогонадизм, як наслідок, формуються інсулінорезистентність і порушується ліпідний обмін [2; 15; 16].
Слід звернути увагу, що в даний час спостерігається висока частота поєднання гіперандрогенії та ДП. Етіологічні і патогенетичні особливості взаємозв'язку даних станів до кінця не вивчені і представляють великий науковий інтерес. Виходячи з даних досліджень, проведених у 68 жінок репродуктивного віку, що мають поєднання гіперандрогенії та ДП, можна зробити висновок, що найбільш часто (60,3%) зустрічаються змішані форми ГП. На першому місці синдром полікістозних яєчників з інсулінорезистентністю на тлі ГП (29,3%), на другому - ожиріння на тлі ГП (17%). Не так часто ДП і гіпертиреоз (4,9%), і такий же відсоток респонденток з ДП і гіпогонадотропним гипогонадизмом. У жінок, що мають «чисту» ДП в поєднанні з гіперандрогенією, провідною причиною стала інтроцеллюлярная мікроаденома гіпофіза. Таким чином, етіологія і клініка, особливо при змішаних формах, може бути абсолютно різною, що вимагає ретельної діагностики для постановки вірного діагнозу [17].
Діагностичним критерієм ДП є рівень пролактину в сироватці крові. Труднощі оцінки результатів рівня пролактину полягає в залежності його концентрації від стресу, куріння, високих фізичних навантажень. Російські експерти дотримуються думки, що кров для аналізу слід брати в ранкові години, не менше ніж через годину після пробудження і прийому їжі, і не пізніше 7 дня менструального циклу в разі його збереження [1]. Для виключення спонтанних і пов'язаних зі стресом підйомів рівня прогестерону дослідження необхідно повторити мінімум 2 рази, в різні дні. При наявності підозр на недостовірність аналізу слід провести повторне дослідження в інший день з 15-20-хвилинним інтервалом для виключення пульсаторного коливань пролактину [18]. В іноземних рекомендаціях вказується, що для постановки діагнозу достатньо одноразової реєстрації підвищення рівня сироваткового пролактину, але для цього повинні бути дотримані всі умови, зазначені вище [19; 20].
При рівні пролактину більше 5000 мед / л (250 мг / л) говорять, як правило, про мікроаденоме, більш 10000 мед / л (500 мг / л) - макроаденомах, щонайменше 2000 мед / л (100 мг / л) - ДП неопухолевой природи. Однак на практиці, у зв'язку з великою варіацією, причиною якої може бути здавлення гіпофізарної ніжки об'ємним утворенням селлярной області, не вдається точно говорити про обсяги пухлини [18; 21].
Також не варто забувати про можливе HOOK-ефекті, при якому визначається рівень пролактину знаходиться в межах норми або незначно підвищений при високій концентрації, що ускладнює діагностику захворювання. Для виключення таких випадків необхідно провести розведення сироватки 1: 100 [22].
Крім цього, необхідно виключити феномен макропролактінеміі. Причина розвитку даного феномена полягає в переважанні високомолекулярної (Big-big) фракції пролактину над низкомолекулярной. В даних випадках через різну біологічну активність при дослідженні пролактину сироватки крові не будуть отримані достовірні результати. Рівень мономерного пролактину може бути в межах норми, але загальний пролактин буде підвищено за рахунок макропролактін. Клінічні прояви будуть відсутні, але рівень пролактину буде до 3000-3500 мед / л. Однією з причин розвитку даного феномена є синтез антитіл до пролактину і лактотрофов. Внаслідок агрегації низкомолекулярного пролактину з імуноглобуліном G утворюється макропролактін, що має молекулярну масу понад 100 кДа. Макропролактін гірше проникає через стінки судин і зв'язується з рецепторами, що обумовлює низьку биоактивность і відсутність клінічних проявів. Припускають, що високомолекулярний пролактин чи не порушує репродуктивну функцію. Питання про терапію феномена макропролактінеміі є відкритим [23; 24].
Також інформативними є офтальмологічні дослідження. Найвищу достовірність має метод комп'ютерної статичної периметрії Humphrey, при якому в 86,4% випадків було виявлено характерне зниження порогової чутливості сітківки. Цей метод виявився набагато достовірніше рентгенографії турецького сідла, КТГ і МРТ головного мозку. Офтальмоскопія за допомогою фундус-лінз, ОКТ-діагностика дисків зорових нервів також показали високу достовірність [14]. Нові офтальмологічні методи діагностики [14] в поєднанні з методом фракціонування загального пролактину з визначенням низкомолекулярной фракції дозволяють на ранніх термінах виявити захворювання і вести за ним динамічне спостереження.
В комплексне обстеження необхідно включити загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічне дослідження крові, рівень гормонів наднирників в крові і сечі, тиреотропного гормону (ТТГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), Антимюллерів гормон, тестостерон. Також широко використовується ультразвукове дослідження нирок, наднирників, щитовидної залози, яєчників для постановки діагнозу. Крім лабораторних методів діагностики, широко застосовуються інструментальні методи, для візуалізації пухлини - МРТ [9].
Для Спрощення тактики лікаря в пітанні діагностики існує алгоритм тактики обстеження в предгравидарной періоді и во время вагітності, что допомагає избежать діагностичних помилок. Обстеження перед планованім зачаттям Включає в себе следующие етапи: на початкових етапі необходимо провести оцінку клінічніх проявів; другий етап - постановка ДП и оцінка ее вираженості; третій етап - встановлення етіології; заключний етап - діагностика ендокрінно-обмінніх порушеннях: гормональні проби, Які включаються в собі Проби з церукалом и пробу з бромкриптином; рентгенологічне дослідження, спрямоване на виявлення зміни контурів стінок турецького сідла при пухлини гіпофіза, комп'ютерна томографія головного мозку з контрастуванням, а також лапароскопія і гістероскопія для проведення диференціальної діагностики. Алгоритм ведення вагітної жінки з ДП включає в себе ретельний збір анамнезу, огляд та пальпацію молочних залоз, визначення індексу маси тіла, огляд бімануальна і в дзеркалах для виявлення гіпоплазії матки, інфантилізму, тести функціональної діагностики, визначення рівня гормонів пролактину, ЛГ, ФСГ, ТТГ тестостерону [25].
Терапія ДП у жінок репродуктивного віку, які планують вагітність, спрямована на нормалізацію рівня пролактину, відновлення фертильності, нормалізацію менструального циклу, корекцію порушень обміну і ускладнень. У лікуванні безпліддя, пов'язаного з ДП, успішно застосовуються препарати агоністів дофаміну. До даних препаратів належать ліки короткої дії, якими є бромокриптин і тривалого селективного дії каберголин.
Похідні трициклічних бензогуанолінов (хінаголіт) не знайшли широкого застосування в Росії. Середня терапевтична доза бромокриптину 5-10 мг на добу. Зниження рівня пролактину спостерігається через 1-2 години після введення. Негативною стороною застосування препарату є побічні, дозозалежні ефекти у вигляді нудоти, блювоти, запаморочення, ортостатичної гіпотонії.
Каберголін - препарат пролонгованої дії, що має селективну активність щодо дофамінових рецепторів другого типу. Середня терапевтична доза каберголіну в тиждень 0,5-1,5 мг. Побічні ефекти препарату аналогічні з побічними ефектами бромокриптину. У порівнянні з бромокриптином, каберголін в стандартних дозах частіше викликає нормалізацію рівня пролактину і зменшення мікропролактіном (90-93%) і макропролактін (82-88%), а також відновлює фертильність (82-88%). При цьому побічні ефекти зустрічаються на тлі застосування бромокриптину частіше, ніж при прийомі каберголина (17-23% і 3-7% відповідно) [2; 26; 27]. За даними ряду досліджень, овуляторний менструальний цикл спостерігався у 70-80% пацієнток, які отримують лікування бромокриптином, і у 90% пацієнток, які перебувають на лікуванні каберголіном [18; 28].
У випадках наявності пролактиноми необхідний контроль над обсягом пухлини (розмір менше 10 мм, корекція ускладнень: відновлення зору, зменшення неврологічних проявів). Зачаття рекомендується через 12 місяців після початку терапії, до цього періоду необхідно використовувати бар'єрні методи контрацепції [29].
Застосування оральних контрацептивів не показано, але ризик прогресування пролактіном при застосуванні оральних контрацептивів не доведений [11].
При вже вагітність у пацієнтки можуть виникнути питання щодо впливу препарату на плід, в таких випадках лікареві потрібно пояснити пацієнтці важливість терапії і можливі ризики при її скасування. На сучасному етапі препаратами вибору при лікуванні гіперпролактинемії є агоністи дофамінових рецепторів [18; 26]. Основне число досліджень присвячено бромокриптину, в яких була доведена безпеку його застосування. При дослідженні застосування бромокриптину в понад 6000 випадків не відзначалося зростання зустрічальності вроджених вад і самовільних абортів. Дослідження зачіпали і каберголін, особливо безпеку його застосування. В результаті різних досліджень впливу каберголина на перебіг вагітності і плід була доведена безпеку його застосування і відсутність тератогенного та абортивного впливу [30; 31].
Високий клас доведеності має недоцільність призначення дослідження рівня пролактину у вагітних жінок. Також у пацієнток з макроаденомами інтраселлярно і мікроаденомамі при відсутності симптомів зростання пухлини не слід призначати проведення МРТ-дослідження головного мозку. Але варто врахувати, що будь-яку підозру на зростання пухлини є показанням до відновлення медикаментозної терапії або навіть хірургічного лікування [18; 21].
У випадках відсутності вагітності у жінок, які застосовують в якості терапії агоністи дофамінових рецепторів при доведеності наявності овуляції, варто виключити інші причини безпліддя за допомогою лапароскопії і гістеросальпінгографії [18].
Таким чином, на підставі вивченого матеріалу можна зробити висновок, що питання лікування та діагностики гіперпролактинемії залишається актуальним. Клінічні прояви гіперпролактинемії у жінок можуть бути абсолютно різні, і лікаря слід проводити ретельну диференціальну діагностику при наявності у пацієнтки безпліддя, а також призначати грамотне лікування в залежності від причини даного синдрому. Внаслідок цього при якісному наданні медичної допомоги терапія дає видимі ефекти, результатом яких є народження здорової дитини у жінок з гіперпролактинемією [32] і в той період життя, коли їй це необхідно [33].
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Галганова А.М., Петров Ю.А. СУЧАСНІ МЕТОДИ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ СИНДРОМУ ГІПЕРПРОЛАКТИНЕМІЄЮ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2018. - № 2.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27559 (дата звернення: 21.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?Ru/ru/article/view?
