Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) - захворювання, що характеризується обмеженням повітряного потоку з розвитком в повному обсязі оборотного бронхіальної обструкції; обмеження повітряного потоку прогресує і пов'язано з посиленим патологічним запальним відповіддю дихальних шляхів на які пошкоджують частки або гази [1]. За даними ряду недавно виконаних досліджень, поширеність ХОЗЛ в світі у людей старше 40 років становить 10,1% (11,8% у чоловіків і 8,5% у жінок) [2].
Характерною рисою перебігу ХОЗЛ є розвиток гострих подій, що характеризуються погіршенням респіраторних симптомів, які виходять за рамки їх щоденних звичайних коливань, такі події називаються загостреннями [1]. Загострення ХОЗЛ є однією з лідируючих причин звернення хворих за медичною допомогою [1, 3]. Загострення зустрічаються на будь-якій стадії ХОЗЛ, але в міру прогресування захворювання поступово стають все більш частими і важкими [4, 5].
Часте розвиток загострень у хворих на ХОЗЛ призводить до тривалого погіршення (до декілька тижнів) показників функції дихання і газообміну [6], більш швидкому прогресуванню захворювання [7], до значущого зниження якості життя хворих [8] і пов'язане з істотними економічними витратами на лікування [ 3, 9]. Більш того, загострення ХОЗЛ призводять до декомпенсації супутніх хронічних захворювань [10, 11]. Важке загострення захворювання є основною причиною смерті хворих на ХОЗЛ [12, 13].
До лікарських препаратів, що зменшують число загострень у пацієнтів з ХОЗЛ, відносяться довготривалі бета2-агоністи (ДДБА) і довготривалі антихолінергічні препарати, інгаляційні глюкокортикоїди (ІГКС), комбіновані препарати (ІГКС / ДДБА), мукоактівние препарати та інгібітори фосфодіестерази-4 [1 ].
ІГКС є найбільш часто використовуваними протизапальними препаратами для терапії ХОЗЛ [14]. Тривала терапія ІГКС рекомендується пацієнтам з ХОЗЛ з високим ризиком загострень, які не контролюються застосуванням довготривалих бронходилататорів [1]. У той же час при ХОЗЛ не рекомендується тривала монотерапія ІГКС, оскільки вона менш ефективна, ніж комбінація ІГКС і ДДБА [1]. Таким чином, з точки зору сучасних рекомендацій комбінована терапія ІГКС / ДДБА в даний час рекомендована як основна протизапальна терапія ХОЗЛ [15-22]. Наукове обгрунтування комбінації ІГКС і ДДБА випливає з комплементарних ефектів препаратів: ІГКС підвищують експресію гена бета 2 рецептора і зменшують потенціал для розвитку десенситизации бета2-рецептора, в той час як бета 2 агоністи активують неактивні ГКС-рецептори, роблячи їх більш чутливими для стероїд-залежної активації [23].
В даний час в багатьох країнах світу доступні два препарати, які є комбінацією ІГКС і ДДБА, - будесонід / формотерол і флутиказон / салметерол. Обидва препарати знижують частоту загострень ХОЗЛ і є більш ефективними щодо даного показника, ніж кожен з відповідних активних компонентів при прийомі у вигляді монотерапії [15-18].
У дослідженні TORCH комбінація салметерол / флутиказон знизила частоту cреднетяжелих і важких загострень ХОЗЛ на 25%, в порівнянні з плацебо, і це зниження було більш значущим, ніж при монотерапії тими ж препаратами (відмінність на 15% - при терапії салметерол і на 18% - при терапії флутиказоном) [18].
Аналогічні дані були отримані в дослідженнях, присвячених вивченню у пацієнтів ХОЗЛ ефективності терапії будесонидом / формотеролом [15, 16]. Тривала терапія даної комбінацією дозволила зменшити число загострень ХОЗЛ, в середньому, на 24% [15, 16], а число хворих, яких було необхідно пролікувати комбінованим препаратом для попередження одного загострення (англ. Number needed to treat - NNT), в порівнянні з плацебо, склала 2,2-2,4 пацієнта [24].
Ефективність та безпечність даних фіксованих комбінацій ІГКС / ДДБА не порівнювати в довгострокових рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях (РСІ). У популяційному, ретроспективному дослідженні тривалістю 1 рік, проведеному в Канаді, було відзначено на 15% менше загострень ХОЗЛ, що вимагають прийому оральних ГКС, в разі використання будесоніду / формотеролу, в порівнянні з поєднанням салметерол / флутиказон [25].
Зовсім недавно були опубліковані результати ретроспективного, наглядової, популяційного дослідження PATHOS, в якому проводилося порівняння впливу фіксованих комбінацій ІГКС / ДДБА - будесоніду / формотеролу (Сімбікорт® Турбухалер®) і сальметеролу / флютиказону (Серетід® Мультідіск®) - на число загострень у пацієнтів з ХОЗЛ [26].
Дизайн і результати дослідження PATHOS
У дослідження PATHOS були включені 76 центрів Швеції (що становило близько 8% всіх центрів надання первинної медичної допомоги Швеції) [26]. Дані про пацієнтів з ХОЗЛ були отримані ретроспективно з медичних карт хворих і обов'язкових національних регістрів Швеції. Важливо відзначити, що не було початково встановлених критеріїв виключення. Пацієнти, які підходять відповідно до критеріїв для зіставлення, отримували терапію фіксованої комбінацією ІГКС / ДДБА (будесонід / формотерол або салметерол / флутиказон). Пацієнти спостерігалися з 1999 р до 2009 р, або до завершення терапії фіксованою комбінацією ІГКС / ДДБА, еміграції або летального результату. До загострень ХОЗЛ ставилися пов'язані з ХОЗЛ випадки госпіталізації, звернення до відділення невідкладної терапії та призначення оральних ГКС або антибіотиків.
За час дослідження був виявлено 21 361 пацієнт, який відповідав критеріям включення (діагноз ХОЗЛ), з них у 9893 в медичній карті були записи про призначення терапії ІГКС / ДДБА, і вони підходили для парного зіставлення (7155 пацієнтів отримували будесонид / формотерол і 2738 пацієнтів - салметерол / флутиказон) [26]. За результатами парного зіставлення (1: 1) були отримані дві когорти по 2734 пацієнта зі схожими характеристиками в кожній. Після зіставлення не спостерігалося істотних відмінностей між групами пацієнтів за демографічними характеристиками, спектру супутніх захворювань і іншими показниками. Середня призначена доза будесоніду за період дослідження становила 568 ± 235 мкг / добу, флутиказону - 783 ± 338 мкг / добу. Дослідження охоплювало 19 170 пацієнтів-років. Період подальшого спостереження становив 3,5 ± 2,4 року.
Після зіставлення показники частоти загострень ХОЗЛ в групах прийому будесоніду / формотеролу і салметерола / флутиказону становили 0,80 і 1,09 на одного пацієнта на рік відповідно (тобто на 26,6% менше загострень (відношення ризиків (ВР) 0,74, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,69-0,79; р <0,0001) в групі пацієнтів, які отримували будесонид / формотерол) [26]. Таким чином, для запобігання одного загострення на одного пацієнта на рік при використанні комбінації будесонід / формотерол NNT склало 3,4 пацієнта, в порівнянні з терапією салметерол / флутиказоном. Пацієнти, у яких спостерігалося менш одного загострення в рік, частіше використовували будесонид / формотерол, ніж салметерол / флутиказон, в той час як пацієнти, у яких спостерігалося одне або більше загострень на рік, частіше використовували комбінацію салметерол / флутиказон (рис.). Аналізи чутливості продемонстрували відмінність в загальній частоті загострень між двома групами від 25% до 31%.
Щорічна частота госпіталізацій, пов'язаних з ХОЗЛ, становила 0,15 і 0,21 в групах будесоніду / формотеролу і салметерола / флутиказону, що відповідало розбіжності 29,1% між двома групами (ОР 0,71, 95% ДІ 0,65-0 , 78; р <0,0001). Для запобігання однієї госпіталізації на одного пацієнта на рік при використанні комбінації будесонід / формотерол NNT склало 16 пацієнтів, в порівнянні з терапією салметерол / флутиказоном.
У групі будесоніду / формотеролу хворі провели в лікувальному закладі у зв'язку із загостреннями ХОЗЛ на 33,7% менше днів (0,63 дня / рік), ніж пацієнти, які отримували салметерол / флутиказон (0,95 дня / рік; ОР 0,73 , 95% ДІ 0,69-0,78; р <0,0001) (табл.). Крім того, в групі будесоніду / формотеролу спостерігалося на 21,0% менше звернень у відділення невідкладної терапії (0,027 події на одного пацієнта на рік) у порівнянні з пацієнтами, які отримували салметерол / флутиказон (0,034 на одного пацієнта на рік; ОР 0,79 , 95% ДІ 0,71-0,89; р = 0,0003) (табл.).
Пацієнти, які отримували будесонид / формотерол, брали на 26,0% менше курсів оральних ГКС (0,63 в порівнянні з 0,85 події / рік; ОР 0,74, 95% ДІ 0,68-0,81; р <0 , 0001) і на 29,0% менше курсів антибіотиків (0,38 в порівнянні з 0,54 події / рік; ОР 0,70, 95% ДІ 0,66-0,75; р <0,0001) порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію салметерол / флутиказон (табл.).
Серед пацієнтів, які отримували салметерол / флутиказон на момент початку дослідження, за період спостереження 13,8% перейшли на терапію будесонидом / формотеролом; з тих, хто отримував комбінацію будесонидом / формотеролом, 2,8% перейшли на терапію салметерол / флутиказоном.
Число пацієнтів, яким було потрібно використання тіотропію, крім комбінації ІГКС / ДДБА, було на 16,0% нижче в групі будесоніду / формотеролу (ОР 0,84, 95% ДІ 0,79-0,89; р <0,0001, в порівнянні з групою салметерола / флутиказону).
Обговорення
У цьому наглядовій дослідженні з періодом спостереження тривалістю до 11 років, в сумі становить більше 19 000 пацієнтів-років, було продемонстровано, що ймовірність загострення ХОЗЛ при прийомі будесоніду / формотеролу була істотно нижче, ніж для пацієнтів, які отримували салметерол / флутиказон [26]. Такі показники, як на 16-22% більше рідкісне використання додаткових лікарських препаратів для лікування ХОЗЛ в групі пацієнтів, які отримують комбінацію будесонид / формотерол, а також більш низька частота зміни терапії з використанням поєднання будесонид / формотерол на комбінацію салметерол / флутиказон, ніж в зворотному напрямку, вказують на те, що пацієнти і лікарі в цілому розцінюють контроль ХОЗЛ як більш ефективний у разі терапії з використанням комбінації будесонід / формотерол [26].
Для комбінації будесонід / формотерол характерно більш швидке настання ефекту, ніж для комбінації флутиказон / сальметерол [27], що має на увазі більш швидке полегшення симптомів ХОЗЛ [28, 29]. Видається незрозумілим, надавав цей факт вплив на прихильність пацієнтів до того чи іншого режиму терапії в довгостроковій перспективі. Можливо, що отримане відмінність в дослідженні PATHOS по ефективності між комбінаціями будесонид / формотерол і салметерол / флутиказон пояснюється фармакологічними властивостями комбінацій, а не відмінностями за показником прихильності пацієнтів терапії.
На ефективність використання комбінованих препаратів в умовах реальної клінічної практики можуть впливати такі чинники, як відмінності між ІГКС щодо фармакокінетичних і фармакодинамічних показників, таких як біодоступність при пероральному прийомі препаратів, кліренс, обсяг розподілу і ін. [30-33].
На відміну від стерильних дихальних шляхів легенів здорової людини, у значної частки хворих на ХОЗЛ спостерігається бактеріальна колонізація нижніх дихальних шляхів широким спектром патогенних мікроорганізмів [34, 35]. Дана колонізація може виступати в якості важливого фактора запалення дихальних шляхів, що виявляє вплив на частоту загострень. Флутиказон є більш активним засобом, переважною імунітет [36], а також більш ліпофільним речовиною з групи ІГКС, ніж будесонід, що означає, що він з більш високим ступенем ймовірності затримується в слизовій і рідини епітеліального вистилання на більш тривалий час, ніж будесонід [37 ]. Було висловлено припущення, що дані фактори впливають на більш тривалий придушення місцевого імунітету і, таким чином, опосередковують відмінність показники частоти загострень [22]. На користь цієї гіпотези можна уявити інформацію про те, що в когорті пацієнтів, які отримували комбінацію будесонид / формотерол, спостерігалося на 29% менше випадків загострень ХОЗЛ, які потребують терапії антибіотиками, ніж в групі пацієнтів, які отримують комбінацію салметерол / флутиказон.
Як і в разі інших ретроспективних спостережних досліджень регістрів, у даного дослідження можуть бути свої обмеження. Отримання даних пацієнтів обмежена тими параметрами, які записані в базах даних. І хоча включені пацієнти були попарно зіставлені щодо деякого числа змінних, все одно можуть бути присутніми невідомі фактори, потенційно спотворюють результати. Не у всіх випадках була можливість перевірити валідність і повноту даних щодо діагнозів ХОЗЛ (наприклад, показників функції зовнішнього дихання та анамнез захворювання); також точність і ступінь тяжкості діагнозу ХОЗЛ, поставленого лікарем, не завжди могла бути перевірена відповідно до результатів спірометрії. Проте, оскільки в дослідження включена велика вибірка (майже 5500 осіб), представляється малоймовірним, що фактори, потенційно спотворюють результати, будуть відрізнятися між когортами.
З іншого боку, незважаючи на те, що сьогодні РСІ є визнаним інструментом доказової медицини, їх інтерпретація не позбавлена недоліків. Так, дизайн РСІ передбачає використання строгих критеріїв виключення, які можуть обмежувати можливість застосування отриманих даних до умов реальної клінічної практики, зокрема, в разі пацієнтів з супутніми захворюваннями (наприклад, серцево-судинні захворювання, остеопороз і ін.). Крім того, РСІ на увазі проведення більшої кількості методів обстеження і процедур оцінки, ніж передбачається в умовах звичайної клінічної практики, що обумовлює переважне включення в дослідження пацієнтів з більшою прихильністю терапії (Комплаентность хворих). Крім того, недоліками РСІ є обмежене за тривалістю час дослідження [38, 39] і досить високий показник дострокового припинення участі пацієнтів в дослідженні, який часто перевищує 30% протягом 1-го року дослідження [15-18]. Спостережні дослідження дозволяють знизити рівень ймовірності систематичних помилок при відсутності можливості проведення рандомізації і більш точно відображають реальну клінічну практику. Отримані в дослідженні PATHOS дані щодо терапії ХОЗЛ більш застосовні до умов реальної клінічної практики, ніж результати контрольованих досліджень.
Таким чином, можна зробити висновок, що довгострокова терапія комбінацією будесонид / формотерол пов'язана з меншим числом помірних і важких загострень, ніж довгострокове лікування з використанням комбінації салметерол / флутиказон.
література
- Глобальна ініціатива щодо хронічної обструктивної хвороби легенів (GOLD). Глобальна стратегія діагностики, лікування та профілактики хронічного обструктивного захворювання легень. Звіт про семінар NHLBI / ВООЗ. Останнє оновлення 2013. www.goldcopd.org/.
- Buist AS, McBurnie MA, Vollmer WM et al. Міжнародні відмінності в поширеності ХОЗЛ (дослідження BOLD): дослідження популяції на основі популяції // Lancet. 2007; 370: 741-750.
- Станфордська Р.Х., Шен Ю., Маклафлін Т. Вартість хронічного обструктивного захворювання легень у відділенні невідкладної допомоги та лікарні: аналіз адміністративних даних з 218 лікарень США // Treat Respir Med. 2006; 5: 343-349.
- Hurst JR, Vestbo J., Anzueto A. et al. Сприйнятливість до загострення при хронічних обструктивних захворюваннях легень // N Engl J Med. 2010 року; 363: 1128-1138.
- Jenkins CR, Celli B., Anderson JA et al. Сезонність та детермінанти загострень середньої та важкої ХОЗЛ у дослідженні TORCH // Eur Respir J. 2012; 39: 38-45.
- O'Donnell DE, Parker CM загострення ХОЗЛ: Патофізіологія // Грудна клітка. 2006; 61; 354-361.
- Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A., Wedzicha JA Зв'язок між частотою загострення та зниженням функції легень при хронічному обструктивному захворюванні легень // Грудна клітка. 2002; 57: 847-852.
- Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Вплив загострення на якість життя у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень // Am J Respir Crit Care Med. 1998; 151: 1418-1422.
- Miravitlles M., Murio C., Guerrero T. et al. Фармакоекономічна оцінка гострих загострень хронічного бронхіту та ХОЗЛ // Грудна клітка. 2002; 121: 1449-1455.
- Celli BR, Barnes PJ Вплив загострення на якість життя у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень // Eur Respir J. 2007; 29: 1224-1238.
- Smeeth L., Thomas SL, Hall AJ et al. Ризик інфаркту міокарда і інсульту після гострої інфекції або вакцинації // N Engl J Med. 2004; 351: 2611-2618.
- Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP et al. Лікарня та 1-річна виживаність хворих, які поступили в відділення інтенсивної терапії з гострим загостренням хронічного обструктивного захворювання легень // JAMA. 1995; 274: 1852-1857.
- Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Причини смерті у хворих на ХОЗЛ та хронічну дихальну недостатність // Monaldi Arch Chest Dis. 1997; 52: 43-47.
- Ціна D., Yawn B., Brusselle G., Rossi A. Відношення ризику до користі інгаляційних кортикостероїдів у хворих на ХОЗЛ // Prim Care Respir J. 2013; 22: 92-100.
- Calverley PM, Boonsawat W., Cseke Z., Zhong N., Peterson S., Olsson H. Підтримка терапії будесонідом і формотеролом при хронічній обструктивній хворобі легень // Eur Respir J. 2003; 22: 912-919.
- Szafranski W., Cukier A., Ramirez A. et al. Ефективність і безпека будесоніду / формотеролу в лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень // Eur Respir J. 2003; 21: 74-81.
- Calverley P., Pauwels R., Vestbo J. et al. Комбінований сальметерол і флутиказон при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень: рандомізоване контрольоване дослідження // Lancet. 2003; 361: 449-456.
- Calverley PM, Anderson JA, Celli B. et al. Сальметерол і флутиказон пропіонат і виживання при хронічних обструктивних захворюваннях легень // N Engl J Med. 2007; 356: 775–789.
- Wedzicha JA, Calverley PM, Seemungal TA, Hagan G., Ansari Z., Stockley RA Профілактика хронічних обструктивних загострень легеневих захворювань за допомогою сальметеролу / флутиказона пропіонату або тіотропію броміду // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177: 19–26.
- Cazzola M., Dahl R. Інгаляційна комбінована терапія b2-агоністами і кортикостероїдами тривалої дії у стабільних ХОЗЛ // Груди. 2004; 126: 220–237.
- Хананія Н.А. Вплив комбінованої терапії інгаляційним кортикостероїдом і довгостроковим b-агоністом на результати ХОЗЛ // Pulmon Pharmacol Ther. 2008; 21: 540–550.
- Welte T. Оптимізація лікування ХОЗЛ - нові стратегії для комбінованої терапії // Int J Clin Pract. 2009 року; 63: 1136–1149.
- Barnes PJ Наукове обґрунтування інгаляційної комбінованої терапії бета2-агоністами і кортикостероїдами тривалої дії // Eur Respir J. 2002; 19: 182–191.
- Halpin DMG Оцінка ефективності комбінованої терапії для запобігання загострення ХОЗЛ: значення аналізу NNT // Int J Clin Pract. 2005; 59: 1187–1194.
- Блейс Л., Забудьте А., Рамачандран С. Відносна ефективність будесоніду / формотеролу і флутиказону пропіонату / сальметеролу в 1-річному популяційному, узгодженому когортному дослідженні хворих на хронічну обструктивну хворобу легень (ХОЗЛ): пов'язані з ними загострення, візити та госпіталізація в невідкладному відділенні, використання лікарських засобів та дотримання лікування // Clin Ther. 2010 року; 32: 1320–1328.
- Larsson K., Janson C., Lisspers K. et al. Комбінація budesonide / formoterol більш ефективна, ніж флутиказон / сальметерол у запобіганні загострень при хронічних обструктивних захворюваннях легень. Дослідження PATHOS // J Intern Med. 2013, 15 березня. Doi: 10.1111 / joim.12067.
- Palmqvist M., Arvidsson P., Beckman O., Peterson S., Lotvall J. Початок бронходилатації будесоніду / формотеролу проти сальметеролу / флутиказону в одиночних інгаляторах // Pulm Pharmacol Ther. 2001; 14: 29–34.
- Lindberg A., Szalai Z., Pullerits T., Radeczky E. Швидке початок ефекту будесоніду / формотеролу проти сальметеролу / флутиказону та сальбутамолу у хворих на хронічну обструктивну хворобу легень і оборотну обструкцію дихальних шляхів // Респірологія. 2007; 12: 732–739.
- Partridge MR, Schuermann W., Beckman O., Persson T., Polanowski T. Вплив на функцію легенів і ранкової активності будесонід / формотерол проти salmeterol / fluticasone у хворих на ХОЗЛ // Ther Adv Respir Dis. 2009 року; 3: 1-11.
- Браттсанд Р., Міллер-Ларссон А. Роль внутрішньоклітинної етерифікації в дозуванні будесоніду один раз на добу і селективність дихальних шляхів // Clin Ther. 2003; 25 Додаток C: C28–41.
- Dalby C., Polanowski T., Larsson T., Borgstrom L., Edsbacker S., Harrison TW Біодоступність і кліренс дихальних шляхів стероїдного компонента будесонід / формотерол і сальметерол / флутиказон після інгаляційного введення у пацієнтів з ХОЗЛ та здоровими суб'єктами: рандомізоване контрольоване дослідження // Respir Res. 2009 року; 10: 104.
- Thorsson L., Edsbacker S., Kallen A., Lofdahl CG Фармакокінетика і системна активність флутиказона через Diskus і pMDI, і будесоніду через Turbuhaler // Br J Clin Pharmacol. 2001; 52: 529–538.
- Воловіц Б. Вдишаний будесонід в лікуванні гострих погіршень і загострень астми: огляд доказів // Respir Med. 2007; 101: 685–695.
- Cabello H., Torres A., Celis R. et al. Бактеріальна колонізація дистальних дихальних шляхів у здорових осіб і хронічне захворювання легенів: бронхоскопічне дослідження // Eur Respir J. 1997; 10: 1137–1144.
- Monso E., Rosell A., Bonet G., Manterola J., Cardona PJ, Ruiz J., Morera J. Фактори ризику бактеріальної колонізації нижчих дихальних шляхів при хронічному бронхіті // Eur Respir J. 1999; 13: 338–342.
- Ek A., Larsson K., Siljerud S., Palmberg L. Fluticasone і budesonide інгібують вивільнення цитокінів в епітеліальних клітинах людини і альвеолярних макрофагах // Алергія. 1999; 54: 691–699.
- Esmailpour N., Hogger P., Rohdewald P. Зв'язування глюкокортикоїдів з носовою тканиною людини in vitro // Int Arch Allergy Immunol. 2000; 122: 151–154.
- Calverley PM, Spencer S., Willits L., Burge PS, Jones PW Відмова від лікування як результат дослідження ISOLDE COPD // Грудна клітка. 2003; 124: 1350–1356.
- Vestbo J., Anderson JA, Calverley PM et al. Упередження внаслідок відміни при тривалому рандомізованому дослідженні ХОЗЛ: дані дослідження TORCH // Clin Respir J. 2011; 5: 44–49.
С. Н. Авдеев, доктор медичних наук, профессор
ФГБУ НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва
Контактна інформація про автора для лістування: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
