молекула лептину
Vossman / Wikimedia Commons
Американські дослідники пояснили механізм формування гормональної резистентності при ожирінні, яка веде до подальшого переїдання і накопичення жирової тканини. Як припустили автори статті в Science Translational Medicine, причиною втрати клітинами чутливості до гормону лептину в кінцевому рахунку може бути локальне запалення в мозку.
Кількість енергетичних резервів в організмі ссавців в нормі регулюється за принципом зворотного зв'язку. Клітини жирової тканини при наповненні виділяють пептидний гормон лептин , Який відправляється в мозок і за участю декількох посередників пригнічує центр голоду в гіпоталамусі, таким чином знижуючи апетит. Для цього на клітинах нервової тканини є спеціальні рецептори лептину - білки, з якими він зв'язується.
У людей з ожирінням часто спостерігається резистентність до лептину - незважаючи на його високі концентрації в крові, нейрони на гормон не реагують. Дослідники з Каліфорнійського університету в Сан-Дієго на мишачої моделі вперше виявили молекулярний механізм, за яким відбувається формування резистентності. Виявилося, що на висококалорійної дієті з високим вмістом жиру у тварин в гіпоталамусі активується протеаза (фермент, який розщеплює білки) Mmp-2, яка зрізає рецептори лептину з поверхні нейронів і астроцитів, таким чином роблячи клітини нечутливими до гормону. ГМ-миші з делецией обох копій гена, що кодує Mmp-2, на висококалорійної дієті набирали вагу повільніше, і до кінця експерименту важили менше, ніж миші дикого типу.
Динаміка набору ваги мишами дикого типу (WT) і мутантними по MMP2 (mmp2 - / -) на висококалорійної дієті (HFD). Справа графік, що відображає вага мишей, яким штучно знизили експресію mmp2 в гіпоталамусі (чорний стовпчик) в порівнянні з мишами дикого типу на висококалорійної дієті
Rafi Mazor et al / Science Translational Medicine 2018
Вчені припустили, що активність протеази можна направлено знизити і таким чином відновити чутливість тварин до лептину. Щоб це перевірити, в гіпоталамус мишей за допомогою вірусного вектора доставили короткі молекули РНК, що пригнічують експресію гена MMP2. Через 12 тижнів висококалорійної дієти виявилося, що миші з вимкненим геном дійсно худіші, ніж контрольні тварини. При цьому концентрація лептину в крові у них знизилася.Автори роботи припустили, що підвищена концентрація лептину внаслідок первинного накопичення жирової тканини стає причиною активації протеази за механізмом, асоційованого із запаленням. Таким чином, стосовно до людей, хорошою стратегією для запобігання розвитку резистентності до лептину та супутнього переїдання стала б розробка препаратів, що знижують системне запалення в цілому і запалення в гіпоталамусі зокрема, резюмують вчені.
Раніше формування резистентності до лептину також зв'язали з надмірним споживанням солі. Миші, яких додатково напували сольовим розчином, синтезували більше фруктози в печінці, в результаті чого у них розвивалася нечутливість до лептину, інсуліну і метаболічний синдром.
Дарина Спаська
