1 Козель Ю.Ю. 1 Кузнецов С.А. 1 Старжецкая М.В. 1 Мкртчян Г.А. 1 Пак Е.Е. 1 Алавердян І.А. 1
1 ФГБУ «Ростовський науково-дослідний онкологічний інститут» Міністерства охорони здоров'я Росії
Поліхімотерапія, є одним із найбільших методом у складі комплексної терапії дитячої онкологічної патології, викликає спектр ускладнень, одним з яких є імуносупресія з розвитком інфекційних ускладнень. Проведено дослідження можливості застосування імуномодулятора полиоксидоний як супровідної терапії поліхіміотерапії у дітей з солідними злоякісними пухлинами. У дослідження включено 20 дітей з різними солідними злоякісними пухлинами, яким застосовувався препарат полиоксидоний на тлі курсу ПХТ. Групою порівняння послужили 30 дітей з солідними злоякісними пухлинами, яким поліхіміотерапія проведена без включення поліоксидонію. В результаті дослідження виявлено, що застосування поліоксидонію не впливає на перебіг онкологічного процесу, проте відзначаються зниження частоти інфекційних ускладнень, зниження тяжкості імуносупресії, достовірне зниження частоти лейкопенії III і IV ступеня тяжкості.
полиоксидоний
поліхіміотерапія
діти
1. Гордіна Г.А., Короткова О.В., Кисельов AB Иммуномодулятор полиоксидоний в комплексному лікуванні дітей з гістіоцитоз Лангерганса і лімфомою Ходжкіна. // Зб. статей: Застосування імуномодулятора полиоксидоний в онкології. - М., 2005. - С. 4-10.
2. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Бородіна І.Д. і співавт. Комплексне лікування медуллобластом у дітей старше 3 років. [Електронний ресурс] // M. III з'їзд дитячих онкологів і гематологів. 2004 року (дата звернення 03.03.2015).
3. Козель Ю.Ю. Лімфохіміотерапія в комплексному лікуванні місцево-поширеного раку органів порожнини рота і ротоглотки. Автореф. дис ... канд. мед. наук. - Ростов н / Д, 2001. - 33 с.
4. Копосов П.В., Ковальов В.І., Ковальов Д.В. Профілактика і лікування ускладнень хіміотерапії злоякісних пухлин у дітей. Сучасні підходи: Керівництво для лікарів. - М., 2002. - 115 с.
5. Лусс Л.В. Застосування поліоксидонію у онкологічних хворих // Зб. статей: Застосування імуномодулятора полиоксидоний в онкології. - М .: 2005. - С. 45-46.
6. Мазнюк Л.В., Артамонова Є.В., Кадагидзе З.Г. і співавт. Результати застосування поліоксидонію у хворих на рак молочної залози // Зб. статей: Застосування імуномодулятора полиоксидоний в онкології. - М .: 2005. - С. 22-25.
7. Шельціна Т.Д., Марчук О.В., Бутакова А.А., Застосування поліоксидонію при поширених формах раку товстої кишки // Зб. статей: Застосування імуномодулятора полиоксидоний в онкології. - М .: 2005. - С. 47-50.
8. Hockel M. et al. // Cancer Res. - 1996. - Vol.56. - P. 4509-45_15s
9. Parney IF, Hao Ch., Petruk KC Glioma Immunology and Immunoterapy.//Neurosurg. - 2000. - Vol. 46. № 4. - P. 778-792.
Поліхіміотерапія (ПХТ) на сучасному етапі розвитку дитячої онкології є провідним методом у складі комплексної терапії в дитячій онкологічній практиці. Інтенсифікація схем хіміотерапії (збільшення доз, зменшення інтервалів між введеннями) дозволила значно поліпшити результати лікування і, відповідно, підвищити виживаність в дитячій онкологічній практиці [2, 9].
Потрібно відзначити, що поряд з цитопатичної дії цитостатичних агентів на пухлинні клітини пошкоджуються і здорові тканини організму, порушуються його гомеостаз, фізіологічне взаємодія органів і систем. Мистецтво проведення цитостатичного лікування пов'язано перш за все не з формальним дотриманням режиму введення хіміопрепарату в організм хворого, а з профілактикою і лікуванням гострих і відстрочених ускладнень хіміотерапії, тобто з мистецтвом супровідного лікування [4]. При проведенні тривалої курсової дозоінтенсівной ПХТ у дітей зустрічається весь спектр ускладнень: ургентні стани (в тому числі синдром гострого лізису пухлинних клітин, гіперлейкоцитоз та інші метаболічні та ендокринні порушення, кровотечі); мієлодепресія, найчастіше нейтропенія і анемія; інфекційні ускладнення, що виникають на тлі 100% -ної імуносупресії, в тому числі фебрильная нейтропенія, септичні стани [4, 8]. В даний час ведеться активний пошук коштів і лікарських препаратів, що дозволяють зменшити частоту народження вищеперелічених ускладнень, в тому числі і ускладнень, пов'язаних з імуносупресією: інфекційних ускладнень (вірусних, бактеріальних, грибкових інфекцій). Перспективним напрямком у профілактиці імунної недостатності і розвитку інфекційних ускладнень на тлі протипухлинної хіміотерапії є застосування вітчизняного препарату полиоксидоний з переважним впливом на моноцитарно-макрофагальну і нейтрофільні ланка імунної системи. Поліоксидоній з успіхом використовується в супровідній терапії химиолучевого лікування різних онкологічних захворювань, таких як рак молочної залози, рак товстої кишки, рак гортані, рак прямої кишки, і не впливаючи на клінічний перебіг і прогноз самого захворювання, покращує проте переносимість хіміотерапії, нормалізує лабораторні показники, відновлює показники імунного статусу хворого [5, 6, 7]. Зокрема, у дітей відомо застосування поліоксидонію в комплексному лікуванні лімфоми Ходжкіна і лангергансово-клітинного гистиоцитоза [1, 3].
У нашій практиці ми застосовували імунотропний препарат полиоксидоний як супровідної терапії поліхіміотерапії у дітей з солідними злоякісними пухлинами. Поліоксидоній призначався після закінчення кожного курсу поліхіміотерапії підшкірно в дозі 0,15 мг на 1 кг маси тіла дитини 1 раз на день протягом 5 днів.
Метою дослідження було вивчити ефективність застосування поліоксидонію в супровідній терапії комплексного лікування дітей та підлітків з солідними злоякісними пухлинами.
матеріали та методи
Клінічним матеріалом для дослідження послужили дані 50 дітей і підлітків у віці від 6 до 18 років, які проходили лікування у відділенні дитячої онкології РНІОІ з приводу солідних злоякісних новоутворень, за період з 2005 по 2011 рр. Хворі були розділені на 2 групи: основна група - 20 хворих, яким поряд з поліхіміотерапією проводили імунокоригуючою терапію полиоксидонием, контрольна група - 30 хворих, яким проводилася поліхіміотерапія без застосування поліоксидонію (таблиця).
Розподіл нозологічних форм солідних пухлин у дітей і підлітків в досліджуваних групах
Нозологічні форми пухлин
Кількість хворих (всього) (абс ./%)
Основна група
контрольна група
саркома Юінга
3 (15%)
10 (33,4%)
остеогенна саркома
2 (10%)
6 (20%)
герміногенние пухлини
4 (20%)
4 (13,3%)
нейробластома
3 (15%)
4 (13,3%)
рабдоміосаркома
-
3 (10%)
рак носоглотки
7 (35%)
3 (10%)
нефробластома
1 (5%)
-
всього:
20 (100%)
30 (100%)
В основній групі, де застосовувався полиоксидоний, індукційна терапія проведена 14 хворим (58 курсів), і на етапі консолідуючою терапії - 16 хворим (54 курсу). Поліхіміотерапія без застосування поліоксидонію проводилася 27 хворим на етапі індукційної терапії (94 курсу), 26 хворим - на етапі консолідуючою терапії (122 курсу).
Всім дітям і підліткам з солідними злоякісними новоутвореннями результати проведеної ПХТ оцінювали за прийнятими в дитячій онкології критеріям - повний ефект (ПЕ); виражений клінічний ефект (ВКЕ); частковий клінічний ефект (ЧЕ); стабілізація захворювання (СЗ); прогресування захворювання (ПЗ) [4]. Ступінь вираженості гострих і підгострих токсичних ефектів від цитостатичної терапії оцінювали за модифікованою міжнародною шкалою Європейського товариства онкологів-педіатрів (SIOP).
Для оцінки імунного статусу виробляли забір крові для імунологічного дослідження перед кожним курсом і на 10-14-й день від початку кожного курсу хіміотерапії. В якості контролю використовували імунологічні показники здорових дітей відповідної вікової групи. Фенотипування лейкоцитів із зразків цільної крові виконували за стандартною методикою проточної цитометрії з використанням флюорохром-кон'югованих моноклональних антитіл. Аналіз проводили на цітофлюорометрах BD Facs Cantoo II.
З метою оцінки активності нейтрофільного ланки імунітету визначали інтенсивність кіслородозавісімие реакцій за допомогою спонтанного і стимульованого латексом тесту відновлення нітросинім тетразолия до діформозана (НСТ-тесту), з обчисленням індексу стимуляції нейтрофілів.
результати
В результаті проведеної індукційної поліхіміотерапії в контрольній групі виражений клінічний ефект досягнутий у 7 пацієнтів (25,9%), в основній групі досягнуто у 4 пацієнтів (28,5%). Частковий клінічний ефект в контрольній групі отримано при лікуванні 13 пацієнтів (48,6%), в основній групі часткового клінічного ефекту вдалося домогтися у 7 пацієнтів (50%). Стабілізація в перебігу захворювання досягнута в контрольній групі у 5 (18,6%), в основній групі у 2 пацієнтів (14,3%). У 2 дітей в контрольній групі відзначалося прогресування пухлинного процесу (7,4%) і в основній групі у 1 пацієнтки з ейстейзіонейробластомой III стадії (7,1%). Повний клінічний ефект за критеріями SIOP на етапі індукційного лікування не було досягнуто ні у одного пацієнта (рис. 1).
Рис. 1. Процентне співвідношення ефективності індукційної терапії в досліджуваних групах
Аналізуючи проведену консолідуючу ПХТ (контрольна група), необхідно відзначити, що у 17 пацієнтів вона була виконана після радикального видалення пухлини або променевої терапії. Повний клінічний ефект після проведеної консолідуючої ПХТ мали 15 пацієнтів (57,7%), виражений клінічний ефект - 4 пацієнти (15,4%), стабілізація захворювання була у 4 пацієнтів (15,4%), прогресія захворювання на етапі консолідуючою ПХТ і по її закінченні настала у 3 пацієнтів (11,5%) (рис. 2).
В основній групі консолідуючу ПХТ з иммунокоррекцией як ад'ювантного лікування після радикальної операції або променевої терапії провели 9 хворим. Повний клінічний ефект відзначений у 11 хворих (56,6%), виражений клінічний ефект - у 2 пацієнтів (12,5%). Стабілізація захворювання спостерігалась у 3 хворих (18,7%), прогресія захворювання наступила у 2 пацієнтів (12,5%). Аналізуючи наведені вище дані, можна сказати, що достовірних відмінностей в безпосередніх результатах між ПХТ і ПХТ з полиоксидонием не виявлено (рис. 2).
Рис. 2. Процентне співвідношення ефективності консолідуючою терапії у хворих в досліджуваних групах
Оцінюючи токсичність і інфекційні ускладнення терапії, ми отримали наступні результати: в контрольній групі, де застосовувалася поліхіміотерапія без використання поліоксидонію з 216 курсів, анемією III ступеня ускладнилися 15 курсів (6,9%), IV ступеня - 4 (1,8%) . Лейкопенія III ступеня зареєстрована після 27 курсів (12,5%), IV ступеня - після 10 курсів (4,6%). З метою купірування лейкопенії III і IV ступеня, а також для профілактики гострих септичних ускладнень вводився КСФ (нейпоген, граноцит) після 26 курсів (12%) ПХТ. Розвиток агранулоцитозу в поєднанні з иммунодепрессией в 6 спостереженнях (2,8%) призвело до розвитку фебрильної нейтропенії, для купірування якої пацієнти отримували КСФ, антибактеріальну, антимикотической і антіпневмоцістную терапію. Ускладнення бактеріальної природи (ураження шкіри, пневмонії, цистит) на тлі проведення ПХТ відзначені після 9 курсів (4,2%), грибкові ураження - після 4 курсів (1,8%) ПХТ. Ускладнення вірусної природи були представлені гостру респіраторну вірусну інфекцію, що викликало необхідність переривання або відкладання початку курсу аутогемохіміотерапіі в 12,9% (28 курсів), а також простим герпесом після 10 курсів ПХТ (4,6%). З метою купірування анемії III і IV ступеня вводився еритропоетин (рекармон, епрекс) після 11 курсів (5,1%) системної поліхіміотерапії (рис. 3, 4).
В основній групі, де застосовувалася поліхіміотерапія з иммунокоррекцией полиоксидонием, анемія III ступеня відзначалася на 2 курсах у 1 пацієнта з (1,8%), IV ступеня - на 2 курсах у 1 пацієнтки (1,8%), цим хворим з метою купірування анемії вводився еритропоетин (рекармон).
Лейкопенією III ступеня в основній групі ускладнилося 10 курсів ПХТ (8,9%), лейкопенія IV ступеня зареєстрована після 2 курсів ПХТ (1,8%). При всіх курсах, що ускладнилися лейкопенией IV ступеня, і при 6 курсах, що ускладнилися лейкопенией III ступеня (14,3%), вводилися КСФ (нейпоген, граноцит, Грасальва). Фебрильна нейтропенія відзначалася у 1 пацієнтки після 2 курсів (1,8%) ПХТ із застосуванням імунокорекції полиоксидонием. Ускладнення бактеріальної природи (ураження шкіри, пневмонії, цистит) на тлі проведення ПХТ з иммунокоррекцией відзначені після 2 курсів (1,8%), грибкових уражень не було зареєстровано ні на одному курсі ПХТ з иммунокоррекцией. Явища стоматиту різного ступеня тяжкості зареєстровані після 4 курсів (3,6%). Гостра респіраторна вірусна інфекція спостерігалася на 11 курсах ПХТ з иммунокоррекцией (9,8%), герпетична інфекція відзначалася після 3 курсів (2,7%) (рис. 3, 4).
Рис. 3. Процентне співвідношення ефективності індукційної терапії у хворих в досліджуваних групах
Рис. 4. Процентне співвідношення інфекційних ускладнень на тлі курсів ПХТ в досліджуваних групах
При вивченні імунного статусу у пацієнтів до лікування відзначалося достовірне зниження в порівнянні зі здоровими дітьми відносних показників імунограми CD20-лімфоцитів на 15%, CD4 - на 25,7% і CD25 - на 40%. З абсолютних значень імунограми достовірно також знижувалися показники CD20 - на 16,7%, CD4 - на 30,9% і CD25 - на 42,9%. По інших абсолютними показниками достовірних відмінностей не виявлено.
Нами проведена оцінка імунного статусу хворих після проведеної хіміотерапії на 10-14-й день від початку курсу, тобто в момент розвитку максимальної мієлосупресії. У контрольній групі, де хворі проходили системну поліхіміотерапію, відзначено зниження процентного вмісту Т-клітин - достовірно знижуються рівні CD2 +, CD4 +, CD25 + лімфоцитів, а також СD20 + лімфоцитів. Щодо інших кількісних показників імунограми достовірних змін не виявлено. При вивченні абсолютних значень виявлено достовірне зниження рівня всіх імунокомпетентних клітин в порівнянні з вихідним рівнем, що обумовлено розвитком мієлосупресії після курсу системної поліхіміотерапії.
В основній групі, де хворі проходили поліхіміотерапію з полиоксидонием, також відзначено пригнічення імунного статусу як по Т-клітинному ланці, так і по В-клітинному ланці. Однак у порівнянні з контрольною групою відзначаються достовірні позитивні відмінності по CD2 на 12%, CD20 на 12,8%, CD4 на 25,4%. При вивченні абсолютних значень кількості імунокомпетентних клітин в основній групі виявлено достовірне поліпшення показників CD2 на 13%, CD4 на 17,2% в порівнянні з контрольною групою, що обумовлено менш вираженою мієлосупресією в основній групі. Імунорегуляторний індекс в основній групі після кожного курсу поліхіміотерапії з полиоксидонием був вище, ніж у контрольній групі (1,17 проти 0,85 відповідно) (р <0,05).
З метою оцінки впливу поліоксидонію на фагоцитарну ланку імунітету досліджували індекс стимуляції нейтрофілів у НСТ-тесті. Виявилося, що індекс стимуляції нейтрофілів у хворих, які отримували полиоксидоний на тлі поліхіміотерапії, достовірно вище, ніж у хворих на тлі системної поліхіміотерапії (1,3 проти 0,89 відповідно) (р <0,05).
висновки:
1. Достовірних відмінностей в безпосередніх результатах лікування між ПХТ і ПХТ з використанням поліоксидонію не виявлено.
2. Застосування поліоксидонію при поліхіміотерапії сприяє зниженню частоти інфекційних ускладнень бактеріальної природи - 1,8% і вірусної природи - 12,5% в порівнянні з системної поліхіміотерапією (6,5% і 24,3% відповідно) (р <0,05) .
3. Застосування поліокідонія на тлі поліхіміотерапії дозволяє знизити тяжкість імуносупресії і досягти достовірного поліпшення імунологічних показників, що характеризують Т-клітинну ланку і фагоцитарну ланку (індекс стимуляції нейтрофілів) (р <0,05).
4. Застосування поліоксидонію при проведенні поліхіміотерапії супроводжується достовірним зниженням частоти лейкопенії III і IV ступеня тяжкості (8,9% і 1,8% відповідно) в порівнянні зі звичайною поліхіміотерапією (28% і 14% відповідно) (р <0,05).
рецензенти:
Ніколаєва Н.В., д.м.н., асистент кафедри онкології Львівського державного медичного університету, м Ростов-на-Дону;
Каймакчі О.Ю., д.м.н., асистент кафедри онкології Львівського державного медичного університету, м Ростов-на-Дону.
бібліографічна посилання
Козель Ю.Ю., Кузнецов С.А., Старжецкая М.В., Мкртчян Г.А., Пак Е.Е., Алавердян І.А. ЗАСТОСУВАННЯ ІМУНОМОДУЛЯТОРА ПОЛІОКСИДОНІЙ В супровідної терапії ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДІТЕЙ із солідними ЗЛОЯКІСНИМИ ПУХЛИНАМИ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2015. - № 4 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21389 (дата звернення: 09.12.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, що видаються у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?