Важке впертий перебіг атопічного дерматиту: особливості лікування у дітей

1. ТКС з високою активністю
2. Причини неефективності ТКС при АД
3. фототерапія
4. Іммуносупрессірующая терапія
5. Психологічна підтримка і психотерапія
6. література

Експерти міжнародного погоджувальної документа по атопічного дерматиту (США, 2002) при важкому упертого перебігу захворювання, рефрактерном до терапії топическими інгібіторами кальциневрину і інтермітуюча курсами топічних кортикостероїдів (ТКС), рекомендують в залежності від особливостей кожного пацієнта призначати: ТКС високої активності, фототерапію, іммуносупрессанти в самостійно або в поєднанні з психотерапевтичними і психофармакологічними методиками [1]. Це так звані резервні терапевтичні підходи, які більш широкого поширення набули в лікуванні атопічного дерматиту (АД) у дорослих, ніж у дітей. Так, в літературі (особливо вітчизняної) практично не представлені рандомізовані клінічні дослідження щодо використання фото- і іммуносупрессірующей терапії при АД, в яких містилася б досить обґрунтована аргументація і рекомендації щодо їх застосування в педіатричній практиці. Дуже мало уваги сьогодні приділяється також психологічної та психофармакологической підтримки хворої дитини і доглядають за ним осіб.

Зупинимося на деяких особливостях застосування перерахованих вище методів лікування АД.

ТКС з високою активністю

Нагадаємо, що активність ТКС варіює від дуже високої (клас IV) до низької (клас I). Препарати ТКС високої активності перераховані в таблиці .

За кордоном застосування ТКС класу IV в лікуванні АД у дітей не рекомендується. Провідний спеціаліст по АТ професор D. Leung радить: перш ніж пацієнта, який страждає АТ, призначити високоактивний ТКС, лікаря слід уточнити комплаентность, а також упевнитися в правильності діагнозу захворювання [2].

Показання до використання ТКС при АД до сих пір не стандартизовані. Клінічна практика показує, що існує ряд об'єктивних і суб'єктивних причин досить частого застосування ТКС високої активності. Сьогодні однією з таких головних причин є соціально-економічні проблеми в Росії, що не дозволяють істотно змінити підхід до терапії пацієнтів з АД: більшість з них не можуть придбати сучасні дорогі топические протизапальні та інші зовнішні засоби, які вимагають тривалого застосування. Відомо також, що вартість багатьох фторованих ТКС набагато нижче вартості більш безпечних гормональних препаратів нового покоління.

Крім уточнення двох вищевказаних дуже важливих параметрів - діагнозу захворювання і комплаентности - лікаря необхідно також врахувати деякі особливості, властиві течією самого АТ, перш за все ГІПЕРРЕАКТИВНОСТІ здатність екзематозною шкіри (особливо у пацієнтів дитячого віку) легко реагувати на контактні іррітантние впливу, харчову гіперчутливість, емоційні та фізичні фактори. Є й інші важливі моменти, зокрема порушення загальноприйнятих рекомендацій щодо застосування ТКС з боку лікаря і самого пацієнта: нерідко хворим відразу призначають галогенізовані (частіше фторовані) ТКС; не дотримуються правила загального догляду за шкірою і т. п. Так, сьогодні не викликає сумнівів той факт, що ТКС слід застосовувати коротким курсом (2-4 тижні у дітей і до 6 тижнів у дорослих) тільки для лікування загострень АД, але не в цілях їх профілактики [1, 3]. Дуже важливо паралельно використовувати пом'якшувальні / зволожуючі засоби, ефективність яких при АД з позицій доказової медицини передбачається [1-4]. Встановлено, що регулярне використання таких коштів сприяє запобіганню розвитку загострень АД у 1/3 хворих, а в деяких випадках відзначається навіть еквівалентна ефективність застосування зволожувачів і ТКС. Обов'язкове застосування зволожуючих засобів в лікуванні АД обгрунтовано також наявністю сухості шкіри через трансепідермальній втрати води, що призводить до підвищення системної абсорбції ТКС, а отже, і до посилення їх побічних ефектів.

Причини неефективності ТКС при АД

У ряду хворих навіть у разі тривалого застосування ТКС зберігається важка форма АД. Так, за даними M. Furue і співавторів, з 210 немовлят вона відзначалася у 7% пацієнтів, а з 546 дітей старшого віку і 515 дорослих - у 10 і 19% відповідно, незважаючи на використання ТКС зберігалося важке або дуже важкий перебіг АД [5 ].

Чому це відбувається? Перш за все лікаря слід упевнитися в дотриманні обраного режиму терапії [2]. Вибір ТКС залежить від ступеня тяжкості і локалізації вогнищ ураження. Загальним правилом є використання найменш активного з числа ефективних препаратів. Однак застосування на початку терапії дуже слабкого препарату може привести до погіршення або персистированию перебігу АД і порушень режиму терапії [6]. У той же час якщо хворому спочатку призначити високоактивний ТКС коротким курсом без планового зниження обсягу терапії, у нього також може розвинутися синдром відміни у вигляді рецидиву загострення захворювання [2, 6].

Значно краще дотримується режим терапії при можливості одноразового щоденного застосування ТКС, наприклад метилпреднізолону ацепонату (адвантан) (його призначають дітям з 6-місячного віку) або мометазону фуроату (Елоком) (дозволено застосовувати у дітей після 2 років життя) [7]. Деякі дослідники вважають, що лікування високоактивним ТКС коротким курсом (3 дні) може не поступатися по клінічної ефективності терапії, яка передбачає часте і тривале застосування низькоактивних ТКС [8].

Ще одна причина неефективності терапії і неконтрольованого перебігу АД - застосування ТКС в неадекватному кількості. Відомо, що дорослій хворому з поширеною формою АД необхідно нанести на все тіло ~ 30 г препарату. У дітей в якості запобіжного нанесення ТКС запропонована одиниця FTU (fingertip unit - одиниця, яка дорівнює пучки), що визначається як кількість препарату, видавленого з тюбика на кінцеву фалангу вказівного пальця [9]. Вважається, що ~ 1 FTU потрібно, щоб нанести препарат на кисть руки або пах, 2 FTU - на обличчя або ступню, 3 FTU - на руку цілком, 6 FTU - на ногу цілком і 14 FTU - на тулуб.

Інша причина неефективності ТКС - триваюча експозиція алергенів (аеро-, харчових). Тут важливо уточнити, наскільки скрупульозно пацієнт і доглядають за ним особи дотримуються правил, спрямовані на обмеження впливу провокуючих чинників.

Підтверджена клінічно неефективність навіть високоактивних ТКС може пояснюватися впливом стафілококових суперантігенов на екзематозне запалення в шкірі [1, 2, 10].

Можливо, резистентність до стероїдів розвивається в результаті підвищення експресії глюкокортикоїдних рецепторів типу β - потужного інгібітора глюкокортикоїдів.

Також нещодавно було висловлено важливе припущення, згідно з яким в шкірі хворих на АД відзначається дефіцит антимікробних пептидів - однієї із складових частин вродженої імунної системи, що захищає шкіру від впливу бактерій, вірусів і грибків, що може грати певну роль в формуванні резистентності до терапії АД [11] .

У ряді випадків причиною видимої безуспішності терапії може бути алергія до стероїдів, що виявляється у вигляді алергічного контактного дерматиту на застосовуваний ТКС.

Крім того, в клінічній практиці, особливо це стосується пацієнтів дитячого віку, зустрічаються хворі, які не можуть лікуватися ТКС або їм необхідно обмежити їх застосування. Нещодавно з'явилися на фармацевтичному ринку топические інгібітори кальциневрину (такролімус, пімекролімус - Елідел) представляють той новий ряд лікарських засобів, які можуть заміщати ТКС або значно знизити потребу в ньому [12, 13].

Чи завжди необхідно застосовувати ТКС високої активності? За аналогією з інгаляційними кортикостероїдами, використовуваними в лікуванні бронхіальної астми, результати практично всіх рандомізованих клінічних досліджень свідчать про значне поліпшення перебігу АД після застосування будь-якого з ТКС, що мають різну потенційну активність [3, 4].

Разом з тим у пацієнта може існувати індивідуальна чутливість до застосовуваних ТКС. Це переконливо доведено в оригінальному дослідженні Р. Ainley-Walker і співавторів, які оцінювали ефективність різних ТКС після їх одночасного нанесення симетрично на протилежні ділянки шкіри у 66 дітей з АД. Виявилося, що в 25 випадках ТКС сильного III класу був більш ефективний, ніж кортикостероид слабкого класу; у 20 дітей відмінностей між слабким і сильним ТКС виявлено не було, а в 7 випадках ТКС слабкого класу був навіть ефективніше представника сильної класу. Як вважають автори, нанесення ТКС різної протизапальної активності на симетричні ділянки шкіри являє собою простий і раціональний шлях визначення індивідуального оптимального режиму лікування.

При лікуванні наполегливої ​​тяжкого перебігу АД у дітей і дорослих описано позитивний вплив спеціальної вологою одягу, просоченої розчином кортикостероида. Адреналовая супрессия і / або ускладнення у вигляді фолікуліту при цьому зустрічалися рідко.

Сьогодні до топическим препаратів, які мають стероідсберегающім ефектом, можна віднести тільки інгібітори кальциневрину такролімус (Протопик) і пімекролімус (Елідел) [1, 12, 13, 14, 15]. У США дітям у віці старше 2 років і дорослим, що страждають АТ середнього та тяжкого ступеня, рекомендують призначати такролімус, тоді як пімекролімус показаний для лікування легкого та середнього ступеня тяжкості захворювання [12, 14]. У нещодавно опублікованій статті S. Reitamo і співавторів наводяться дані рандомізованого клінічного дослідження, яке підтвердило високу ефективність такролімусу в лікуванні АД середньої тяжкості і тяжкої форми АД у дітей. Результати такого лікування були еквівалентні застосування мазі гідрокортизону ацетату [12]. Крім того, за результатами оцінки індексу SCORAD поєднане застосування топічного інгібітора кальциневрину з ТКС по интермиттирующей схемою ефективніше комбінації ТКС і зволожуючого препарату [13]. Оскільки топический інгібітор кальциневрину і ТКС мають різні протизапальні та, можливо, комплементарні механізми дії, вони можуть бути використані одночасно за показаннями (в тому числі в залежності від тяжкості захворювання, побажання хворого і т. П.) [16].

Слід зазначити, що після появи на фармацевтичному ринку топічних інгібіторів кальциневрину підхід до зовнішньої терапії АД змінився. Сьогодні в якості індукційної терапії розглядають чотири режими застосування топічних препаратів: високоактивних ТКС; ТКС низької активності; топічних інгібіторів кальциневрину; комбінацію ТКС + топический інгібітор кальциневрину [17, 18]. Після досягнення поліпшення, що стосується шкірних проявів АД, хворому призначають підтримуючу терапію: монотерапию топическим інгібітором кальциневрину або ТКС низької активності (його застосовують по интермиттирующей схемою), або їх комбінацію (можливе застосування на різних ділянках шкіри різних препаратів) [17].

Стероідсберегающій ефект антагоністів лейкотрієнових рецепторів доведений при бронхіальній астмі, тоді як у разі застосування монтелукаста в лікуванні хворих із середньою і важким ступенем тяжкості перебігу АД різниці з плацебо отримано не було [19].

Реально клінічний стан кожного хворого з АД може значно покращитися після навчання його самого і доглядають за ним осіб грамотному обмеження впливу провокуючих чинників і правильному виконанню рекомендацій лікаря [1-5]. Такий підхід також є одним з важливих етапів на шляху істотного зниження потреби в ТКС.

При неефективності ТКС високої активності у хворих з важким наполегливою течією АТ призначають фото- і іммуносупрессірующую терапію. Такий підхід отримав більш широке поширення в клінічній практиці за кордоном, в основному для лікування дорослих хворих.

фототерапія

Той факт, що у частини хворих з АД в літні місяці зменшується число загострень захворювання, був покладений в основу застосування терапії ультрафіолетовим (УФ) світлом. Порівняльних досліджень з оцінки безпеки та ефективності фототерапії при АД у дітей мало, а накопичених даних на користь її широкого застосування в педіатричній практиці недостатньо [20, 21].

За кордоном міцно впроваджені в практику в якості корисного доповнення до терапії АД у дорослих широкосмугова УФ-терапія в діапазоні В або діапазоні А, узкополосная фототерапія УФ-В (311 нм), УФ-А-1 (340-400 нм), Пува терапія А-діапазону з псораленом і комбінована терапія в діапазоні А і В. Деякі літературні дані показують, що всі режими терапії ефективні в лікуванні АД, хоча більшість дорослих хворих вважають за краще не приймати фотосенсибілізатори [20, 21].

Фотоіммунологіческій ефект даного виду терапії пояснюють впливом УФ-променів на активність клітин Лангерганса і кератиноцитів шляхом зміни продукції їх цитокінів та зниження експресії HLA-DR і рецептора IL-2 на T-клітинах [2]. На відміну від традиційної УФ-терапії в діапазоні A і B, яка мало ефективна при гострій фазі АД, широкосмугова УФ-A1 терапія достовірно знижує кількість IgE-зв'язуючих клітин в дермі, включаючи гладкі і дендритні клітини, і інгібує міграцію клітин Лангерганса з епідермісу в дерму [2].

Однак в цілому фототерапія є дороге і незручне в застосуванні лікування. При її застосуванні також зростає ризик розвитку в майбутньому раку і / або передчасного старіння шкіри [1, 21].

Дослідження in vitro та експерименти на тваринах підтверджують існування кореляції між опроміненням УФ-променями і карциногенезу шкіри або виникненням меланоми [20]. З метою мінімізації небажаних побічних ефектів призначають середні біодози УФ-променів: зазвичай у дорослих хворих з гострим загостренням АД кумулятивна доза становить 750 Дж / см2. У дослідженні D. Abeck і співавторів подібна доза була достовірно ефективна (поліпшення за шкалою SCORAD) у дорослих пацієнтів через 1 міс після лікування, проте до кінця 3-го місяця зміни на шкірі взяли той же характер, що і до лікування [20].

Іммуносупрессірующая терапія

У випадках важкого наполегливої ​​течії АТ можливе застосування таких імуносупресантів, як циклоспорин А, азатіоприн і метотрексат [1, 22].

Циклоспорин А - препарат поліпептидного природи, виділений з грибів Trichoderma polysporum. Зв'язуючись з внутрішньоклітинними специфічними рецепторами, він пригнічує кальціневрін і блокує синтез різних цитокінів (IL-2, -3, -4, IFNγ) і активність Т-клітин [2]. Вважається, що циклоспорин не впливає на алергічні реакції негайного й уповільненого типів, але пригнічує свербіж. За даними R. Bunikowski і співавторів, після лікування циклоспорином A у всіх дітей з важким перебігом АД відзначалася достовірна супресія продукції IL-6 і IL-8 мононуклеарними клітинами крові, тоді як рівень TNFg не змінився ні в одному випадку.

Також in vitro продемонстровано здатність циклоспорину А гальмувати дегрануляцію тучних клітин шкіри і синтез лейкотрієнів.

Як відомо, важкий перебіг АД часто асоціюють з екзотоксинами, що продукуються золотистим стафілококом. Лікування циклоспорином А сприяло поліпшенню клінічних симптомів АД (за шкалою SCORAD, p <0,001) і зменшення бактеріальної колонізації шкіри стафілококом у дітей з важкою формою АД. У той же час, як вважають автори, ще до призначення іммуносупрессанта таким пацієнтам слід провести курс антибактеріальної терапії.

У 2000 р в Великобританії було прийнято угоду щодо застосування циклоспорину А при АД у дітей. Експерти підкреслюють, що препарат є резервним і призначений для лікування рефрактерного до стандартної зовнішньої терапії важкої форми АД. Через токсичності призначення циклоспорину А вимагає ретельного спостереження за пацієнтом і моніторингу його артеріального тиску і ренальної функції. Протипоказання для застосування циклоспорину А - інфекційні захворювання в гострій фазі, порушення функції нирок, печінки.

Циклоспорин А в формі розчину для прийому всередину призначають дітям в початковій дозі 5 мг / кг 2 рази на добу, потім, у міру поліпшення стану хворих, дозу препарату поступово знижують до 2,5 мг / кг на добу [22]. Загальна тривалість лікування становить від 6 тижнів до декількох місяців.

При застосуванні циклоспорину А зменшення свербежу та гіперемії шкіри відзначається вже в перші дні прийому препарату. Однак іммуносупрессірующая терапія в низьких дозах забезпечує лише тимчасове полегшення симптомів АД: більше половини хворих вже через 2 тижні після припинення прийому циклоспорину А відзначають погіршення симптомів АД, і лише у 1/6 з них поліпшення зберігається протягом року. Нещодавно проведене рандомізоване дослідження підтвердило відсутність впливу лікування циклоспорином А на якість життя хворих, які страждають на АД.

Як відомо, лікування циклоспорином А також не приводить до поліпшення показників функції легень у пацієнтів з тяжкою формою бронхіальної астми, хоча симптоматика хвороби помітно поліпшувалася на тлі значного зниження дози пероральних кортикостероїдів [42]. Цікаво відзначити, що інгібування активності клітин запалення і зниження рівня запальних цитокінів в процесі терапії виявлено не було.

Метотрексат з'явився в 1948 р і застосовувався спочатку в якості протипухлинного препарату, проте з 1960-х рр. його стали використовувати при лікуванні псоріазу та інших шкірних захворювань. У нещодавно опублікованій роботі F. Shaffrali і співавторів показана висока ефективність низьких доз метотрексату, який використовувався в якості терапії «відчаю» у літніх хворих з АД [23].

Новий інгібітор біосинтезу пуринів мікофенолату мофетилу (mycophenolate mofetil), призначають при трансплантації і профілактиці відторгнення нирок, був недавно з успіхом застосований в лікуванні важкої форми АД у дорослих пацієнтів [24]. Однак використання цього антиметаболіти, як і азатіоприну, пов'язане зі значним ризиком токсичності.

У Росії для лікування АД у дітей іммуносупрессірующіе препарати використовують вкрай рідко [22]. Найчастіше хворим з важким наполегливою течією АТ, які піддаються лікуванню ТКС високої активності, призначають короткий курс системних глюкокортикостероїдів (преднізолон, метипред). Дітям їх бажано призначати в спеціалізованій клініці. Чітких рекомендацій з дозування пероральних кортикостероїдів і належної тривалості їх прийому при АД до сих пір немає, на відміну від сучасних посібників по бронхіальній астмі. Зазвичай пероральні глюкокортикостероїди призначають на початковому етапі лікування загострення АД паралельно з інтенсивною топічній терапією, щоб уникнути рецидиву загострення захворювання при їх скасування (синдром відміни) [1, 2, 6].

В цілому застосування системних кортикостероїдів при лікуванні важкої форми АД уникають через їх системної токсичності [2, 6]. За даними G. Thom і A. Halbert, в Австралії 26% дітей, які страждають на АД, брали стероїди перорально [25].

Як інший системного виду терапії важкої форми АД в літературі розглядається також внутрішньовенне застосування імуноглобуліну, який раніше був з успіхом використаний в лікуванні стероідзавісімой форми бронхіальної астми. При аналізі даних Medline за 1966-2001 рр. поліпшення перебігу АД було відзначено у 61% хворих, які отримували внутрішньовенно імуноглобулін, при цьому дорослі пацієнти виявляли меншу чутливість до терапії (41%), ніж діти (90% випадків). Крім того, тривалість ремісії АД після відміни лікування у дітей була вище, ніж у дорослих, навіть якщо їм проводилася лише монотерапія імуноглобуліном. Однак для підтвердження цього висновку і отримання достатньо надійних рекомендацій потрібне проведення плацебо-контрольованих досліджень.

До недавнього часу велика надія покладалася на інший вид імуномодулюючої терапії, що включає застосування рекомбінантних інтерферонів [26]. Дійсно, дослідження ефективності рекомбінантного IFNa і IFNg при середній і важкій формах АД підтверджують клінічне поліпшення стану хворих і зниження рівня еозинофілів в крові і биоптате атопічний шкіри [26]. Однак висока вартість, а також ефективність лише в певній підгрупі хворих c АТ різко обмежують використання цих імуномодуляторів в лікувальній практиці.

Психологічна підтримка і психотерапія

За кордоном особливе місце в лікуванні АД займає психологічна допомога пацієнтам та доглядають за ними осіб [1, 27-29]. Відомо, що свербіж, сухість шкіри і рецидивний характер перебігу захворювання призводять до фізичної і емоційної дезадаптації пацієнта і членів його сім'ї [1].

У вітчизняній літературі представлено трохи досліджень, присвячених ролі психологічної допомоги таким хворим, так само як і ефективності психофармакологічних препаратів в лікуванні АД.

Дорослим пацієнтам з АД пояснюють, що ураження шкіри при АД носить поверхневий характер і не залишає після себе рубців. При сімейних конфліктах і емоційному перенапруженні хворого направляють на консультацію до психотерапевта [29].

Таким чином, терапевтичний підхід при важкому упертого перебігу АД у дітей має свої особливості. Як видно з представленого огляду, стосовно педіатрії резервні лікувальні можливості різко обмежені.

Усіх пацієнтів з еритродермією, важким наполегливою течією АТ, резистентним до стандартної зовнішньої терапії, необхідно госпіталізувати в спеціалізоване відділення (бажано алергологічне) для уточнення діагнозу захворювання, клініко-лабораторного обстеження та підбору оптимального лікування. Клінічна практика показує, що в багатьох випадках виключення впливу провокуючих чинників (наприклад, харчових і / або аероаллергенов, мікробних інфекцій) і емоційних стресів в комбінації з інтенсивним навчанням хворого і досягненням комплаентности в застосуванні ТКС сприяє досить швидкому зменшенню шкірних проявів АД [1, 2 , 27]. Полегшення перебігу захворювання дозволяє в подальшому провести хворому алергодіагностику для ідентифікації можливих алергенних тригерів.

На закінчення хочеться відзначити, що в разі важкого наполегливої ​​течії АТ лікаря слід звернути увагу на такі найбільш поширені фактори, як:

• правильність діагнозу (у пацієнтів старше 20 років важку форму АД слід диференціювати з рідкісною патологією шкіри - грибоподібним мікозом);
• комплаентность хворого; дотримання ним елімінаційна режиму (наприклад, з виключенням харчових і аероаллергенов, стресових станів);
• профілактика ускладнень мікробними інфекціями;
• залучення пацієнта, батьків дітей з АД в навчальні заходи, які повинні бути націлені на розширення обсягу знань, що стосуються даного захворювання, вироблення навичок правильного догляду за шкірою, підвищення задоволеності результатами лікування, а також знання тактики лікування в разі погіршення перебігу АД [1, 2 ].

Терапія важкого наполегливої ​​течії АТ дитячого віку дуже складна через обмеження до застосування в педіатрії таких методів, як фототерапія, іммуносупрессанти, системні кортикостероїди і ТКС високої активності. У зв'язку з цим надзвичайної важливості набувають профілактика прогресування перебігу АД у дітей, а також своєчасне і правильне лікування даного захворювання.

література

1. Ellis C., Luger T., Abeck D. et al.//Аллергологія. 2003. № 4. C. 50.
2. Leung D. // J. Clin. Invest. 2004; 113: 651.
3. Hoare C., Li Wan Po A., Williams H.//Health. Technol. Assess. 2000; 4: 1.
4. Доказова медицина. , 2002.
5. Furue M., Terao H., Rikihisa W. et al.//Ibid. 2003; 148: 128.
6. Boguniewicz M., Eichenfield L., Hultsch T.//J. Allergy Clin. Immunol. 2003; 112: 140.
7. Lebwohl M.//Int. J. Dermatol. 1999; 38: 604.
8. Thomas K., Armstromg S., Avery P. et al.//BMJ. 2002; 324: 768.
9. Long C., Mills C., Finlay A.//Br. J. Dermatol. 1998; 138: 293.
10. Leung D. // Curr. Opin. Pediatr. 2003; 15: 399.
11. Ong P., Ohtake T., Brandt C. et al.//N. Eng. J. Med. 2002; 347: 1151 Росія.
12. Reitamo S., Harper J., Bos J. et al.//Br. J. Dermatol. 2004; 150: 554.
13. Nakahara T., Koga T., Fukagawa S., Uchi H., Furue M.//J. Dermatol. 2004; 31 (7): 524.
14. Gupta A., Chow M.//J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2003; 17: 493.
15. Wahn U., Bos J., Goodfield M. et al.//Pediatrics. 2002; 110 (1 pt1): e2.
16. Norris D. // J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53: 1: 1: 17-25.
17. Del Rosso J., Friedlander S.//J. Am. Acad. Dermatol. 2005; 53: 1: 1: 50-58.
18. Abramovits W. Ibid., 2005; 53: 1: 1: 70-77.
19. Veien N., Busch-Sorensen M., Stausbol-Gron B. Ibid., 2005; 53: 1: 147-149.
20. Abeck D., Schmidt T., Fesq H. et al. J. Am. Acad. Dermatol. 2000; 42: 254.
21. De Kort W., Van Weelden H.//J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2000; 14: 172.
22. Короткий Н. Г., Тихомиров А. А .// Педіатрія. 2003. № 1. C. 19.
23. Shaffrali F., Colver G., Messenger A. et al.//Am. J. Acad. Dermatol. 2003; 48: 417.
24. Fierlbeck G., Benez A.//Br. J. Dermatol. 2001; 144: 638.
25. Thom G., Halbert A.//Australas J. Dermatol. 2003; 44: 28.
26. Ellis C., Stevens S., Blok B. et al.//Clin. Immunol. 1999; 92: 49.
27. Warschburger P., Buchholz H., Petermann F.//Br. J. Dermatol. 2004; 150: 304.
28. Elliot B., Luker K.//J. Clin. Nurs. 1997; 6: 241.
29. Дж. Мерта. Довідник лікаря загальної практики. М., 1998. ..

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медичних наук
ДГП № 192, Москва