Резюме. Невтішні результати лікування хворих на недрібноклітинний рак легені диктують необхідність активного пошуку нових підходів і напрямків терапевтичного впливу. Рак легені займає провідні позиції по захворюваності і смертності серед злоякісних пухлин людини. У світі активно вивчають можливості пріменененія комбінацій хіміопрепаратів, лікарських засобів, що пригнічують різні ростові рецептори, таргетних препаратів, моноклональних антитіл і біотерапевтичних агентів. Також великі надії покладаються на дослідження і розвиток иммунотерапевтических методів, зокрема застосування протипухлинних вакцин. Науково-дослідним відділенням пухлин органів грудної порожнини спільно з відділом експериментальної онкології та відділом медичної фізики та біоінженерії Національного інституту раку проведено рандомізоване дослідження ефективності застосування дендрітноклеточной аутовакцини в післяопераційний період у хворих на недрібноклітинний рак легені. Отримано результати, які демонструють високу ефективність дендрітноклеточной аутовакцини.
За даними Національного канцер-реєстру України, захворюваність на рак легені становить 45 осіб на 100 тис. Населення, смертність - 38,9 на 100 тис. Населення, смертність від раку легенів - 27% [4].
У світі щорічно реєструють понад 1 млн хворих на рак легені. Чоловіки хворіють в 3-10 разів частіше жінок. У 2008 р зафіксовано 12,7 млн випадків раку, перше місце, за статистичними даними, серед чоловіків займав рак легені [1-3].
Дві основні форми раку цієї локалізації є дрібноклітинний рак (МРЛ) і недрібноклітинний рак легені (НМРЛ), 15-20% випадків припадають на МРЛ і 80-85% - на НМРЛ.
Хірургічне лікування є основним методом терапії хворих НМРЛ. Після оперативного втручання у пацієнтів з НМРЛ в I стадії 5-річна виживаність становить від 65 до 90%, а медіана виживаності - 8 років.
American Joint Committee (AJC) for Cancer Staging and End-Results Reporting надав результати хірургічного лікування 3912 пацієнтів з НМРЛ, які перебували під наглядом протягом 6-річного періоду в клініці Мейо (Mayo Clinic). 495 пацінтов з I стадією були під наглядом більше 5 років: 84% пацієнтів пережили 2-річний http://pharmacyincanadian-store.com/ період і 69% прожили більше 5 років. Виживання хворих з T1N0M0 (IА стадією): 91% прожили 2 роки і 80% - 5 років [5, 6].
У світі проводять величезну кількість клінічних досліджень по вивченню лікувальних підходів і можливостей хірургічного лікування при НМРЛ в ІІ-ІІІА стадії в поєднанні з хіміотерапією і / або променевим впливом.
Поліхіміотерапію застосовують в якості неоад'ювантної і ад'ювантної, проте доцільність призначення її як до, так і після операції до сих пір залишається під питанням. Дослідники з США D. Gilligan, M. Nicolson і співавтори в 2007 р надали аналіз результатів лікування 519 пацієнтів з НМРЛ із застосуванням неоад'ювантної поліхіміотерапії. Пацієнти з І стадією склали 61%, ІІ - 31% і ІІІ - 7%. 75% хворих отримали 3 циклу хіміотерапії, в результаті у 31% пацієнтів зареєстровано зниження стадії захворювання. Проте не досягнуто достовірного підвищення показників загального виживання. Аналіз останніх даних систематичного огляду по виживаності 1507 пацієнтів з НМРЛ з включенням вищевказаних результатів показав поліпшення 5-річної виживаності на 5% при додаванні неоад'ювантної поліхіміотерапії [7].
Довгі роки тривають дискусії з приводу застосування ад'ювантної поліхіміотерапії у даній категорії пацієнтів. І хоча багато досліджень показали обнадійливі результати застосування післяопераційної хіміотерапії у пацієнтів з ІІ стадією захворювання, даний вид лікування не є стандартом, отже, пошуки шляхів поліпшення ефективності лікування активно тривають [8].
Дослідники з Великобританії S. Burdett і співавтори проаналізували результати лікування 8147 пацієнтів з НМРЛ в 30 рандомізованих клінічних дослідженнях. Оцінювали порівняльну ефективність тільки оперативного лікування та операції з ад'ювантної хіміотерапією у пацієнтів з операбельними стадіями: І-ІІІА. Середній період спостереження склав 5,3 року. Отримано результати поліпшення 5-річної виживаності на 4% - з 60 до 64% [9].
Французькі дослідники J.-P. Le Pechoux, C. Tierney і співавтори надали результати метааналізу 11 рандомізованих клінічних досліджень з лікування 2626 пацієнтів з НМРЛ у ІІ-ІІІА стадії і порівняно ефективності хіміопроменевої терапії в ад'ювантному режимі і променевої терапії післяопераційних. 12% пацієнтів зі стадією ІІІБ, включених в метааналіз, перенесли паліативні операції. Середній період спостереження становить 6,3 року. Додавання хіміотерапії післяопераційних підвищило 5-річну виживаність з 29 до 34%. Таким чином, результати 41 рандомізованого клінічного дослідження з лікування понад 10 тис. Пацієнтів з НМРЛ демонструють певну користь ад'ювантної хіміотерапії [10].
В даний час немає стандартного методу, який міг би бути рекомендований для лікування хворих НМРЛ в післяопераційний період. При II стадії 5-річний термін спостереження переживають 41% хворих, при ІІІА стадії, яку відзначають у 30-40% оперованих, 5-річна виживаність зазвичай не перевищує 15%. 5-річна виживаність всієї популяції пацієнтів з НМРЛ в різних країнах становить від 9 до 13% [11].
В останні десятиліття досягнуті деякі успіхи в лікуванні хворих із злоякісними пухлинами, в першу чергу, внаслідок прогресу в лікарської терапії. Крім того, досягнення молекулярної біології, імунології, поглиблене розуміння механізмів прогресування пухлини і взаємин імунної системи і пухлини, а також розвиток біотехнологій зумовили реальні перспективи поліпшення результатів лікування хворих на рак за допомогою методів імунотерапії.
Одним з перспективних напрямків, з яким пов'язані перспективи істотного підвищення ефективності лікування, є протипухлинна вакцинотерапію. Механізм дії протипухлинних вакцин в загальному схожий з таким вакцин, що застосовуються для профілактики або лікування інфекцій, оскільки і в його основі лежить формування або перенесення специфічної імунної відповіді на антиген [12-15].
Польські вчені J. Vansteenkiste, M. Zielinksi і співавтори досліджували активність Іммунопрепарат MAGE-A3 в лікуванні пацієнтів з НМРЛ в IB / II стадії в якості ад'ювантної терапії. Проведено багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольовані дослідження II фази з вивчення MAGE-A3. MAGE-A3 є рекомбінантним білком, що продемонстрував хорошу переносимість та поліпшення показників виживання при лікуванні метастатичної меланоми. Досліджено 1089 зразків пухлини, з яких 363 показали експресію гена MAGE-A3. 182 пацієнта (122 - IB стадії, 60 - II стадії) з 59 центрів 14 країн Європи, рандомізовані протягом 2 років. Опухольассоціірованний антиген (ОАА) MAGE-A3 виражається в 35% випадків в клітинах НМРЛ і є поганим прогностичним фактором. Результати досліджень I і II фази продемонстрували можливість впливу за допомогою CD4 Т-лімфоцитів на MAGE-A3-антиген.
В даному дослідженні пацієнти, які перенесли радикальне хірургічне лікування НМРЛ в IB або II стадії, рандомізовані в групи - в одній з яких післяопераційний внутрішньом'язово був призначений MAGE-A3, в іншій - плацебо. Пацієнти отримали 5 циклів імунотерапії з інтервалом 3 тижні, потім ще 8 введень з інтервалом 3 міс. За період спостереження, що дорівнює 28 міс, - у 67 (37%) пацієнтів виявлено рецидиви. У групі з MAGE-A3 частота рецидивів була в середньому на 7% нижче. В цілому, лікування добре переносилось. Остаточні результати, надані дослідниками, продемонстрували поліпшення безрецидивної виживаності в основній групі на 27% [16].
Канадські дослідники C. Butts, A. Maksymiuk і співавтори надали результати багатоцентрового рандомізованого дослідження II фази липосомальной вакцини BLP25 для активної специфічної імунотерапії при НМРЛ. Механізм дії вакцини базується на впливі на білок MUC1. Муцин 1 (MUC1) є трансмембраним білком, який експресується на епітеліальних клітинах. Функція MUC1 - невизначена, вважається, що в пухлинної тканини висока експересс цього білка корелює зі зниженням частоти апоптозу, придушенням імунітету, стійкістю до хіміотерапевтичне впливу і поганим прогнозом. Гіперекспресія MUC1 в пухлинах, в порівнянні з нормальною тканиною, робить його потенційною мішенню для вакцини BLP25. Доклінічні дослідження показали, що вакцина може викликати антигенспецифической реакції Т-клітинної проліферації і секреції інтерферону-γ [17-19].
171 пацієнт з НМРЛ в ІІІБ / IV стадії після хіміотерапії отримував BLP25 або симптоматичну терапію. Хворі в групі з BLP25 отримували одноразово 300 мг / м2 циклофосфамида для зниження активності Т-супресорів, після чого починали 8-тижневий курс вакцинотерапии. 65 пацієнтів з IIIB стадією були під наглядом протягом 3 років. Медіана виживаності склала 30,6 міс у вакцинованих пацієнтів на відміну від 13,3 міс у хворих, які отримували симптоматичну терапію. Таким чином, в групі з застосуванням вакцини медіана виживаності була вище на 17,3 міс. Продемонстровано зниження рівня смертності в групі з BLP25 на 45%. Відзначено більш скромні результати при аналізі виживаності пацієнтів з НМРЛ в IV стадії. Середній період спостереження всіх пацієнтів - 53 міс [20-23].
Вченими з США G. Giaccone, C. Debruyne проведено дослідження з вивчення ефективності препарату BEC2-антіідіотіпіческіх антитіл, подібних за структурою з антигенами GD3 і застосовуваних спільно з вакциною БЦЖ (BCG - Bacillus Calmette-Guérin) [24].
GD3 є гангліозідним антигеном клітинної поверхні. Гангліозид беруть участь в міжклітинному розпізнаванні, адгезії клітинної матриці і диференціювання клітин. Препарат BEC2 є антіідіотіпіческіх антитілами, які імітують GD3. Ефективність BEC2 оцінена у хворих МРЛ. Вакцину БЦЖ вводили в якості ад'юванта для оптимізації імунологічної відповіді. Результати невеликого пілотного дослідження, в якому пацієнти з МРЛ досягли тривалої ремісії після вакцинації, послужили поштовхом до проведення великого міжнародного дослідження III фази, в яке було залучено 515 пацієнтів з локалізованими формами МРЛ після хіміопроменевої терапії. Токсичність була мінімальною, але, на жаль, поліпшення безрецидивної виживаності не відзначено. Виживання пацієнтів, у яких за допомогою лабораторних методів виявлено виражений гуморальний відповідь, була вище, однак різниця не була статистично достовірною.
GD3 виявляють в клітинах МРЛ (не характерний для клітин НМРЛ) приблизно в ⅔ випадків. Вчені не визначали експресію даного антигена у пацієнтів в рамках цього дослідження, можливо, це і не дозволило домогтися статистично достовірного підвищення виживаності. Висловлюється припущення, що пацієнти з вираженою експресією GD3 в тканини пухлини могли б отримати велику вигоду від застосування вакцини [24].
E. Neninger і співавтори вивчали антіідіотіпіческіх вакцину 1E10, яка імітує за своєю структурою Neu-глікозильовані гангліозиди NeuGc-GM3. NeuGc-GM3 є гангліозид, ацетильованим сиаловой кислотою, який визначається майже виключно в трансформованих клітинах, що робить 1E10 (NeuGc-GM3) потенційно терапевтично важливим таргетних препаратів. Антіідіотіпіческіе антитіла до 1E10 досліджені в доклінічних моделях, продемонстрували протипухлинну активність. II фазу клінічних випробувань 1E10 проводили за участю пацієнтів з МРЛ в IIIB стадії / НМРЛ в IV стадії. Внутрішньошкірні ін'єкції вводили 1 раз на 2 тижні, всього 6 разів, а потім щомісяця. У попередній доповіді про виживання 38 хворих при середньому терміні спостереження 19 міс медіана виживаності в групі з вакциною склала 12,94 міс в порівнянні з 6 міс у контрольній групі. Однак остаточні результати ще не представлені. Повідомляється про планування дослідження III фази вакцини 1E10 у пацієнтів з поширеним НМРЛ [25, 26].
G. Leichman і співавтори досліджували Toll-подібний рецептор (TLR) 9 і препарат PF-3512676. TLR представляють собою групу рецепторів, які регулюють реакції антігенспеціфіческую імунітету. TLR9 експресується на поверхні В- і Т-лімфоцитів, плазмоцитів і дендритних клітин (ДК). Активація TLR9 може зменшити вираженість імунологічної толерантності і поліпшити розпізнавання пухлинного антигену, що призводить до загибелі клітин. Активність агоніста TLR9 - PF-3512676 - оцінена в лікуванні злоякісних новоутворень, в тому числі НМРЛ. Рандомізоване дослідження II фази з вивчення PF-3512676 у 112 пацієнтів з НМРЛ в IIIB / IV стадії полягало в проведенні поліхіміотерапії за схемою карбоплатин + паклітаксел з подальшою підшкірної вакцинацією препаратом PF-3512676 на 8-й і 15-й день. Продемонстровано тенденція до поліпшення виживаності в групі хворих, які отримували вакцину.
Після цього ініційована III фаза випробувань PF-3512676 також у пацієнтів з НМРЛ в buy generic cialis IIIB / IV стадії. Після попереднього аналізу незалежного комітету з моніторингу даних випробування були припинені в зв'язку з тим, що не було відзначено достовірної вигоди в плані виживання пацієнтів при застосуванні PF-3512676 в порівнянні зі стандартною поліхіміотерапією: цисплатин в комбінації з таксанами / гемцитабином / вінорельбіном [27-29 ].
Також певний інтерес викликає можливість застосування вакцин із цільних пухлинних клітин. Перевага вакцини з цілісних пухлинних клітин полягає в поданні імунній системі повного набору пухлинних антигенів, як відомих, так і невідомих. Активність аутологічних і алогенних пухлинних вакцин оцінена у пацієнтів з НМРЛ. Створення аутологічних вакцин має певні обмеження і технічні проблеми, так як антиген необхідно отримувати з тканини кожного конкретного пацієнта, що не завжди можна здійснити, звичайно в зв'язку з неоперабельних хворих. Алогенних вакцини, які використовують клітинні лінії раку легкого, не мають таких матеріально-технічних труднощів, хоча цих пухлинних антигенів може бути і не завжди достатньо для специфічної імунної відповіді. Для оптимальної стимуляції імунної системи розроблені вакцини на основі генетично модифікованих клітин пухлини, які викликають викид цитокінів та імуносупресивних білків. До такого типу вакцин відносяться: гранулоціт-макрофаг колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), імунізованих раковими клітинами (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor-Transduced Allogeneic Cancer Cellular Immunotherapy; GVAX), і belagenpumatucel-L [30].
J. Nemunaitis і співавтори повідомляють про I і II фазі досліджень GM-CSF-вакцини (GVAX). У I фазі вакцина застосована у 37 пацієнтів з НМРЛ. Вакцинація GVAX добре переносилася, зареєстровані ремісії тривалістю більш ніж 40 міс. У II фазі досліджень GVAX була застосована у 43 пацієнтів з НМРЛ (33 пацієнта з рецидивами захворювання) [31, 32]. GVAX вводили кожні 2 тижні, всього від 3 до 6 щеплень. Профіль токсичності був задовільним, у 3 пацієнтів з НМРЛ в IV стадії досягнута тривала ремісія, в 2 випадках тривала майже 5 років. Слід зазначити, що в даному дослідженні спроба лікування GVAX зроблена у 83 пацієнтів з НМРЛ, проте в зв'язку з технічними труднощами тільки 43 хворих отримали вакцинацію. У 16 випадках вакцина не могла бути виготовлена з-за недостатнього обсягу тканини пухлини, особливо коли в якості джерела пухлинних клітин була використана плевральна рідина. Крім того, термін виготовлення вакцини становить 49 днів, що не завжди прийнятно у пацієнтів з поширеними формами захворювання.
Цікавим є повідомлення R. Salgia і співавторів про 3 з 4 пацієнтів з бронхоальвеолярного раком, які досягли тривалої ремісії. Передбачається, що бронхоальвеолярний рак може мати вірусне походження, і в зв'язку з цим імунотерапія може бути особливо перспективна для цього гістологічного підтипу НМРЛ. В даний час GVAX оцінюють в II фазі випробувань у пацієнтів з IIIB / IV стадією бронхоальвеолярного раку з метою дослідити це питання [33].
Антісміслового генно-модіфікована алогенних опухолевоклеточная вакцина трансформуючого фактора росту-β2 (Transforming Growth Factor β2 Antisense Gene-Modified Allogeneic Tumor Cell Vaccine) belagenpumatucel-L розроблено з алогенних клітінніх ліній НМРЛ, генетично модифікованих, здатно віділяті антісміслового олігонуклеотіді до трансформуючого фактора росту-β2 ( TGF-β2). TGF-β2 є імуносупресорів, Переважно Активність природних клітін-кілерів, актівованіх клітін-кілерів и ДК. TGF-β2 визначили як один з несприятливим прогностично факторів НМРЛ. Доклінічні дослідження показали, что гальмування TGF-β2 підвіщує імуногенність пухлина вакцин. На відміну від GVAX, при виготовленні belagenpumatucel-L використовують лінію алогенних пухлинних клітин, і не існує жодних вимог щодо отримання пухлинної тканини кожного конкретного пацієнта. Також не потрібно довгого часу для приготування вакцини.
Проведено рандомізоване дослідження II фази з участю 75 хворих НМРЛ в II-IV стадії після завершення стандартної хіміотерапії. Токсичність була незначною. Отримано 16% відповідей на введення вакцини. Пацієнти, які отримували вакцину в низьких дозах, поступалися за показниками виживаності іншій групі із застосуванням більш високих доз. Медіана виживання пацієнтів, які отримували 25 і 50 млн клітин на ін'єкцію, становила 581 день, в порівнянні з 252 днями для пацієнтів, які отримують 12,5 млн клітин на ін'єкцію. Біологічні маркери стимуляції імунної системи, в тому числі продукція мононуклеарами цитокінів і розвиток імунної відповіді на вакцину, корелює з кращими результатами виживання, хоча статистично і недостовірно. Belagenpumatucel-L в даний час проходить III фазу клінічних випробувань [34].
Крім перерахованих вище препаратів в даний час вже зареєстровано низку таргетних препаратів, що продемонстрували свою ефективність в лікуванні НМРЛ: бевацизумаб, цетуксимаб, ерлотиніб, гефітиніб.
Протягом останніх двох десятиліть великий інтерес викликає можливість включення до складу протипухлинних вакцин антігенпредставляющіх ДК. Дослідження з вивчення властивостей ДК ознаменувалися розкриттям ряду молекулярних механізмів, що визначають формування, розпізнавання, процесинг і антигенну презентацію при розвитку протипухлинного імунної відповіді [35]. Результати, отримані в цих дослідженнях, поставили ДК на одне з центральних місць в імунології. Істотне значення при цьому мало відкриття B. Benacerraf, J. Dausset і GD Snell молекул головного комплексу гістосумісності - Major histocompatibility complex - MHC, або, може бути застосовано до людини, системи Human leucocyte antigen - HLA (Нобелівська премія, 1980 г.). Це відкриття стало потужним поштовхом для розробки методів формування специфічної імунної відповіді проти ОАА на основі використання ДК. Унікальні особливості біології ДК і можливості регуляції їх активності при презентації ОАА Т-лімфоцитам і індукції специфічної активації цитотоксичних лімфоцитів стало основою розвитку експериментальних і клінічних підходів до створення протипухлинних ДК-вакцин [36].
Виходячи з вищевикладеного, можна зробити висновок про визначальну роль ДК в протипухлинному імунітеті, оскільки вони мають здатність активувати всі клітини, які стосуються основних ефекторів протипухлинного імунітету, - як CD8 + Т-клітини, Тх1, так і природні клітини-кілери і природні кілери T- клітин, - індукують як первинний, так і вторинний імунну відповідь, розвиток імунологічної пам'яті і, таким чином, є важливою сполучною ланкою між природним і адоптівная імунітетом [37].
З 1996 р до теперішнього часу клінічні випробування ДК-вакцин були зроблені при раку різних локалізацій: раку нирки і сечового міхура, печінки, колоректальний рак, рак яєчника, медулярної раку щитовидної залози, меланоми, пухлинах головного мозку, при мієломної хвороби і неходжкінської лімфоми , гострому мієлоїдному лейкозі, нейробластомі, ембріональної і viagra side effects eyes альвеолярної рабдоміосаркома, саркомі Юінга, синовіальної саркоми, Медулобластома у дітей [38-42].
Дослідження ефективності та безпеки застосування ДК-аутовакцини проведено нами в Національному інституті раку за участю відділу експериментальної онкології, науково-дослідного відділення пухлин органів грудної порожнини і відділу медичної фізики та біоінженерії.
Останнім була розроблена унікальна біоінженерних технологія механохимической гетерогенізації пухлинних клітин, що передбачає обробку ліофілізованих пухлинних клітин за допомогою мікровібромельніци MMVE-0005 ( «Гефест», Росія). Вплив такими пухлинними клітинами при виготовленні ДК-вакцини супроводжується посиленням інгібуючого впливу на пухлинний ріст і процес мeтастазірованія [43].
У дослідження включені 120 хворих у віці 61,4 ± 3 роки з гістологічно верифікованим діагнозом НМРЛ ІІБ-ІІІА стадії. Хворим проведено оперативне лікування в обсязі лобектомія або пневмонектоміі. 41% пацієнтів не пізніше ніж за 28 днів до початку імунотерапії в неоад'ювантному режимі отримували поліхіміотерапію за схемами на основі препаратів платини. Шляхом рандомізації хворих розподілено на 2 групи - основну та контрольну. Через 14 діб після оперативного втручання хворим основної групи була проведена ДК-вакцинотерапію. Курс вакцинотерапии становив 5 ін'єкцій з інтервалом 30 діб. Пацієнти отримували 2-3 курсу вакцинотерапии, від 10 до 15 внутрішньовенних ін'єкцій ДК-аутовакцини. Інтервал між курсами становив до 6 міс. В середньому за 1 ін'єкцію вводили 4,62 ± 0,37 × 106 ДК, навантажених пухлинними клітинами, отриманими в результаті механохимической гетерогенізації.
ДК отримували з моноцитів периферичної крові хворих шляхом їх інкубації і стимуляції дозрівання протягом 8 діб. Контроль якості ДК включав оцінку їх фенотипічних характеристик. Рівень одночасної експресії CD86 і HLA-DR-антигенів на ДК становив не менше 65%, CD83 - не менше 50%. Кількість життєздатних клітин становила не менше 95%, домішка лімфоцитів - не більше 20%.
Дані клінічної ефективності ДК-вакцинотерапии на основі аналізу виживаності 120 хворих НМРЛ протягом 5-річного періоду такі: безрецидивної виживаність становить 25 міс в групі із застосуванням аутовакцини і 6 міс в групі тільки хірургічного лікування (p = 0,02). Протягом 2-річного періоду ознаки прогресування захворювання відзначені у 10% пацієнтів після застосування аутовакцини і у 25% хворих в групі тільки хірургічного лікування.
5-річна виживаність вакцинованих хворих склала 19,2% на відміну від 13,6% отримали тільки хірургічне лікування (р = 0,0096). Як показали результати спостереження, введення ДК-аутовакцини не супроводжувалося розвитком яких-небудь істотних побічних або токсичних реакцій.
Таким чином, даний иммунотерапевтических підхід демонструє ефективність в лікуванні хворих НМРЛ. Результати 1-5-річної виживаності пацієнтів з НМРЛ, які отримували в післяопераційний період ДК-аутовакцину, показали перспективність застосування ДК-аутовакцини для поліпшення результатів лікування хворих НМРЛ з мінімумом побічних ефектів.
Список використаної літератури
1. Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. (2010) Cancer statistics, 2010. CA Cancer J. Clin., 60: 277-300.
2. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Stat Database: Incidence-SEER 9 Regs Public Use, Nov. 2009 Sub (1973-2007) -Linked to County Attributes-Total US, 1969-2007 Counties. Bethesda, MD: National Cancer Institute, Division of Cancer Control and Population Sciences, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch; 2010. Released April 2010 based on the November 2009 submission.
3. Karim-Kos HE, de Vries E., Soerjomataram I. et al. (2008) Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence, survival and mortality for 17 cancer sites since the 1990s. Eur. J. Cancer, 44: 1345-1389.
4. Федоренко З.П., Гайсенко А.В., Гулак Л.О. та ін. (2012) / Под ред. І.Б. Щепотіна. Рак в Україні, 2010-2011. Захворюваність, смертність, Показники діяльності онкологічної служби. Бюл. Нац. канцер-реєстру, 13: 116.
5. Altekruse SF, Kosary CL, Krapcho M. et al. (Eds.) (2010) Surveillance, Epidemiology, and End Results Cancer Statistics Review, 1975-2007. Bethesda, MD: J. National Cancer Institute.
6. Williams DE, Pairolero PC, Davis CS et al. (2011) Survival of patients surgically treated for stage I lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 82 (1): 70-76.
7. Gilligan D., Nicolson M., Smith I. et al. (2007) Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22 / NVALT 2 / EORTC 08012 multicentre randomised trial and update of systematic review. The Lancet, 369 (9577): 1929-37.
8. Давидов М.І., Полоцький Б.Є. (2003) Сучасні принципи вибору лікувальної тактики та можливості хірургічного лікування недрібноклітинного раку легені. Нове в терапії раку легені. РОНЦ ім. Блохіна РАМН, Москва: 41-42.
9. Burdett S., Arriagada R., Stewart L. et al. (2007) Chemotherapy (CT) in addition to surgery or surgery plus radiotherapy (RT) in non-small cell lung cancer (NSCLC): Two meta-analyses using individual patient data (IPD) from randomized controlled trials (RCTs). Meta-analysis Group, MRC Clinical Trials Unit, London. J. Thorac. Oncol., 2 (8): 4.
10. Le Pechoux J.-P., Tierney C. et al. (2010) Radiation Oncology Department, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. Meta-analysis Unit, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France. J. Thorac. Oncol., 2 (8): 4.
11. Siegel R., Ward E., Brawley O., Jemal A. (2011) Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths . Cancer J. Clin., 61 (4): 212-236.
12. Rosenberg SA (2004) Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer . J. Am. Coll. Surg., 198: 685-696.
13. Hoos A., Parmiani G., Hege K. et al. (2007) A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics. J. Immunother, 30: 1-15.
14. Morse MA, Clay TM, Lyerly HK (2004) Handbook of Cancer Vaccines. Totowa, NJ: Humana Press Inc.
15. Pashine A., Valiante NM, Ulmer JB (2005) Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants . Nat. Med., 11: S63-S68.
16. Vansteenkiste J., Zielinski M., Linder A. et al. (2007) Final results of a multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II study to assess the efficacy of MAGE-A3 immunotherapeutic as adjuvant therapy in stage IB / II non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol., 25: 18S; abs. 7554.
17. Butts C., Murray N., Maksymiuk A. et al. (2005) Randomized phase IIB trial of BLP25 liposome vaccine in stage IIIB and IV non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 23: 6674-6681.
18. Butts CM, Maksymiuk A., Goss G. et al. (2007) A multicentre phase IIB randomized controlled study of BLP25 liposome vaccine (L-BLP25 or Stimuvax) for active specific immunotherapy of non-small cell lung cancer (NSCLC): updated survival analysis. J. Thorac. Oncol., S2: B1-01.
19. Vlad AM, Kettel JC, Alajez NM et al. (2004) MUC1 immunobiology: from discovery to clinical applications. Adv. Immunol., 82: 249-293.
20. Karsten U., von Mensdorff-Pouilly S., Goletz S. (2005) What makes MUC1 a tumor antigen? Tumour Biol., 26: 217-220.
21. Rahn JJ, Chow JW, Horne GJ et al. (2005) MUC1 mediates transendothelial migration in vitro by ligating endothelial cell ICAM -1. Clin. Exp. Metastasis, 22: 475-483.
22. Yin L., Li Y., Ren J. et al. (2003) Human MUC1 carcinoma antigen regulates intracellular oxidant levels and the apoptotic response to oxidative stress. J. Biol. Chem., 278: 35458-35464.
23. North S., Butts C. (2005) Vaccination with BLP25 liposome vaccine to treat non-small cell lung and prostate cancers. Expert. Rev. Vaccines, 4: 249-257.
24. Giaccone G., Debruyne C., Felip E. et al. (2005) Phase III study of adjuvant vaccination with Bec2 / bacille Calmette-Guerin in responding patients with limited-disease small-cell lung cancer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 08971-08971B; Silva Study). J. Clin. Oncol., 23: 6854-6864.
25. Neninger E., Diaz RM, de la Torre A. et al. (2007) Active immunotherapy with 1E10 anti-idiotype vaccine in patients with small cell lung cancer: report of a phase I trial. Cancer Biol. Ther., 6: 145-150.
26. Marcias AE (2006) Compassionate study use of 1E10 / Aluminium anti-idiotype vaccine in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): preliminary report. Ann. Oncol., 17: S9; abs. 414P.
27. Leichman G., Gravenor D., Woytowitz D. et al. (2005) CPG 7909, a TLR9 agonist, added to first line taxane / platinum for advanced non-small cell lung cancer, a randomized, controlled phase II study. J. Clin. Oncol., 23: 16S; abs. 7039.
28. Reuters. Pfizer discontinues clinical trials for PF-3512676 combined with cytotoxic chemotherapy in
advanced non-small cell lung cancer (Reuters Web site). Available at: http://www.reuters.com/article/
inPlayBriefing / idUSIN20070620135049PFE20070620.
Accessed September 20, 2007.
29. Chen K., Huang J., Gong W. et al. (2007) Toll-like receptors in inflammation, infection and cancer. Int. Immunopharmacol, 7: 1271-1285.
30. Nemunaitis J., Sterman D., Jablons D. et al. (2004) Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer. J. Natl. Cancer Inst., 96: 326-331.
31. Nemunaitis J., Jahan T., Ross H. et al. (2006) Phase 1/2 trial of autologous tumor mixed with an allogeneic GVAX vaccine in advanced-stage non-small-cell lung cancer. Cancer Gene Ther., 13: 555-562.
32. Nemunaitis J., Dillman RO, Schwarzenberger PO et al. (2006) Phase II study of belagenpumatucel-L, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol., 24: 4721-4730.
33. Salgia R., Lynch T., Skarin A. et al. (2003) Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma. J. Clin. Oncol., 21: 624-630.
34. Kong F., Jirtle RL, Huang DH et al. (1999) Plasma transforming growth factor-beta1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma. Cancer, 86: 1712-1719.
35. Rosenberg SA (2004) Development of effective immunotherapy for the treatment of patients with cancer . J. Am. Coll. Surg., 198: 685-696.
36. Ribas A., Butterfield LH, Glaspy JA et al. (2003) Current developments in cancer vaccines and cellular immunotherapy. J. Clin. Oncol., 21: 2415-2432.
37. Гриневич Ю.А., Храновська М.М., Бендюг Г.Д. та ін. (2005) Ефективність підвищення протипухлинної резистентності організму під впливом вакцини на основі дендритних клітин в залежності від способу її введення. Доповіді Национальной академии наук України, 10: 159-165.
38. Caruso DA, Orme LM, Neale AM et al. (2004) Results of a phase I study utilizing monocyte-derived dendritic cells pulsed with tumor RNA in children and young adults with brain cancer. Neuro-oncol., 6 (3): 236-246.
39. Cranmer LD, Trevor KT, Hersh EM (2004) Clinical applications of dendritic cell vaccination in the treatment of cancer , 53: 275-306.
40. Escudier B., Dorval T., Chaput N. et al. (2005) Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous dendritic cell (DC) derived-exosomes: results of the first phase I clinical trial. J. Translational. Medicine, 3: 10-22.
41. Stift A., Sachet M., Yagubian R. et al. (2004) Dendritic cell vaccination in medullary thyroid carcinoma. Clin. Cancer. Research., 10: 2944-2953.
42. Thomas-Kaskel AK, Waller CF, Schultze-Seemann W., Veelken H. (2007) Immunotherapy with dendritic cells for prostate cancer. Int. J. Cancer, 121 (3): 467-473.
43. Орел В.Е., Гриневич Ю.A., Дзятковська М.М. та ін. (2007) біоінженерних технологія отримання опухолеспеціфіческіх антигену на основі МЕХАНОХІМІЧНО радіаційно-гетерогенізованих пухлинних клітин. Спеціфічна імунотерапія в онкології: 67-80.
А.В. Ганул, В.М. Совенко, М.М. Храновський, В.Є. Орел, О.В. Скачкова
Національний інститут раку, Київ
Резюме. Невтішні результати лікування Хворов на недрібноклітінній рак легені діктують необходимость активного поиска Нових підходів и напрямків терапевтичного впліву. Рак легені займає провідні позіції за захворюваністю й смертністю среди злоякісніх пухлина людини. У світі активно вівчають возможности! Застосування комбінацій хіміопрепаратів, лікарськіх ЗАСОБІВ, Які інгібують Різні Ростові рецептори, таргетних препаратів, моноклональних Антитіл и біотерапевтічніх агентів. Такоже велічезні надії покладаються на дослідження и розвиток імунотерапевтічніх методів, зокрема! Застосування протипухлинного вакцин. Науково-досліднім відділенням пухлина ОРГАНІВ грудної порожніні спільно з відділом експериментальної онкології та відділом медичної фізики та біоінженерії національного інституту раку проведено рандомізоване дослідження ефектівності! Застосування дендрітноклітінної аутовакцини в післяопераційній период у хворого на недрібноклітінній рак легені. Отримала результати, Які демонструють скроню ефективність дендрітноклітінної аутовакцини.
Ключові слова: ключові слова: рак легені, імунотерапія, дендрітні Клітини.
AV Ganul, NN Khranovskaya, VM Sovenko, VE Orel, OV Skachkova
National Cancer Institute, Kyiv
Summary. In thoracic department of the National Cancer Institute studied the effectiveness of dendritic cell autovaccine in the postoperative period in non-small-cell lung cancer. The disappointing results of treatment of non-small cell lung cancer dictate the need to actively search for new approaches and areas of therapeutic intervention. Lung cancer is the leading positions on the incidence and mortality of malignant human tumors. In the world actively exploring opportunities using of combinations of chemotherapy, drugs inhibitors growth receptors, target agents, monoclonal antibodies, and biotherapeutic agents. Also great hopes are pinned on the research and development of immunotherapeutic methods, including the use of anti-cancer vaccines. The National Cancer Institute - thoracic department, together with the department of experimental oncology and department of medical physics and bioengineering, a randomized study of the efficacy of dendritic-cells autovaccine in the postoperative period in non-small cell lung cancer patients was investigated. The results obtained demonstrate the high efficiency dendritic-cells autovaccine.
Key words: lung cancer, immunotherapy, dendritic cells.
What makes MUC1 a tumor antigen?