Противірусна терапія гострих респіраторних інфекцій у дітей

Проблема лікування та профілактики гострих інфекційних хвороб органів дихання, особливо вірусної етіології, залишається актуальною для практичної охорони здоров'я, незважаючи на широкий вибір наявних в даний час на фармацевтичному ринку препаратів.

Досягнення медичної науки та імунопрофілактики дозволили за останні роки розкрити багато сторін складної і багатопланової проблеми лікування і профілактики гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), серед яких особливе місце по вазі і наслідків займає грип. Ефективним методом профілактики інфекцій є вакцинація, яка веде до розвитку специфічної резистентності [1]. Але на сьогоднішній день щодо величезного числа респіраторних збудників вона обмежена і проводиться, як відомо, лише проти грипу, гемофільної та пневмококової інфекцій. У той же час мінливість вірусних антигенів, характерна для збудника грипу, не дозволяє забезпечити достатній і стійкий за часом імунітет, що, тим не менш, не заперечує необхідність вакцинації, особливо осіб з груп ризику (дітей, дорослих старше 60 років, працівників медичних та освітніх установ, транспорту, комунальної сфери та ін.) [2].

Гострі респіраторні захворювання є найбільш поширеною патологією у дітей і дорослих і займають провідне місце в структурі загальної захворюваності населення. При цьому проблема гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) найбільш актуальна в педіатричній практиці, що зумовлено їх значною поширеністю в дитячій популяції, а також високим ризиком розвитку серйозних ускладнень [3]. Добре відомо, що 90-95% всіх ГРІ мають вірусне походження.

Діагностика ГРВІ та грипу заснована на сукупності клініко-епідеміологічних даних. Біологічні властивості вірусів, також як і особливості інших мікроорганізмів, визначають ураження слизової оболонки респіраторного тракту і, отже, клінічні прояви захворювання. В даний час для раннього підтвердження діагнозу існує можливість експрес-діагностики вірусних інфекцій дихальних шляхів з використанням сучасних діагностичних тест-систем [4].

Завдяки розвитку молекулярно-біологічних лабораторних методів дослідження, в останні роки відбулися значні зміни в структурі респіраторних інфекцій. Якщо в колишні роки при постановці дитині діагнозу ГРВІ передбачалися, перш за все, добре вивчені і відомі збудники - такі як віруси грипу, парагрипу, аденовіруси, респіраторно-синцитіальних вірус (РС-вірус), ентеро-і риновіруси, то в останні роки зросла питома вага герпес-вірусів і атипових збудників, виявлені раніше невідомі віруси, що викликають інфекції респіраторного тракту людини: коронавіруси, метапневмовірус, бокавірус [5-8].

Процеси, викликані вірусною інфекцією, в значній мірі визначають характер перебігу інфекційного процесу і його результат. Ступінь виремии - вірусного навантаження - прямо корелює з проявами токсикозу, тяжкістю стану хворого, лихоманкою, реакцією імунної системи. Важливою біологічною особливістю вірусів є можливість персистирования в організмі і розвиток хронічної або латентної вірусної інфекції [9]. Встановлено, що і віруси грипу, парагрипу, аденовіруси, РС-вірус можуть тривалий час персистувати в організмі після перенесеної хвороби [10]. Персистенція вірусів викликає дефекти імунної реактивності і створює сприятливі умови для бактеріальної інфекції.

Все це пояснює необхідність вирішення лікарем питання про проведення етіотропної противірусної терапії ГРВІ та грипу. Однак противірусних препаратів, що мають клінічно доведеною ефективністю, існує набагато менше, ніж антибіотиків [11]. Крім того, незважаючи на те, що сучасні противірусні хіміопрепарати здатні пригнічувати вірусну реплікацію, вони володіють токсичністю при дії на клітини організму, а до деяких - швидко виникає стійкість [12]. Поряд з вузькою специфічністю і формуванням стійкості вірусів до противірусних дії ряду таких препаратів, токсичність є обмежуючим фактором для їх застосування в клінічній практиці, особливо для призначення дітям [13]. Крім того, використання протигрипозних хіміопрепаратів обмежена також і за часом - вони ефективні лише в перші 24-48 годин від початку захворювання.

Пріоритет при виборі противірусних препаратів полягає у виборчому придушенні репродукції вірусів без суттєвого порушення життєдіяльності клітин макроорганізму. До таких препаратів відноситься Изопринозин (інозин пранобекс), що володіє етіопатогенетичним дією при лікуванні ГРВІ та грипу. Переважним властивістю препарату є і його комплексна дія - противірусну та імуномодулюючу. Інозин пранобекс відповідно до міжнародної класифікації лікарських засобів відноситься до групи протимікробних антивірусних препаратів для системного використання і до групи імуномодуляторів (код АТС J05AX05). У Російській Федерації Изопринозин зареєстрований для лікування і профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій і дозволений для застосування в педіатричній практиці ( www.drugreg.ru ).

Изопринозин має пряму противірусну дію - пригнічує реплікацію ДНК і РНК вірусів за допомогою зв'язування з рибосомою клітини та зміни її стереохімічні будови, в результаті чого в клітці порушується синтез вірусних білків і знижується інтенсивність розмноження вірусу. Активність ізопринозин однаково висока як в перші години захворювання, так і в наступні дні [14]. Одночасно Изопринозин модулює неспецифічний імунітет, збільшуючи резистентність організму до великого числа вірусів [15].

Противірусна активність ізопринозин доведена і щодо респіраторних вірусів, включаючи віруси грипу А і В, парагрипу, аденовіруси, респіраторно-синцитіальних вірус [16]. Інгібуючий вплив препарату на репродукцію вірусів грипу виявлено як при попередній обробці культури клітин (профілактичний режим), так і при внесенні препарату безпосередньо після інфікування клітин (терапевтичний режим). У спеціальному дослідженні, проведеному в НДІ грипу РАМН (Санкт-Петербург, 2009 г.), було показано, що Изопринозин проявляє виразну протигрипозну активність в культурі клітин, заражених вірусом «свинячого» грипу.

Противірусний механізм ізопринозин реалізується вже до кінця першої доби прийому препарату [17, 18]. Інозин пранобекс порушує на стадії транскрипції синтез вірусної РНК, що згодом робить неможливими процеси реплікації повноцінних РНК і ДНК відповідних типів вірусів, т. Е. Порушується відтворення вірусів і знижується вирусемия [19]. При цьому Изопринозин не впливає на розвиток і функції здорових клітин (відсутність токсичного ефекту), що дуже важливо при виборі лікарського засобу в педіатричній практиці.

Як відомо, збереження сталості внутрішнього середовища організму імунна система здійснює за допомогою факторів вродженого і набутого імунітету шляхом розпізнавання та елімінації з організму чужорідних речовин антигенної природи як екзогенного (в основному це збудники інфекції), так і ендогенного походження (клітини, змінені вірусами, ксенобіотиками, злоякісні клітини і т. д.). Противірусну дію ізопринозин активно обговорювалося в ранніх його дослідженнях і вважалося головним властивістю препарату. Було встановлено, що инозин пранобекс, проникнувши в інфіковані клітини, пригнічує синтез вірусних мРНК, а в нормальних клітинах, навпаки, прискорює експресію як загального РНК, так і мРНК, що особливо важливо для клітин імунної системи. З одного боку, Изопринозин блокує розмноження віріонів, пригнічуючи вірусну мРНК в інфікованих клітинах, а з іншого, підтримує функціональну активність імунокомпетентних клітин [20]. Таким чином, етіотропна противірусна ефективність ізопринозин може бути додатково пов'язана і з його імуномодулюючими можливостями. В подальшому на підставі результатів численних досліджень дії препарату було показано, що поряд з антивірусним ефектом инозин пранобекс має властивості імуномодулятора [21, 22].

Інозин пранобекс, стимулюючи диференціювання Т-лімфоцитів в цитотоксичні Т-клітини і Т-хелпери, а також підвищуючи продукцію лімфокінів, стимулює вироблення інтерлейкіну (IL) 1, IL-2, інтерферону-гамма (IFNγ) і функціональну активність NK-клітин (природні кілери, англ. Natural killer cells). Изопринозин також потенціює морфофункціональну спроможність нейтрофілів і моноцитів, посилюючи хемотаксис макрофагів і фагоцитоз, тим самим нормалізує клітинний імунітет. У той же час, стимулюючи диференціювання В-лімфоцитів в плазматичні клітини і підвищуючи продукцію антитіл, нормалізує гуморальний імунітет. При цьому відбувається підвищення концентрації імуноглобулінів IgG, IgA і IgM, а також поверхневих маркерів комплементу і віруснейтралізуючі антитіл. Активізуючи функцію імунокомпетентних клітин, Изопринозин ще й опосередковано пригнічує синтез вірусної РНК, що супроводжується пригніченням вірусної репродукції.

За даними зарубіжних авторів, після застосування ізопринозин для лікування ГРВІ у дітей та дорослих клінічне поліпшення спостерігалося в 89,6% вивчених випадків (у тисячу п'ятсот сімдесят три з 1754 пацієнтів), при цьому імунологічне поліпшення було достовірно встановлено в 93,1% вивчених випадків (у 1273 з +1376 пацієнтів). Показано, що Изопринозин потенціює хемотаксис і фагоцитуючих активність нейтрофілів, моноцитів і макрофагальні клітин (Kozma D. et al., 1989), підвищує функціональну активність цитотоксичних Т-лімфоцитів, природних клітин-кілерів і продукцію віруснейтралізуючих антитіл (Wiedermann D. et al., 1987). Дія препарату супроводжується підвищенням продукції цитокінів імунокомпетентними клітинами (Hersey P. et al., 1994). Важливим його ефектом є збільшення секреції ендогенного IFNγ, а також зниження біосинтезу IL4. В експериментах з допомогою инозин пранобекс вдавалося долати навіть генетично детермінований блок функцій імунокомпетентних клітин (Fischbach M., Taleb N., 1985). Таким чином, Изопринозин модулює неспецифічний імунітет, збільшуючи резистентність організму до широкого спектру вірусів.

Інозин пранобекс - синтетичний аналог інозину, складається з солі пара-ацетамідобензоевой кислоти і N, N-диметил-аміно-2-пропанолу і бета-ізомери інозину в співвідношенні 3: 1, отриманий шляхом з'єднання інозину з допоміжної молекулою, яка підвищує доступність інозину для лімфоцитів і, таким чином, підсилює його імуностимулюючі властивості. Інозин є природним пуріновим з'єднанням, присутнім в їжі і входять до складу деяких важливих речовин: пуринових коензимів, високоенергетичних фосфатних сполук (АТФ, ГТФ) і циклічних пуринових нуклеотидів. Інозин бере участь в регуляції багатьох фізіологічних процесів в організмі. Як і інші нуклеозиди, проявляє властивість стимулювати лейкопоез, процеси регенерації і репарації, функціональну активність клітин імунної системи.

Відомо, що зниження загального імунітету може бути обумовлено недостатнім надходженням субстратів енергетичного обміну в клітку, внаслідок чого імунокомпетентні клітини знаходяться в стані енергетичного дефіциту і адекватно відповісти на інфекцію не можуть. Ці стани часто формують вторинну імунну недостатність (ВІН), коли змін в кількісному складі імунокомпетентних клітин при імунологічних дослідженнях не виявляється, а причина частої захворюваності до кінця не ясна. Само по собі часте чергування інфекційних процесів, наприклад у часто хворіють респіраторними інфекціями дітей, також супроводжується розвитком енергодефіцитних станів і зниженням функціональної активності імунокомпетентних клітин внаслідок їх енергетичного голоду [23], що в свою чергу сприяє як загострення наявних хронічних запальних захворювань, так і хронізації вірусної інфекції. Необхідно також враховувати, що ВІН призводить до так званого синдрому послевірусной астенії, який може розвиватися у хворих протягом одного місяця після початку інфекції і відрізняється різноманітною клінічною симптоматикою, провідними серед якої є втома і емоційні порушення. Призначення ізопринозин в подібній ситуації сприяє нормалізації енергетичного обміну в клітинах. Проникаючи в клітини, інозин пранобекс підвищує їх енергетичний рівень, підсилює стійкість до цитопатогенну дію вірусів і перешкоджає розвитку синдрому поствірусной астенії, особливо характерного при грипі і повторних ГРВІ [24].

Ефективність та безпечність инозина пранобекс з позицій доказової медицини підтверджено зарубіжними і вітчизняними дослідженнями. Застосування ізопринозин при грипі та ГРВІ скорочує тривалість і вираженість симптомів захворювання (гарячкового періоду, інтоксикації, катаральних симптомів в носоглотці). Показано зменшення тривалості хвороби і купірування симптомів захворювання через 48-72 години після призначення препарату дітям у віці від 1 місяця до 12 років при ГРВІ (ринофарингіт, гострий ринофарингіт), у пролікованих пацієнтів температура була невисокою і трималася не більше 2 днів, загальні симптоми зникали за 1-2 дня [19]. Результати використання ізопринозин в терапії при бронхіоліті (вік пацієнтів від 2 до 17 міс), гострого бронхіту (діти від 1 міс до 8 років) і бронхопульмоніта (пацієнти від 15 місяців до 3 років) свідчать про швидке поліпшення стану і настанні ремісії через 3 4 дня [25]. Застосування ізопринозин для лікування ГРВІ у пацієнтів з ослабленим імунітетом дозволяє знизити потребу в призначенні антибіотиків, не вимагає додаткового призначення інших лікарських засобів, скорочує терміни госпіталізації [26-29].

Лікувально-профілактична ефективність ізопринозин продемонстрована в багатоцентровому постмаркетинговомуу дослідженні в рамках програми «Здорова дитина», проведеному в 13 містах РФ (2007) за участю понад 2,5 тис. Дітей у віці 12 місяців і старше з ГРВІ [16, 30]. Згідно з результатами дослідження, застосування ізопринозин у дітей, включаючи осіб з неблагополучним преморбідним фоном (часто хворіючих дітей, пацієнтів з аллергозами, з хронічними інфекціями ЛОР-органів і респіраторного тракту), сприяло скороченню тривалості симптомів захворювання, в тому числі температурної реакції, інтоксикації і катаральних явищ в носоглотці. Схожі дані представлені Golebiowska-Wawrzyniak M. et al. (2005) за результатами обстеження дітей з несприятливим преморбідним фоном і рецидивуючими респіраторними інфекціями [14].

Метааналіз оцінки клінічної та імунологічної ефективності инозина пранобекс при респіраторних інфекціях у іммунокомпрометірованних пацієнтів за даними опублікованих досліджень, в яких 2,5 тис. Пацієнтам (дітям і дорослим) инозин пранобекс використовувався з лікувально-профілактичною метою, також підтвердив ефективність терапії [31].

Інозин пранобекс є препаратом вибору для лікування дітей з герпесвірусними і змішаними респіраторними інфекціями, оптимізації програми лікування часто хворіючих дітей [32]. Аналіз різних схем лікування дітей з рецидивуючими респіраторними захворюваннями змішаної етіології виявив кращий позитивний клініко-серологічний результат при лікуванні ізопринозин - у 77% пацієнтів (ацикловір у 50%, Арбідолом або циклоферон у 30%) [33].

Інозін пранобекс відносіться до малотоксичних Речовини и в цьом відношенні має Преимущества перед іншімі синтетичне протівіруснімі препаратами и імуномодулюючімі засоби з протівірусну Активність. КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ продемонструвалі его хорошу переносимість. За данімі зарубіжніх и вітчізняніх ДОСЛІДЖЕНЬ, среди побічніх ефектів, пов'язаних з прийомом препарату, були відзначені Головні болі и Запаморочення, свербіж, важкість в області шлунка, Які зустрічаліся Рідко и купировались при его Скасування. При тривалому прийомі може спостерігатися підвищення рівня сечової кислоти в крові і сечі, які повертаються до норми після припинення лікування. У Росії застосування препарату у формі таблеток дозволено у дітей з трьох років. За кордоном він доступний також у формі сиропу і не має вікових обмежень.

При ГРВІ та грип Изопринозин призначається з розрахунку 50 мг / кг на добу, розділених на 3-4 прийоми протягом усього гострого періоду хвороби (від 5 до 10 днів): дорослим 6-8 таблеток на добу, дітям (з трьох років) по 1 таблетці на 10 кг / маси тіла на добу.

Клініко-імунологічна ефективність ізопринозин вивчалася нами при лікуванні ГРІ у дітей з бронхіальною астмою, що знаходяться на стаціонарному та амбулаторному лікуванні в Науковому центрі здоров'я дітей РАМН (Москва) [35]. При цьому виключалося використання противірусних препаратів (Ремантадин і ін.), Що застосовуються для лікування грипу або інших ГРВІ. Ефективність препарату оцінювалася за термінами зменшення симптомів інтоксикації, катаральних явищ, клінічних проявів хвороби, даних лабораторного дослідження, які свідчать про активність патологічного процесу, елімінації вірусів зі слизової порожнини носа, даних імунного статусу (табл.).

В обох групах до лікування і відразу після одужання в мазках носоглоткових змивів імунофлюоресцентним методом визначалися вірусні антигени. Етіологія ГРВІ була встановлена ​​у 93,3% з усіх спостерігалися пацієнтів, в тому числі у половини обстежених дітей виявлено змішана вірусна інфекція. В основному діагностували грип (в т. Ч. Грип типу А1, А2, В), парагрип, аденовірусна інфекція (серотипи 1-3, 5-7). Повторне обстеження дітей після закінчення лікування в обох групах виявило збереження різних респіраторних вірусів, проте в групі пролікованих ізопринозин відзначена тенденція до зниження числа тестованих у них вірусів і частоти виявлення змішаної респіраторно-вірусної інфекції. Морфометричний показник активності (МПА) вірусної інфекції після лікування ізопринозин знизився в середньому в 1,2 рази (рис. 1).

Результати клінічного моніторингу свідчили про більш легкому перебігу грипу та ГРВІ у дітей, які отримали Изопринозин (рис. 2).

Моніторинг біохімічних показників крові і гемограми не виявив істотних змін як у дітей, які отримували Изопринозин, так і у дітей в групі порівняння (p> 0,05). У всіх дітей, які отримували препарат, відзначалося достовірне підвищення sCD4 +, sCD25, IL12 і IL8 (р <0,05) і зменшення sCD30, TNFα (р <0,05) після прийому препарату. Відзначалася тенденція до незначного зниження IL4 (р> 0,05). Виявлялося достовірно значуще збільшення концентрації IFNγ (р <0,001), що зберігалося і в період реконвалесценції ГРВІ. Ймовірно, що досягається застосуванням ізопринозин терапевтичний ефект пов'язаний з активацією Th1? Імунної відповіді, що проявляється підвищенням продукції IFNγ і IL12, які викликають проліферацію NК-клітин, що надають противірусну дію.

Переносимість ізопринозин була хорошою. Вибулих з дослідження пацієнтів в зв'язку з небажаними побічними явищами і індивідуальною непереносимістю препарату не було.

Таким чином, прийом ізопринозин послаблює симптоми гострої респіраторної вірусної інфекції, скорочує час хвороби, запобігає ускладненням і відновлює ослаблений імунітет, він ефективний не тільки в перші години розвитку захворювання, але і в наступний період. Інозин пранобекс є препаратом багатоцільового впливу, крім прямого противірусної дії він має імуномодулюючий та енерготропной ефектами. Застосування препарату при лікуванні ГРВІ та грипу дозволяє зменшити потребу в призначенні інших лікарських засобів і знизити медикаментозне навантаження на організм. Изопринозин може застосовуватися як для лікування, так і для профілактики грипу та ГРВІ у дорослих і дітей.

література

1. Баранов А. А., Таточенко В. К., Намазова-Баранова Л. С. Досягнення і проблеми імунопрофілактики // Вісник Російської академії медичних наук. 2011. № 6. С. 21-26.
2. Костінов М. П., Чучалин А. Г., Чебикіна А. В. Особливості формування поствакцинального імунітету до грипу у пацієнтів з хронічною патологією бронхолегеневої // Інфекційні хвороби. 2011. № 3. С. 35-40.
3. Коровіна Н. А., Заплатников А. Л., Лепісева І. В. та ін. Сучасні можливості імунопрофілактики гострих респіраторних інфекцій у часто хворіючих дітей // Педіатрична фармакологія. 2008. Т. 5. № 1. С. 21-25.
4. Носик Н. Н., Стаханова В. М. Лабораторна діагностика вірусних інфекцій // Клин. микробиол. антімікр. хіміотер. 2000. № 2 (2). С. 70-78.
5. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in other-wise healthy infants and children // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350 (5). P. 443-450.
6. Wenzel RP, Fowler AA 3 rd. Clinical practice: Acute bronchitis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (20). P. 2125-2130.
7. Бічний А. Г. Герпетические інфекції як провідний чинник формування вторинних імунодефіцитів в дитячому віці // Епідеміологія та інфекційні хвороби. 2007. № 6. С. 34-39.
8. Булгакова В. А., Зубкова І. В. Хламидийная і мікоплазменна інфекції при атопічної бронхіальній астмі у дітей // Інфекційні хвороби. 2008. Т. 6. № 3. С. 56-60.
9. Жукова О. Б., Рязанцева Н. В., Новицький В. В. Вірусна персистенция: імунологічні та молекулярно-генетичні аспекти // Бюлетень сибірської медицини. 2003. № 4. С. 113-119.
10. Замахіна Е. В., Фоміна В. Л., Кладова О. В. та ін. Клініко-патогенетичне значення персистенції респіраторних вірусів у часто хворіють на ГРЗ дітей // Педіатрія. 2009. Т. 87, № 3. С. 42-47.
11. Ханова Н. І., Смирнов І. Е., П'ятигорська Н. В., Берегові В. В. Організація лікарського забезпечення педіатричного наукової установи // Російський педіатричний журнал. 2011. № 3. С. 49-54.
12. Бурцева Є. І., Шевченко О. С., Белякова Н. В. та ін. Моніторинг чутливості епідемічних штамів вірусів грипу ізольованих в Росії до етіотропним препаратів // Питання вірусології. 2009. Т. 54. № 5. С. 24-87.
13. Єршов Ф. І. Антивірусні препарати: довідник (2-е видання). М .: Геотар-медіа, 2006. 312 с.
14. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. 2005. Vol. 19. P. 379-382.
15. Campoli-Richards, Deborah M., Sorkin, Eugene M., Heel, Rennie C. Inosine Pranobex: A Preliminary Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy // Drugs. 1986. Vol. 32 (5). P. 383-424.
16. Осідак Л. В., зарубав В. В., Образцова Є. В. та ін. Изопринозин в терапії ГРВІ у часто хворіючих дітей // Дитячі інфекції. 2008. № 4. С. 35-41.
17. Khakoo RA, Watson GW, Waldman RH, Ganguly R. Effect of inosiplex (Isoprinosine) on induced human influenza A infection // J. Antimicrob. Chemother. 1981. Vol. 7. P. 389-397.
18. Robert J., Ghipponi J., Guerrier G. et al. Prevention des infections respiratoires recidivantes de I'enfant par Isoprinosine // Gasette Medicale. 1987. Vol. 94 (45). P. 60-62.
19. Cohen AL, Antonini GM, Stefano J. C. et al. Clinical study of different viral diseases treated with the syrup dosage form of metisoprinol // La Prensa Medica Argentina. 1973. Vol. 60. P. 267-278.
20. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mechanism of host defense suppression induced by viral infection: mode of action of inosiplex as an antiviral agent // Infect. Immun. 1982. Vol. 38 (1). P. 243-250.
21. Земсков В. М. Іммуномодулірующие властивості препаратів інозину і їх аналогів. Успіхи сучасної біології, 1989. T. 107. Вип. 1. С. 69-78.
22. Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies // Clin. Exp. Immunol. 2002. Vol. 130. P. 363-369.
23. Ізмайлова Т. Д., Петричук С. В., Шищенко В. М., Писарева И. В. Від здорової клітини до здорового організму // Лікуючий Лікар. 2005. № 4. С. 66-68.
24. Імунокорекція в пульмонології / Под ред. А. Г. Чучалина. М .: Медицина, 1989. 256 с.
25. Lo Lacono F., Angello D., Malizia R., Balsamo M. Metisoprinol in the treatment of certain diseases of the upper respiratory tract in children // Aggiornamento Pediatrico. 1982. Vol. 33 (1-2). P. 85-90.
26. Краснов В., Кулова А., Кулова Е. і ін. Реабілітація в закритих дитячих установах часто хворіючих дітей з маркерами активності герпетичних інфекцій // Лікар. 2007. № 12. С. 68-70.
27. Абелевіч М. М., Іванова Є. Л., Лукушкіна Е. Ф. Етіопатогенетична терапія інозин пранобекс у дітей з ускладненим перебігом алергічних захворювань // НМЖ. 2008. № 1. С. 60-64.
28. Абросимова Е. В. Раціональна комплексна терапія гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей: автореферат дис. кандидата медичних наук. М., 2010. 26 с.
29. Маркова Т. П. Застосування імунотропних препаратів в комплексному лікуванні та вакцинації дітей з імунодефіцитними станами: автореферат дис. доктора медичних наук. М., 2011. 48 с.
30. Ерман Е. С. Оцінка клініко-епідеміологічної ефективності нових засобів для профілактики грипу та ГРІ іншої етіології у часто хворіючих дітей: автореферат дис. кандидата медичних наук. СПб, 2009. 21 с.
31. Єлісєєва М. Ю., Царьов В. М., Масихи К. Н. та ін. Ефективність допоміжної імунотерапії у пацієнтів з імунодефіцитом і часто хворіючих дітей: систематичний огляд і метааналіз застосування інозин пранобекс при ГРВІ // РМЗ. 2010. Том 18. № 5 (369). С. 313-320.
32. Сімованьян Е. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. Ефективність застосування інозину пранобекс у часто хворіючих дітей з хронічною Епштейна-Барр вірусною інфекцією: результати рандомізованого дослідження // Питання сучасної педіатрії. 2011. Т. 10. № 2. С. 16-21.
33. Савенкова М. С., Афанасьєва О. А., Мінасян В. С., Тюркіна С. І. Лікування часто хворіючих дітей зі змішаною інфекцією // Питання сучасної педіатрії. 2011. Т. 10. № 4. С. 83-88.
34. Булгакова В. А. Наукове обгрунтування і ефективність імунопрофілактики та імунотерапії вірусної і бактерійної інфекції у дітей з бронхіальною астмою: автореферат дис. доктора медичних наук. М., 2009. 50 с.
35. Лозівська Л. С., Єрмакова М. К., Менемчіадіс Г. І. та ін. Хронічна вроджена Коксакі-вірусна інфекція та її участь в етіології алергічних хвороб, виявлених у дітей // Питання вірусології. 1999. № 6. С. 268-272.

В. А. Булгакова, доктор медичних наук

ФГБУ НЦЗД РАМН, Москва

Контактна інформація про автора для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf