У статті на підставі останніх наукових даних і результатів власних клінічних досліджень проаналізовано проблеми чоловічого здоров'я, зумовлені дефіцитом вітаміну D, який, виходячи з сучасних уявлень, слід розглядати як гормон D. Дефіцит гормону D - нова неинфекционная епідемія XXI століття, і з патофізіологічної точки зору роль недостатності гормону D у розвитку чоловічого гіпогонадизму, ожиріння, інсулінорезистентності, цукрового діабету 2 типу, саркопенія, депресії доведена. Всі перераховані гормонально-метаболічні проблеми достовірно підвищують ризик смерті в чоловічій популяції. Це означає, що дефіцит / недостатність гормону D негативно відбивається на якості і тривалості життя чоловіків. Крім того, доведено тісний патогенетичний зв'язок між порушеннями метаболізму гормону D і деякими андрологічними захворюваннями (чоловічим безпліддям, хронічний простатит і хронічним болем, доброякісну гіперплазію і рак передміхурової залози). Отже, раннє виявлення та своєчасна корекція дефіциту / недостатності гормону D у чоловіків видаються вельми ефективною фармакотерапевтической стратегією для патогенетичної профілактики і лікування гендерних чоловічих захворювань, включаючи андрологічні, оскільки сучасні стандартні методи не завжди призводять до ефективних результатів. 
Мал. 1. Класичні та некласичні ефекти вітаміну (гормону) D
Мал. 2. Взаємозв'язок між плазмовими рівнями 25 (ОН) D і загального тестостерону у чоловіків
Мал. 3. Передбачувані механізми антибактеріальних ефектів метаболітів вітаміну (гормону) D
Мал. 4. Можливі механізми впливу вітаміну D на анатомо-функціональний стан міхурово-уретропростатіческого комплексу
Вступ
Традиційні уявлення про вітамін D пов'язані перш за все з його ключовою роллю в фосфорно-кальцієвий гомеостаз і впливом на мінеральну щільність кісткової тканини. Однак на відміну від інших вітамінів він не є вітаміном в класичному розумінні цього терміна, оскільки надходить в організм в неактивній формі і тільки за рахунок двоступеневого метаболізму перетворюється в активну гормональну форму [1].
Вітамін D надає різноманітні біологічні ефекти завдяки взаємодії зі специфічними рецепторами, локалізованими в ядрах клітин багатьох тканин і органів, що також відрізняє його від традиційних вітамінів. Термін «вітамін D» об'єднує групу подібних за хімічною будовою форм вітаміну D, що відносяться до класу сексостероідов, - D1, D2, D3, D4, D5. Тільки D3 розглядають як істинний вітамін D. Інші представники цієї групи вважаються його модифікованими похідними [1].
На відміну від інших вітамінів до активної форми вітаміну D в клітинах різних органів і тканин (головного мозку, передміхурової і молочної залоз, кишечника, імунокомпетентних клітин) виявлені специфічні рецептори. Особливості метаболізму вітаміну D і наявність тканинних ядерних рецепторів до 1-альфа, 25-ди гидроксивитамина D3, званих рецепторами до вітаміну D (vitamin D receptors - VDR), дозволяють розглядати вітамін D як активний гормон, який працює в рамках ендокринної системи D-гормону . Функції цієї системи полягають в здатності генерувати і модулювати біологічні реакції більш ніж в 40 тканинах-мішенях шляхом регуляції транскрипції генів (повільний геномної механізм) і швидких негеномний молекулярно-клітинних реакцій. При цьому активними компонентами D-ендокринної системи є лише сам D-гормон і гідроксилюється ферменти [2].
Біологічна дія вітаміну D опосередковується через специфічні D-рецептори, які розподілені в різних тканинах [3, 4]. Вітамін D зв'язується з ядерним D-рецептором, що сприяє гетеродімерізаціі Х-рецепторів ретиноидов. Це в свою чергу призводить до зв'язування вітаміну D з промоторних локусами генів-мішеней [5]. D-рецептори також взаємодіють з іншими транскрипційними факторами, наприклад білками і ко-активатором транскрипції і кальційзв'язуючий білками [6]. Це повільний геномної шлях, який призводить до змін в транскрипції гена протягом декількох годин і днів [7]. Інший шлях взаємодії з D-рецептором - швидкий негеномний, який реалізується на поверхні клітини і сприяє більш швидкому реагуванню генів - протягом декількох секунд і хвилин [8].
Вітамін D як активний метаболічний гормон D
Вітамін D є жиророзчинних вітаміном, який природним чином присутній в обмеженій кількості продуктів харчування. В організмі людини він виробляється тільки за певних умов - при попаданні ультрафіолетових сонячних променів на шкіру.
Вітамін D, що утворюється під впливом ультрафіолетових сонячних променів, що отримується з продуктів харчування і в вигляді добавок до їжі, біологічно інертний. Для активації в організмі він повинен пройти два процеси гідроксилювання. Перший відбувається в печінці: вітамін D перетворюється в 25-гидроксивитамина D - 25 (OH) D, або кальцідіол. Друге гидроксилирование відбувається переважно в нирках, і його результатом є синтез фізіологічно активного 1,25-дигидроксивитамина D - 1,25 (OH) 2D, або кальцитріолу [9].
Незважаючи на те що роль і основні функції вітаміну D відомі давно (профілактика рахіту у дітей, участь в фосфорно-кальцієвий обмін), спектр знань про нього останнім часом значно розширився. Сьогодні відомо, що вітамін D, по суті будучи гормоном D, необхідний для підтримки фізіологічних процесів і оптимального стану здоров'я. Рецептори до вітаміну D присутні в більшості клітин і тканин організму людини. До біологічних функцій вітаміну (гормону) D відносять гальмування клітинної проліферації і ангіогенезу, стимуляцію продукції інсуліну і кателіцідінов (антимікробних пептидів), інгібуванні продукції реніну, протизапальну, антигіпертензивний та інші дії [1, 2, 9] (рис. 1).
У дитячому та юнацькому віці адекватні рівні вітаміну (гормону) D необхідні для забезпечення зростання клітин, формування скелета і зростання. Як показали останні епідеміологічні та експериментальні дані, низький рівень вітаміну (гормону) D тісно пов'язаний із загальною смертністю, розвитком серцево-судинних і онкологічних захворювань (в основному раку молочної залози, простати і товстого кишечника), артеріальної гіпертензії, саркопенія, метаболічного синдрому, а також інсулінорезистентності та цукрового діабету (СД) 1 і 2 типів у дорослих [10-18].
Дефіцит вітаміну (гормону) D - нова метаболічна пандемія XXI століття
Дефіцит вітаміну (гормону) D, який є новою неінфекційної пандемією XXI століття серед дорослого населення, що проживає на північ від 35-ї паралелі, обумовлений різким зниженням періоду перебування на сонці [2, 9].
У жителів північних країн, де мають місце суттєві сезонні відмінності в рівні природної освітленості, рівень вітаміну (гормону) D в крові знижується в темні зимові місяці, досягаючи максимальної концентрації протягом літа. При цьому пік народжуваності відзначається навесні [19]. Подібний парадокс можна пояснити, зокрема, сезонними змінами гіпоталамо-гіпофізарної системи і нейротрансмітерів головного мозку (серотоніну, дофаміну і ендогенних опіоїдів) [19].
Дані про частоту дефіциту вітаміну (гормону) D в популяції в цілому неоднозначні, що багато в чому обумовлено географією району дослідження, рівнем річної інсоляції, кліматом, характером і звичками харчування. Однак достеменно відомо, що понад 50% людей в світі мають дефіцит вітаміну (гормону) D, серед літніх людей цей показник досягає 80-90%. Крім того, рівень 25 (ОН) D з віком знижується навіть у тих, хто проживає в регіонах з достатнім рівнем інсоляції [2, 9].
Росіяни належать до групи високого ризику щодо дефіциту вітаміну (гормону) D в силу зазначених географічних чинників. На сьогоднішній день в Росії опубліковані результати поки одиничних досліджень по поширеності дефіциту вітаміну (гормону) D серед жителів країни. У Росії, як і більшості північних країн, частота дефіциту вітаміну D серед населення набуває загрозливого характеру [20].
В ході пілотного дослідження нами встановлено, що важкий дефіцит вітаміну (гормону) D (рівень вітаміну D3 в крові 3 в крові> 29 нг / мл) відсутній у 26,32% жінок і 37,63% чоловіків. З огляду на високу поширеність (74% у жінок і 62% у чоловіків) дефіциту вітаміну (гормону) D у пацієнтів з саркопенія, є підстави вважати, що його недостатність - один з ключових компонентів патогенезу саркопенія - дефіциту кількості і якості м'язової маси [21].
У групі ризику по розвитку дефіциту вітаміну (гормону) D знаходяться немовлята, літні особи, люди з обмеженим перебуванням на сонці, темношкірі, пацієнти з ожирінням, захворюваннями, що супроводжуються порушенням всмоктування жирів, в тому числі перенесли шунтування шлунка [9].
Вкрай важливо враховувати високий ризик розвитку дефіциту вітаміну (гормону) D у пацієнтів з ожирінням. Вітамін (гормон) D - потужний жиросжигающие гормон з антиоксидантними властивостями, і його роль в комплексній терапії ожиріння складно переоцінити [22].
Вважається, що серйозний дефіцит вітаміну (гормону) D виявляється при концентрації 25 (OH) D в сироватці крові
В цілому у 40-60% населення земної кулі статус вітаміну (гормону) D розцінюється як недостатній. Епідеміологічний зростання соціально значущих захворювань, таких як цукровий діабет, остеопороз, злоякісні пухлини та аутоімунні хвороби, розвиток яких пов'язаний, зокрема, з низьким рівнем вітаміну D, робить питання корекції рівнів вітаміну D дуже актуальними [9].
Гіповітаміноз D частіше розвивається у людей похилого віку, які практично не виходять з дому і не піддаються інсоляції. При цьому не виробляється вітамін D3, на який припадає до 80% необхідної кількості вітаміну D. Крім того, у літніх людей значно знижена здатність синтезувати вітамін D при впливі ультрафіолету B. Щоб запобігти розвитку раку або пошкодження шкіри, вони можуть використовувати сонцезахисні креми або захисну одяг.
Приблизно чверть літніх пацієнтів в стаціонарах в певній мірі страждають остеопорозом. До групи ризику щодо гіповітамінозу D входять вагітні та жінки, жителі північних районів [23].
Для профілактичного підтримки оптимального рівня вітаміну D можуть використовуватися монопрепарати, що містять вітамін D3. В кінці 2014 року на російському фармацевтичному ринку з'явився препарат Мульти-табс Вітамін D3. Його добова доза задовольняє добову фізіологічну потребу у вітаміні D у дітей старше трьох років і дорослих.
Частота дефіциту вітаміну (гормону) D в андрологічної практиці
Результати останніх епідеміологічних досліджень свідчать про високу частоту нерозпізнаними дефіциту / недостатності вітаміну (гормону) D у хворих уроандрологіческого профілю. Так, MS Pitman і співавт. (2011) проаналізували результати обстеження 3763 чоловіків з урологічних баз медичних даних. Дослідники прийшли до висновку, що у 68% урологічних пацієнтів неадекватний рівень вітаміну D, у 52% з них - нерозпізнані дефіцит або недостатність вітаміну D [24]. Найчастіше D-дефіцит виявляється у пацієнтів молодше 50 років (44,5%), чорношкірих (53,2%) або осіб іспанської раси (41,6%) (р
За даними І.А. Тюзікова (2014 року), приблизно у 50% російських чоловіків має місце недіагностована недостатність вітаміну (гормону) D, а у кожного третього - тяжкий дефіцит вітаміну (гормону) D. При цьому найбільш часто дефіцит вітаміну (гормону) D у чоловіків виявляється при ожирінні, андрогенному дефіциті, безплідді і захворюваннях передміхурової залози [25].
Вітамін (гормон) D і тестостерон у чоловіків
При проведенні ряду досліджень виявлено сезонні коливання рівня вітаміну (гормону) D: високий рівень - влітку і восени, низький - взимку і навесні. Ці коливання збігаються з аналогічними річними циклами коливань рівня тестостерону у чоловіків [26]. Так, E. Wehr і співавт. (2010) провели перехресне дослідження за участю 2299 чоловіків, присвячене оцінці рівнів 25 (ОН) D, загального тестостерону і глобуліну, що зв'язує статеві стероїди (ГЗСС). Крім того, був розрахований індекс вільних андрогенів (ІСА) [26]. Показано, що чоловіки без дефіциту / недостатності вітаміну (гормону) D (рівень в крові ≥ 30 нг / мл) мали достовірно більш високий рівень загального тестостерону, ІСА і достовірно нижчий рівень ГЗСС крові в порівнянні з тими, у кого відзначалися недостатність вітаміну ( гормону) D (20-29 нг / мл) або його дефіцит (
Великомасштабне європейське дослідження EMAS (2012) виявило незалежні кореляції між рівнем вітаміну (гормону) D і рівнем тестостерону у чоловіків [30]. Рівень 25 (OH) D позитивно корелював з рівнем загального і вільного тестостерону крові і негативно з рівнем естрадіолу і лютеїнізуючого гормону при поправках на вік. D-дефіцит достовірно асоціювався з компенсованим і вторинним гіпогонадизмом у чоловіків [30].
K. Nimptsch і співавт. (2012) вивчали взаємозв'язок між рівнями 25 (ОН) D, загального і вільного тестостерону у тисячу триста шістьдесят-два чоловіків [31]. Як показали результати, рівень 25 (OH) D позитивно корелював з рівнями загального і вільного тестостерону. Залежність між рівнями 25 (OH) D, загального і вільного тестостерону при низьких значеннях плазмового рівня 25 (OH) D виявилася лінійною. При високих рівнях вітаміну D крива залежності набувала форму плато (рис. 2) [31].
Дефіцит вітаміну (гормону) D і метаболічні порушення у чоловіків
Отримано переконливі докази, що дефіцит / недостатність вітаміну (гормону) D у чоловіків достовірно асоціюється не тільки з латентним гипогонадизмом, але і з ожирінням, інсулінорезистентністю, ЦД 2 типу і депресією. Правда, багато механізмів такого зв'язку залишаються не до кінця вивченими [3, 9, 29, 30]. Як відомо, дефіцит вітаміну (гормону) D незалежно пов'язаний з низьким рівнем ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і ступенем вираженості ожиріння [32]. Дефіцит / недостатність вітаміну (гормону) D і патогенетично обумовлений андрогенний дефіцит можуть бути важливими ендокринологічні механізмами, такими, що порушують співвідношення жірозапасающіх (пролактин, інсулін, кортизол) і жиросжигающих (гормон росту, катехоламіни, статеві гормони, тиреоїднігормони) гормонів. Розвивається ожиріння в свою чергу може сприяти подальшому зменшенню рівня циркулюючого в крові вітаміну (гормону) D за рахунок його підвищеного захоплення жировою тканиною [32]. У той же час пацієнти з ожирінням часто уникають сонячного світла, який необхідний для синтезу вітаміну (гормону) D. Соматичні захворювання, асоційовані з ожирінням, насамперед серцево-судинні, не дозволяють таким пацієнтам довго перебувати під прямими променями сонця, що замикає порочне коло патогенезу [33].
На думку ряду дослідників, саме ожиріння слід вважати важливим проміжним фактором ризику, що призводить до високої чоловічої смертності [34]. Є також докази, що низький рівень вітаміну (гормону) D служить незалежним предиктором ожиріння [35]. У зв'язку з цим асоціація між низьким рівнем вітаміну (гормону) D і інсулінорезистентністю може бути опосередкована негативними метаболічними факторами ожиріння [36].
Заповнення дефіциту вітаміну (гормону) D сприятливо впливає на ефекти ендогенного інсуліну, стимулюючи експресію гена інсулінового рецептора і тим самим покращуючи опосередкований інсуліном внутрішньоклітинний транспорт глюкози [37].
У чоловіків з ЦД 2 типу зв'язок між рівнем вітаміну (гормону) D і рівнем тестостерону простежується чіткіше і достовірно. При цьому частота дефіциту / недостатності вітаміну (гормону) D, асоційованого з гіпогонадизмом, у них достовірно вище, ніж у загальній популяції без СД [38].
Дефіцит вітаміну (гормону) D і чоловіче безпліддя
Останнім часом з'являється все більше даних, що підтверджують роль вітаміну (гормону) D в сперматогенезе [39-44].
Виявлено взаємозв'язок між низьким рівнем вітаміну (гормону) D і зниженням рухливості і кількості морфологічно нормальних сперматозоїдів. Зокрема, встановлено позитивну кореляцію між рівнем 25 (OH) D і прогресивною рухливістю сперматозоїдів. На відміну від чоловіків з нормальним рівнем вітаміну (гормону) D (> 30 нг / мл) у чоловіків з дефіцитом вітаміну (
Гормон D здатно впліваті на сперматогенез як безпосередно, так и опосередковано, через рівень тестостерону - Ключовий гормону, необхідного для правильного дозрівання сперматозоїдів [39-46]. Прямий вплив гормону D на репродуктивну функцію зумовлюється тим, що його рецептори в великій кількості експресуються в гладких м'язах придатка яєчка, Сперматогонії, клітинах Сертолі, сім'яних канальцях, передміхуровій залозі і насінних бульбашках [46-49]. Крім того, D-рецептори присутні в гомогенатах яєчок [50]. Зовсім недавно D-рецептори були виявлені в сперматозоїдах людини, а ультрамикроскопические дослідження дозволили встановити, що найбільша їх щільність спостерігається в ядрах статевих клітин [40, 42, 43].
Конкретні механізми, за допомогою яких вітамін D впливає на чоловічу репродукцію, залишаються неясними. Нещодавно було встановлено, що вітамін D активує певні ділянки 19 з 2483 специфічних генів, виявлених в клітинах яєчок самців мишей [41]. З цих генів найбільш важливим регулятором сперматогенезу може бути ген, що регулює клітинний гомеостаз холестерину (ген ABCA1), який представлений головним чином в клітинах Сертолі. У мишей, нокаутованих по гену ABCA1, відзначалося значне зменшення рівня інтратестикулярно тестостерону, а також зниження кількості сперматозоїдів в порівнянні з інтактними тваринами [51]. Відсутність гена ABCA1 призводить до виснаження запасів ліпідів, в тому числі ЛПВЩ, в клітинах Лейдіга, службовців основним джерелом холестерину для стероїдогенезу. Таким чином, функція клітин Лейдіга може бути порушена при відсутності або мутації гена ABCA1.
L. Zanatta і співавт. (2011) повідомили, що порушення метаболізму 1,25 (OH) D в плазматичній мембрані здатне призводити до порушення поглинання кальцію і дисфункції ферменту гамма-глутамілтранспептидази (гамма-ГТП) в незрілих яєчках щури, а гамма-ГТП бере участь в синтезі специфічних білків, секретується клітинами Сертолі [52].
Доведено, що регулятором функції D-рецепторів в яєчках виступає тестостерон, який посилює активність 1-альфа-гідроксилази - ключового ферменту метаболізму вітаміну D, що перетворює 25 (OH) D в біологічно більш активну форму 1,25 (OH) D2 [53, 54 ].
В експериментальних дослідженнях вітамін (гормон) D продемонстрував потужний стимулюючий ефект щодо накопичення амінокислот в яєчках 11-денних щурів, який може бути заблокований циклогексимідом [55].
VL Akerstrom і співавт. (1992) виявили підвищене поглинання кальцію клітинами Сертолі типу TM4, яке опосередковано через 1,25 (OH) 2D3 [56].
При вивченні сперми людини встановлено вплив 1,25 (OH) 2D3 на рівень холестерину і фосфорилювання спермальної білків, що призводить до підвищення життєздатності сперматозоїдів [57].
Вітамін (гормон) D грає важливу роль в процесах екстратестікулярного дозрівання сперми шляхом впливу на капацитации і модулювання життєздатності статевих клітин. S. Aquila і співавт. (2009) показали, що 1,25 (OH) 2D3 через D-рецептори збільшує внутрішньоклітинний рівень Ca2 + в спермі і активізує білок руху сперміїв акрозін [40].
Крім того, 1,25 (OH) 2D3 знижує вміст тригліцеридів одночасно зі збільшенням активності ліпази сперми. Виходячи з цього висунута гіпотеза про те, що ліпідний обмін в сперматозоїдах активізується для задоволення їхніх енергетичних потреб, які активно витрачаються в процесі капацитации, що дозволяє статевим клітинам витрачати енергію в менших обсягах, але протягом більш тривалого періоду [40].
Дефіцит вітаміну D і захворювання передміхурової залози
В останні роки виявлений зв'язок між рівнем вітаміну D в крові і частотою захворювань передміхурової залози [58]. Так, блокада простатичних рецепторів до вітаміну (гормону) D призводить до розвитку аутоімунного хронічного простатиту, що пов'язано зі здатністю природних метаболітів вітаміну (гормону) D надавати виражений антибактеріальний і протизапальний ефект (рис. 3) [49, 59-61].
Рівні 25 (OH) D, альбуміну, скоригованого з сироваткового кальцію, ГСПС і ЛПВЩ знаходяться в достовірної зворотного зв'язку з обсягом передміхурової залози [14]. Вітамін (гормон) D пригнічує ROCK-киназу, циклооксигеназу 2 і простагландини Е2 в стромальних клітинах простати, що забезпечує профілактичний ефект щодо доброякісної гіперплазії передміхурової залози (рис. 4) [61, 62].
У метааналізу 2014 р присвяченому впливу поліморфізму генів рецепторів VDR (гени BsmI, TaqI, FokI і ApaI) на ризик розвитку раку передміхурової залози (РПЖ) і заснованому на аналізі 126 досліджень, достовірно показано, що ризик розвитку РПЗ може бути пов'язаний не тільки з плазмовим рівнем вітаміну (гормону) D, але і з поліморфізмом гена рецепторів до нього [18].
За даними WB Grant (2014 року), дефіцит вітаміну (гормону) D асоціюється зі збільшенням ризику розвитку більш агресивного РПЖ у пацієнтів з підвищеним рівнем ПСА крові або підозрою на РПЖ за результатами пальцевого ректального дослідження передміхурової залози [63]. Тому попереднє визначення рівня вітаміну (гормону) D в крові перед пункційної біопсією передміхурової залози у таких пацієнтів може мати значення для прогнозування позитивних або негативних результатів біопсії [63]. Крім того, дані систематичного огляду 2014 р свідчать про те, що дефіцит вітаміну (гормону) D у чоловіків може розглядатися як достовірний предиктор підвищеного ризику РПЖ [64].
Висновок
Вітамін D є унікальним, багатостороннім і високо метаболічно активним стероїдних гормоном, який достовірно пов'язаний з іншими гормональними регуляторами функцій чоловічого організму. Спектр життєво важливих біологічних ефектів вітаміну (гормону) D надзвичайно широкий, а поширеність його дефіциту висока. Саме тому компенсація дефіциту вітаміну (гормону) D є важливою профілактичної і лікувальної опцією в рамках антивікових терапевтичних стратегій, спрямованих на збільшення тривалості якісного життя чоловіків.
Крім того, дана проблема досить актуальна для андрологічної практики, оскільки вітамін (гормон) D бере активну участь в патогенезі більшості захворювань сечостатевої та репродуктивної систем у чоловіків. Управління цим гормоном може стати проривом у підвищенні ефективності профілактичних і лікувальних заходів при андрологічних захворюваннях.
