Шизофренія може початися з того, що імунна білок змушує нейрони занадто активно руйнувати контакти між собою.
Дослідження, присвячені генетичних причин складних психоневрологічних захворювань - таких, як аутизм, шизофренія і т. Д. - на перший погляд зводяться до двох протилежних висновків: в одних роботах стверджується, що такі захворювання можуть бути обумовлені безліччю різних генетичних аномалій в різних генах, в інших же вся увага приділяється якомусь одному головному гену.
Синаптичних контакт між нейронними відростками, синім виділені бульбашки-везикули з нейромедіатором. (Фото Dennis Kunkel Microscopy, Inc. / Visuals Unlimited / Corbis.)
Дендритні шипики (сині точки) на нейроні - потенційні місця для формування міжнейронної синапсу. (Фото The Journal of Cell Biology / Flickr.com.)
<
>
Так, влітку минулого року ми писали про результати, отримані великим науковим колективом з Гарварда, Массачусетського технологічного інституту і Інституту Броуда: в статті в Nature автори говорили про те, що за їхніми даними, число генетичних зон ризику для шизофренії одно аж 108. А в новій статті, опублікованій знову ж в Nature , Обговорюється тільки ген с4, надлишкова активність якого з високою ймовірністю призводить до шизофренічного розладу.
Насправді тут протиріччя немає, і дослідники зовсім не діляться на «прихильників ста генів» і «прихильників одного гена». У разі шизофренії необхідно враховувати як сукупна дія мутацій, так і внесок кожної з них. У кожної людини можна знайти кілька десятків «шизофренічних» генетичних аномалій, проте саме у хворих їх буде більше; крім того, серед них можна виокремити «головніші» і «менш головні».
Щоб виловити всі мутації, використовують методи повногеномне аналізу: порівнюють гени у кількох тисяч і десятків тисяч чоловік, як здорових, так і хворих. Наприклад, в тій роботі, в якій знайшли 108 генетичних зон ризику, аналізували генетичні дані близько 37 000 хворих на шизофренію і: 117 000 здорових людей. Тоді ж з'ясувалося, що деякі гени, що підвищують ймовірність хвороби, відповідають за імунітет, а саме - відносяться до головного комплексу гістосумісності: вони кодують білки клітинної мембрани, які допомагають імунітету відрізнити здорові клітини від хворих і координують роботу різних відділів імунної системи.
Однак, незважаючи на явний зв'язок головного комплексу гістосумісності з шизофренією (про це відомо досить давно, так що наш заголовок «В шизофренії звинуватили імунітет» виглядає тут деякою натяжкою), конкретних кандидатів довгий час виявити не вдавалося.
Проте, Стіву Маккерролл (Steve McCarroll) і його колегам (вони, як і автори першої роботи, є співробітниками Гарвардського університету та Інституту Броуда) вдалося знайти ген, який за статистикою міг би претендувати на роль «головного імунного гена шизофренії» - ним виявився вищезгаданий с4. Він розташовується на шостий хромосомі, причому тут його може бути до чотирьох копій. З іншого боку, у с4 є кілька варіантів, або алелей: С4а -короткий, С4b -короткий, С4а завдовжки та С4b -довжину. Тобто в цілому активність гена с4 складається з того, які його варіанти і в якому числі копій присутні у людини.
Активність того чи іншого гена можна оцінити по рівню матричної РНК (мРНК), яка на ньому синтезується: чим активніше ген, тим більше з нього знімається мРНК. Автори роботи оцінили рівень РНК різних алелей с4 у 30 000 пацієнтів з шизофренією і 35 000 здорових людей і прийшли до висновку, що тісніше всього з шизофренією пов'язаний варіант С4а. Додаткові експерименти показали, що в мозку у хворих рівень РНК від С4а в 1,4 рази більше, ніж у здорових.
Білок, який кодується с4, входить в так звану систему комплементу - її білки постійно присутні в крові, допомагаючи імунним клітинам націлюватися на різноманітні патогени і знищувати їх. Білки комплементу взаємодіють один з одним в складних комбінаціях, і про С4 відомо, що він зв'язується з С3. А ось С3, в свою чергу, відіграє особливу роль в нейронах: він допомагає знищувати зайві міжнейронні контакти - синапси.
Ми знаємо, що ефективність роботи нейронної ланцюга залежить від того, як її елементи - нервові клітини - з'єднані один з одним, наскільки вся мережа виявляється розгалужена і «прошита» контактами. Якщо контактів мало, це погано, але якщо їх занадто багато, то це теж погано - імпульси бродять по непотрібним каналах, зростає інформаційний шум і т. Д.
Так що в молекулярно-клітинну «кухню» мозку вбудовані спеціальні механізми, що дозволяють прорідити нейронну мережу, знищивши зайві синапси, і імунні білки, очевидно, тут в міру сил беруть участь. Але якщо вони перестараються, то виникне інша проблема, пов'язана вже з браком синапсів. Що, на думку авторів роботи, і відбувається при домінуванні в геномі С4а: в нейронах з'являється надто багато його РНК, і, відповідно, білка, який примушує клітину розривати контакти з іншими нейронами.
Саме так все відбувалося в експериментах на мишах, і, швидше за все, саме так все відбувається у людини. З іншого боку, відомо, що при шизофренії і справді падає щільність нейронних мереж, тобто кількість синапсів дійсно зменшується. З огляду на, що редагування міжнейронних зв'язків активно відбувається в підлітковому віці і в ранній юності, можна зрозуміти, чому саме молоді люди виявляються сильно схильні до шизофренії: планове руйнування синапсів у них відбувається дуже активно.
Отримані результати не тільки вказують на ймовірного «винуватця» шизофренічного розлади - ген С4а - але і дають можливість окреслити молекулярно-клітинний механізм, з якого починається хвороба. Можливо, в майбутньому, навчившись своєчасно пригнічувати активність С4а, ми зможемо запобігати її розвиток; правда, не варто забувати, що вищеописаний ген - далеко не єдиний, через якого може виникнути шизофренія.
