Ожиріння - загроза для людства, і про це в 1997 році оголосила Всесвітня Організація Охорони Здоров'я (ВООЗ). До початку XXI століття вже 20-25% дорослого населення планети страждали ожирінням, а близько 40-50% надмірною масою тіла (16, 21). 
Малюнок 1. Роль генетичних і зовнішніх чинників у розвитку ожиріння (датське дослідження)
Таблиця. Динаміка антропометричних показників на тлі лікування терапії Рідкісні
Малюнок 2. Розподіл хворих МС за ступенями ожиріння до і після терапії Рідкісні
Малюнок 3. Динаміка концентрації ІРІ в ході лікування Рідкісні
Малюнок 4. Динаміка концентрації ФНО-α в ході лікування Рідкісні
Зростання поширеності ожиріння відзначається у всіх статевовікових групах, а серед дітей і підлітків поширеність даного захворювання подвоїлася в порівнянні з 1976 роком (15). У Росії надлишкову масу тіла має близько 40% населення. Згідно з епідеміологічними прогнозами, до 2025 року ожирінням страждатиме близько 40% чоловіків і 50% жінок (5). Економічні витрати в зв'язку з лікуванням ожиріння і його ускладнень дуже великі: в розвинених країнах світу витрати на лікування ожиріння і супутніх йому захворювань складають 8-10% від усіх витрат на охорону здоров'я (12, 21). Останні 2 десятиліття клініцисти проявляють особливий інтерес до так званого «метаболічного синдрому» (МС), іменованого в різних джерелах «синдромом Х», «синдромом достатку», «смертельним квартетом» і т.п. І хоча в МКБ-10 подібна нозологія не передбачена, проте є певна логіка в акцентуванні даної проблеми. Ожиріння в цьому синдромі виступає в ролі маркера, а сполучною, ключовою ланкою між усіма складовими є інсулінорезистентність. З кожним роком виявляються все нові аспекти складної проблеми метаболічного синдрому, доповнюючи обсяг поняття новими складовими. В даний час кластер МС включає: абдомінальне ожиріння, інсулінорезистентність (ІР) і гіперінсулінемію (ГІ), дислипидемию, артеріальну гіпертонію (АГ), порушення толерантності до глюкози (НТГ), мікроальбумінурію, порушення гемостазу, ранній атеросклероз (5, 21, 24) . Крім того, МС часто супроводжують порушення пуринового обміну, синдром нічного апное і полікістозних яєчників, андрогенодефицит у чоловіків, гепатостеатоз. Наявність ожиріння є фактором розвитку не тільки цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, ІХС, інфаркту міокарда, чоловічого і жіночого безпліддя, але і раку товстої і прямої кишки, раку шийки матки, яєчників, грудних залоз, патології опорно-рухового апарату. Розвиток ожиріння зумовлене взаємодією певних генів і зовнішніх чинників. Вивчаючи вагу усиновлених дітей і зіставляючи його з наявністю ожиріння у біологічних і прийомних батьків, в Датському дослідженні простежено чіткий зв'язок між ожирінням у біологічних батьків і надмірною вагою усиновлених в ранньому дитинстві дітей (рисунок 1). До теперішнього часу не виділено ген ожиріння. Численними дослідженнями доведено роль мутації генів цукрового діабету 2 типу у розвитку ожиріння, зв'язок між якими більше 1500 років тому була відзначена індійськими лікарями. В етіології ожиріння розглядається навіть роль деяких вірусів, проте переконливих даних в цій області немає. На генетичний дефект на даному етапі впливати практично неможливо, тому що це відноситься до немодифікованим факторам. А ось вплинути на модифікуються фактори цілком можливо, і основна увага клініцисти приділяють складу дієти, споживання їжі, рівню фізичної активності, шкідливих звичок.
Витрата енергії в організмі складається з рівня обміну речовин, теплоутворення і фізичного навантаження. Причому на основний обмін витрачається 60-65%, на термогенез - 10%, а на фізичну активність лише 25-30% енергії. Ожиріння є результатом порушення енергетичного балансу. Рівняння енергетичного балансу можливо в тому випадку, якщо кількість споживаної їжі повністю покриває потребу організму в витраті енергії. Ожиріння розвивається при збільшенні споживання їжі і зниження витрати енергії. Саме підвищене накопичення вісцерального жиру є основним фактором ризику пов'язаних з ожирінням захворювань і станів. Зазначені порушення вносять істотний внесок в розвиток і прогресування атеросклеротичного процесу у хворих на ожиріння (5). Середня тривалість життя хворих на ожиріння на 8-10 років коротше, ніж у людей з нормальною масою тіла. Збільшення маси тіла всього лише на 0,4 кг підвищує ризик смерті на 2% у людини у віці 50-62 року. Тільки в США від наслідків ожиріння вмирають більше 400000 чоловік в рік, що і спонукало американських властей розробити програму боротьби з надмірною вагою. Діагностика метаболічних проявів при вісцеральному ожирінні найчастіше відбувається випадково, тому як початкові прояви МС тривалий час протікають безсимптомно і нерідко починають формуватися задовго до клінічної маніфестації цукрового діабету 2 типу, ІХС та артеріальної гіпертензії.
Терапія ожиріння включає комплексний підхід з використанням нефармакологических методів лікування і фармакотерапії. Рекомендації щодо модифікації способу життя повинні включати індивідуальний розрахунок дієти, зміна стереотипу харчування, відмова від шкідливих звичок, підвищену фізичну активність, ухилення від хронічного стресу.
Харчування має бути низькокалорійним, що містить не більше 25-35% жиру від добової калорійності раціону, в тому числі насичених жирів менше 7%, поліненасичених - до 10% і мононенасичених - менше 20%, холестерину менше 300-200 мг. Важливо, щоб вміст клітковини становило не менше 20-25 г / сут. Успішним вважається, якщо зниження ваги становить не менше 10% від початкової маси (3). Зі зниженням ваги поліпшується чутливість до ендогенного інсуліну, у зв'язку з чим, нормалізується вуглеводний обмін, знижується артеріальний тиск і поліпшується ліпідний спектр крові. Доведено, що зниження ваги більш ефективно знижує артеріальний тиск, ніж Пропранолол. Крім того, зниження маси тіла на 5,6 кг зменшує на 58% ризик подальшого прогресування порушень вуглеводного обміну - розвитку цукрового діабету 2 типу у хворих з НТГ.
Одним зі складових способу життя є регулярна фізична активність (дозована ходьба, плавання, велотренажер) помірної інтенсивності (4-5 занять на тиждень по 30-45 хв).
На жаль, більш ніж 90% людей, що знизили масу тіла, протягом 1 року знову набирають вагу (14) і лише 4-5% хворих на ожиріння можуть досягти позитивних результатів без додаткової фармакотерапії (3, 17).
Фармакотерапія ожиріння використовується в комплексі з немедикаментозним лікуванням. Зазвичай медикаментозну терапію необхідно проводити пацієнтам з ІМТ ≥ 30 кг / м2, однак при наявності факторів ризику, часто супутніх ожирінню (артеріальна гіпертонія, дисліпідемія, порушення вуглеводного, пуринового обмінів та ін.), Можна вдаватися до лікарського лікування і при ІМТ ≥ 27кг / м2 (8, 9). Фармакотерапія дозволяє не тільки підвищити прихильність пацієнта до НЕ медикаментозному лікуванню, а й досягти більш ефективного зниження маси тіла і його підтримки протягом тривалого періоду. Необхідно відзначити, що при морбідного ожиріння (ІМТ ≥ 40 кг / м2) доцільно вдаватися до хірургічного лікування по вітальним показаннями.
Терапія ожиріння включає комплексний підхід з використанням нефармакологических методів лікування і фармакотерапії. Рекомендації щодо модифікації способу життя повинні включати індивідуальний розрахунок дієти, зміна стереотипу харчування і відмова від шкідливих звичок.
Фармакотерапія ожиріння дозволяє не тільки підвищити прихильність пацієнта до немедикаментозного лікування, але і досягти більш ефективного зниження маси тіла і її підтримки протягом тривалого періоду (19). Одним їх ефективних засобів фармакотерапії ожиріння є сибутрамін, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну в синапсах центральної нервової системи (10, 14). Результатом накопичення серотоніну в міжнейрональні щілини є посилення і пролонгування почуття насичення і, як наслідок, зменшення обсягу споживаної їжі (14, 16, 19). Це один з механізмів дії препарату, що сприяє зниженню кількості їжі, що поглинається і формування правильного харчової поведінки пацієнта. Згодом 87% пацієнтів дотримуються сформованого харчової поведінки, виробленого в процесі терапії сибутраміну (9, 22). Поряд з цим, активуючи β-3 і β-2-адренорецептори жирової тканини, сибутрамін стимулює процеси термогенеза, збільшує витрату енергії і тим самим ініціює ліполіз (22).
У Московському державному медико-стоматологічному університеті (МДМСУ) було проведено вивчення терапевтичної ефективності сибутраміну (Редуксін®) і його впливу на серцево-судинні фактори ризику, цитокіновий статус і ендотеліальну функцію у хворих вісцеральним ожирінням.
Відкрито не порівняно не рандомізоване дослідження були включені 35 пацієнтів з вісцеральним ожирінням (25 жінок і 10 чоловіків) у віці від 19 до 47 років (34 роки) (28, 37). Індекс маси тіла (ІМТ) пацієнтів був більше 27 кг / м². Критеріями виключення з дослідження були: цукровий діабет, синдром тиреотоксикозу, гострі інфекції, важка неконтрольована артеріальна гіпертензія, гостре порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, перенесені протягом останніх 6 місяців, прийом глюкокортикоїдів, булімія, зловживання алкоголем, вагітність, лактація, наявність важких соматичних і психічних захворювань.
Дослідження тривало протягом 13 тижнів (1 тиждень - вступний період, 12 тижнів - період лікування). Графік дослідження складався з скринінгового періоду (1-2 тижні до початку дослідження) і 4 візитів: 1-й - стартовий (день 0), 2-й - через 4 тижні, 3-й - через 8 і 4-й - через 12 тижнів від початку дослідження.
При кожному візиті проводився фізикальний огляд, оцінювалися антропометричні показники (ІМТ), окружність талії (ОТ), окружність стегон (ОС), співвідношення ОТ / ОС, вимірювалося артеріальний тиск (АТ), частоти серцевих скорочень. Лабораторні методи дослідження, що проводилися на першому і заключному візитах, включали визначення концентрації загального ХС, тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПВЩ, ХС ЛПНЩ, ФНП-α, метаболітів оксиду азоту та ендотелііна-1 (ЕТ-1); проводився пероральний глюкозотолерантний тест з 75 г глюкози (ОГТТ), до і через 2 години після навантаження глюкозою визначали рівні глікемії, імунореактивного інсуліну (ІРІ). Інсулінорезистентність (ІР) оцінювалася за допомогою гомеостатической моделі критерію HOMA-IR. Аналізувалася супутня терапія. Редуксін® призначався в початковій дозі 10 мг на добу, одноразово вранці (день 0) на тлі гіпокалорійну харчування з дефіцитом калорій 500-600 ккал. Якщо за перші 4 тижні лікування Рідкісні маса тіла пацієнтів знижувалася менш ніж на 2 кг, доза препарату збільшувалася до 15 мг на добу.
Як показали дані опитування хворих, більшість включених в дослідження в минулому мали неодноразові безуспішні спроби зниження маси тіла (2-3 спроби - 30%, 3 і більше - 70% хворих). Серед пацієнтів більш ніж у половини відзначена контрольована артеріальна гіпертензія (АГ), у 4 осіб - НТГ.
Згідно з даними антропометричні дослідження на тлі терапії Рідкісні, у всіх хворих відзначалася позитивна динаміка з боку антропометричних показників (таблиця). Через 12 тижнів лікування у всіх хворих спостерігалося зниження маси тіла, індивідуальні показники якого коливалися від 2,6 до 16 кг. Крім того, за період спостереження окружність талії зменшилася не менше ніж на 5 см у 80% хворих, у 20% - на 10 см і більше в порівнянні з вихідним показником (медіана - 8 см).
У більшості хворих до кінця дослідження зниження маси тіла досягло клінічно значущих величин: 50% досягли зниження маси тіла більш ніж на 5%, 40% - більш ніж на 10% від початкової величини. Зниження маси тіла супроводжувалося закономірним зменшенням ступеня вираженості ожиріння (малюнок 2). Якщо на початку дослідження ожиріння I ступеня було відзначено у 20% хворих, а II ступеня у 80%, то в кінці дослідження частота надлишкової маси тіла у хворих МС склала - 25%, ожиріння I ступеня - 35%, а II ступеня - вже 40 %.
З огляду на норадренергічну механізм дії Рідкісні, було вивчено вплив препарату на артеріальний тиск (9, 8). Протягом всього періоду лікування у обстежуваних не відзначалося різких коливань артеріального тиску. До лікування показники САТ і ДАТ склали відповідно 146 мм рт. ст. (132; 150) і 86 мм рт. ст. (82; 90). Через 12 тижнів терапії показники САТ і ДАТ достовірно знизилися, склавши відповідно 134 мм рт. ст. (124; 134) (р = 0,02) і 84 мм рт. ст (80; 86) (р = 0,01). Не було відзначено достовірних змін частоти серцевих скорочень (до сибутраміну 80 уд. / Хв. (78; 82), після - також 80 уд. / Хв. (74; 82), (р = 0,08). Зниження маси тіла і вісцеральної жирової тканини супроводжувалося позитивною динамікою з боку ряду інших серцево-судинних факторів ризику. Показники вуглеводного обміну покращилися, про що свідчило зниження глікемії натще (до лікування - 5,6 ммоль / л (5,3; 6,1), після - 5 , 2 ммоль / л (5,1; 5,6), (р = 0,015293). Позитивні зміни стосувалися і показників постпрандіальної глікемії: до лікування - 6,5 ммоль / л (5, 5; 7,2), після - 4,9 ммоль / л (3,9; 5,6) (р = 0,028884). Через 12 тижнів терапії Рідкісні у 3 пацієнтів, які мали НТГ до лікування, відзначалася нормалізація толерантності до глюкози за результатами ОГТТ.
У процесі спостереження нами відзначено істотне зниження як базальної, так і стимульованої концентрації ІРІ. Так, медіана, інтерквартільний розмах базального ІРІ до лікування Рідкісні склали 16,2 мкЕД / мл (8,1; 24,8), після лікування - 10 мкЕД / мл (6,8; 14,1), (р = 0,004) ; стимульованого ІРІ відповідно 40 мкЕД / мл (20,6; 48) і 26,8 мкЕД / мл (10,2; 38) (р = 0,003) (рисунок 3). Одночасно з цим зазначалося значуще поліпшення чутливості тканин до інсуліну. Підвищення індексу HOMA IR початково зареєстровано у 92% хворих. Медіана, інтерквартільний розмах HOMA IR до лікування Рідкісні склали 4,2 (2,21; 5,28), після лікування - 2,5 (1,6; 3,3), (р = 0,002). В результаті цього чутливість до інсуліну нормалізувалася у 88% хворих.
Крім того, спостерігалися антиатерогенні зміни ліпідного профілю крові. Відзначено достовірне зниження вмісту загального ХС (медіана, інтерквартільний розмах до лікування 5,9 ммоль / л (4,8; 6,9), через 12 тижнів 5,2 (4,1; 6,1) ммоль / л, p = 0,003609), ТГ (медіана, інтерквартільний розмах до лікування 1,83 ммоль / л (1,76; 2,64) і 1,53 ммоль / л (1,12; 2,13) через 12 тижнів, p = 0,0153). Перевищення верхньої межі нормального рівня загального холестерину та тригліцеридів було зареєстровано відповідно у 35 та 60% пацієнтів. До терапії концентрація ХС ЛПВЩ нижче мінімальної норми була виявлена у 30% хворих. Через 12 тижнів терапії виявилося підвищення вмісту ХС ЛПВЩ (до лікування 1,1 ммоль / л (0,9; 1,2), через 12 тижнів 1,2 ммоль / л (1; 1,4), p = 0,0433 ). В результаті середнє значення атерогенного показника ТГ / ХС ЛПВЩ покращився на 35,7%. Отримані нами дані свідчать, що максимальне зниження серцево-судинного ризику спостерігається у пацієнтів, що знизили масу тіла більш ніж на 10% в порівнянні з вихідною.
Практично всі компоненти метаболічного синдрому є незалежними факторами ризику розвитку ССЗ. Сполучною ланкою між ІР і кардіоваскулярних захворювань є ендотеліальна дисфункція, вивчення якої при різних метаболічних захворюваннях приділяється велика увага. Одним з головних маркерів ендотеліальної дисфункції є концентрація в сироватці крові потужного вазоконстриктора ендотеліну-1 (ЕТ-1). У фізіологічних умовах концентрація ЕТ-1 в плазмі дуже мала, що пов'язано перш за все з пригніченням його синтезу оксидом азоту (NO) і простациклином РGI2 (7, 9). Редуксін® значимо зменшив зміст ЕТ-1 (р = 0,003). Медіана, інтерквартільний розмах концентрації ЕТ-1 до лікування склали 0,562 фмоль / мл (0,502; 0,589), після лікування - 0,470 фмоль / мл (0,408; 0,494) (рисунок 3). Аналізуючи зміни базального вмісту метаболітів NO в крові на тлі терапії Рідкісні, було встановлено, що при високому вихідному рівні на тлі лікування спостерігається зменшення продукції NO. Медіана, інтерквартільний розмах метаболітів NO в крові до лікування склали 58,4 мкмоль / л (48,9; 74,10), після лікування - 35,6 мкмоль / л (20,8; 46,1), р = 0, 0006. Виходячи з динаміки ЕТ-1 і метаболітів NO в ході лікування, спостерігаються зміни параметрів ендотеліальної функції дають можливість припустити адаптационное значення підвищеної продукції NO у хворих МС. Зниження базальної ендогенної продукції NO до нормальних показників після лікування Рідкісні, очевидно, обумовлено зменшенням метаболічних розладів, а головне - ІР.
Відповідно до сучасної концепції, ожиріння розглядається як прозапальні стан. Жирова тканина, особливо вісцеральної локалізації, секретує в кров велику кількість прозапальних адипоцитокінів (20). Можна вважати, що ендогенна продукція NO у хворих МС збільшується під дією ряду прозапальних цитокінів і білків гострої фази, перш за все ФНП-α, інтерлейкіну 6, С-реактивного протеїну. Це носить, по-видимому, компенсаторний характер і спрямоване на придушення активності цитокінів з метою обмеження запалення і пошкодження судинного ендотелію.
З урахуванням вищесказаного надлишкова продукція NO в базальних умовах у хворих вісцеральним ожирінням може розглядатися як захисний механізм, проте наслідком можуть бути і різні порушення при високих концентраціях. Відомо, що біологічний ефект NO залежить від його концентрації. Як надлишок, так і дефіцит NO для організму вкрай несприятливі. У порівняно невеликій концентрації, активуючи розчинну гуанілатциклазу, викликаючи тим самим підвищення рівня цГМФ у клітинах-мішенях, NO виконує найважливіші регуляторні функції 6. Однак високі концентрації NO, зазвичай індуковані індуцібельной синтазою NO і в деяких ситуаціях іншими изоформами, токсичні для різних клітин, ферментів , іонних каналів і генетичного апарату клітини. Головний патофізіологічний механізм токсичної дії надлишку NO - це утворення при взаємодії NO з супероксид аніон-радикалом високотоксичного і стабільного пероксінітріта (ONOO). Пероксинітрит здатний інтенсивно окисляти NH- і SH-групи білків, ДНК, індукувати процеси перекисного окислення ліпідів в мембранах клітин. Крім того, надлишок NO нітрозілірует і тим самим інгібує білки-ферменти дихального ланцюга мітохондрій і циклу Кребса, в результаті знижується синтез АТФ в клітинах (18, 20).
В останні роки велику увагу привертає вивчення цитокінового статусу при різних запальних станах, в тому числі синдромі ІР. Прозапальні цитокіни є маркерами атеросклеротичного ризику і ендотеліальної дисфункції (10, 13, 23). Результати дослідження (МДМСУ) показали, що лікування Рідкісні призвело до достовірного зниження концентрації ФНО-α (до і після лікування відповідно 13,6 пг / мл (10,2; 17,8) і 9,1 пг / мл (7,7 ; 11,3) (р = 0,006) (рисунок 4). Ефект Рідкісні на ФНО-α в певному сенсі реалізується через вплив препарату на жировий обмін. ФНО-α експресується в різних клітинах, включаючи макрофаги, ендотеліоцити, фібробласти і адипоцити (23 ). Отже, секреція ФНП-α чутлива до зміни маси тіла, і, викликаючи схуднення, Редуксін® впливає на адипоцитокінів, з ніжая його концентрацію.
При сумарній оцінці клінічної ефективності сибутраміну після проведеного лікування нами відзначено зникнення окремих компонентів МС у 79% пацієнтів, а у 52% хворих ми не виявили ознак МС (за критеріями NCEP ATP III). У дослідженнях V. Hainer і співавт. (2006 г.) також продемонстровано зникнення окремих ознак МС у 58% пацієнтів, що приймали сибутрамін, а в групі контролю лише у 40% пацієнтів (16).
Аналіз даних індивідуального харчового щоденника і думки пацієнтів свідчить, що регулярний прийом Рідкісні в дозі 15 мг / сут. дозволяє легко і ефективно дотримуватися рекомендацій лікаря по низькокалорійному харчуванню. На думку дослідників, ще одним важливим практичним аспектом ефективності сибутраміну є те, що в процесі лікування на тлі зниження обсягу з'їденої їжі більшість пацієнтів зуміли критично переоцінити свої харчові звички до лікування. У цей період, характеризуючи своє харчова поведінка, більшість хворих МС відзначали, що споживають невелику кількість їжі і апетит у них не підвищений. В процесі лікування на тлі зниження обсягу з'їденої їжі більшість пацієнтів переоцінили свої харчові звички і відзначили, що все-таки до терапії, маючи підвищений апетит, вони споживали велику кількість їжі. Переносимість препарату була доброю: лише у 2 хворих відзначалася сухість у роті, що турбує протягом перших 2-3 тижнів лікування.
Слід наголосити на необхідності тривалого підтримання досягнутих результатів після закінчення фармакотерапії ожиріння. Важливим механізмом дії Рідкісні є активація швидкості метаболічних процесів, яка сповільнюється в процесі зниження маси тіла. Зниження швидкості метаболізму ускладнює подальшу ефективну втрату маси тіла у пацієнтів. Це сприяє утриманню досягнутої маси тіла в процесі терапії. У зв'язку з цим повторно (через 8 місяців після закінчення лікування Рідкісні) були оглянуті хворі, які взяли участь в дослідженні. Через 32 тижні після відміни препарату 79% хворих зберегли досягнуті результати. У ряді плацебо-контрольованих досліджень також продемонстровано, що сибутрамін при тривалому застосуванні, в порівнянні з плацебо, допомагає більшій частці пацієнтів з ожирінням зберегти досягнуті результати (9, 8).
Таким чином, лікування ожиріння - широко поширеного стану високого ризику кардіоваскулярних захворювань і цукрового діабету 2 типу - вимагає поряд зі зміною способу життя призначення фармакотерапії. Результати дослідження показали, що застосування Рідкісні в комбінації з немедикаментозними методами призводить до значного зниження маси тіла, сприятливо впливає на супутні серцево-судинні і метаболічні фактори ризику. Зручність у використанні (1 р. / Сут.), Хороша переносимість та висока ефективність дозволяють рекомендувати Редуксін® в комплексній терапії ожиріння.
