Клінічне дослідження виконано на базі офтальмологічного відділення Новосибірської обласної клінічної лікарні. У 1-у групу включено 100 первинних пацієнтів (100 очей) з встановленим діагнозом ДМО, середній вік яких склав 68,48 ± 2,56 року. Чоловіків було 46 (46%), жінок - 54 (54%). Всі пацієнти страждали на ЦД 2-го типу. Середня тривалість захворювання склала 12,50 ± 7,85 року.
У 2-ї групи увійшли 27 пацієнтів (27 очей), які раніше отримали не менше 3 завантажувальних ін'єкцій 0,5 мг ранібізумаба без морфологічного ефекту від проведеної терапії (резистентний МО). Середній вік пацієнтів склав 66,0 ± 4,12 року. Жінок було 44%, чоловіків - 56%. Всі пацієнти страждали на ЦД 2-го типу; 78% очей були факічних і 22% - артіфакічнимі. Середня кількість ін'єкцій ранібізумаба до початку дослідження становила 4,56 ± 1,21; після переведення пацієнтів на препарат афліберцепт було виконано 4,86 ± 0,9 його ін'єкцій в щомісячному режимі. Період спостереження склав 6 міс. Демографічні та вихідні клінічні характеристики груп дослідження представлені в табл. 1.
Критеріями включення в дослідження були наявність клінічно значущого ДМО, що визначається при клінічній биомикроскопии по товщині сітківки в макулярній області в діаметрах диска зорового нерва від центру фовеа відповідно до критеріїв ETDRS [16], і МКОЗ, рівна або менше 0,25 (виражене зниження). Критеріями резистентності вважалися зберігається ЦТС вище 300 мкм або її зменшення менш ніж на 10% від початкової після не менше 3 раніше виконаних щомісячних ін'єкцій ранібізумаба. Макулярна область була відсканована в вертикальному і горизонтальному меридіанах за допомогою програми Macular cub 512 5-лінійного растра, центрована через фовеа в бескрасном світлі. Центральна фовеолярная товщина сітківки (ЦФТС) визначалася автоматично як середня товщина сітківки в межах окружності діаметром 500 мкм, центрованої в фовеа за допомогою оптичного когерентного томографа Cirrus HD-OCT ( «Carl Zeiss Meditec, Inc», Німеччина). Параметри досліджувалися трьома незалежними фахівцями, після чого показники порівнювалися і при розбіжності вимір повторювалося колегіально. Критеріями виключення з дослідження були пролиферативная діабетична ретинопатія, активна неоваскуляризация, лазеркоагуляция в анамнезі, хірургічні втручання на склоподібному тілі, наявність супутніх офтальмологічних захворювань (глаукома, увеїти та ін.), А також патологія вітреомакулярного інтерфейсу з тракційний компонентом і вітреомакулярной адгезію. При наявності ДМО обох очей враховувався тільки один з більш вираженими змінами.
Всі пацієнти отримували мінімум 3 завантажувальних ін'єкції 2 мг афліберцепта через 4 тижні за стандартним методом в умовах операційної ендовітреальних після місцевої епібульбарной анестезії розчином алкаіна ( «Alcon», США). Пацієнтів спостерігали щомісяця, в тому числі і після курсу завантажувальних ін'єкцій. МКОЗ і ЦФТС визначали початково і після кожної виконаної ін'єкції 2 мг афліберцепта (через 1, 2, 3, 4, 5, 6 міс терапії ДМО). При оптичної когерентної томографії (ОКТ) зазначалося наявність або відсутність серозної відшарування нейроепітелія (ОНЕ).
Для обробки отриманих даних були використані пакети програм Office Std. 2007 (Excel 2007) та Statistica 6.0. Значимість відмінності між показниками груп оцінювали непараметричних методами за допомогою U-критерію Манна-Уїтні. Статистичні взаємозв'язки вивчали шляхом розрахунку коефіцієнтів кореляції Спірмена (r). Статистичні гіпотези перевіряли при критичному рівні значущості, рівному 0,05, т. Е. Відмінність вважалося статистично достовірним при p <0,05.
Результати та обговорення
Середня кількість виконаних ін'єкцій в 1-й групі склало 4,34 ± 1,22. При цьому 37% пацієнтів отримали 3 ін'єкції, 31% - 4; 14% - 5; 5% - 6 і 4% - 7 ін'єкцій. МКОЗ до лікування становила 0,08 ± 0,1. При цьому пацієнти з вихідною гостротою зору менше 0,2 склали 86%, 0,2-0,4 - 13% і вище 0,4 - 1%. Після 1-ї ін'єкції підвищення гостроти зору було зареєстровано в 95% випадків (95 очей), середнє значення МКОЗ склало 0,16 ± 0,32. У 5% випадків гострота зору не змінилася. Після 3-й ін'єкції підвищення МКОЗ було досягнуто у 100% пацієнтів і склало в середньому 0,32 ± 0,15 (діапазон збільшення 0,1-0,4). Найбільш високі функціональні показники досягнуті при подальшому щомісячному лікуванні. Так, після 4-й ін'єкції середня гострота зору становила 0,38 ± 0,17, після 5-й - 0,43 ± 0,21, після 6-й - 0,46 ± 0,2. Динаміка гостроти зору представлена на рис. 1.
Мал. 1. Загальна динаміка зорових функцій.
У групі пацієнтів з найбільш низьким зором (менше 0,2) відзначалися достовірно більш високі темпи підвищення зорових функцій, а різниця між вихідною гостротою зору і досягнутої на тлі лікування виявилася максимальною до 5-6-ї ін'єкції (рис. 2).
Мал. 2. Ступінь зміни зорових функцій в залежності від вихідної гостроти зору по групах.
При аналізі морфологічних результатів терапії у 100% пацієнтів відзначалося значне зменшення ЦТС після 1-ї ін'єкції афліберцепта. Таким чином, через 1 місяць після початку лікування ЦТС в середньому зменшувалася з 452,13 ± 50,25 до 370,89 ± 50,55 мкм (на 17,96%), через 3 міс - до 344,65 ± 48,56 мкм, через 4 міс - до 318,75 ± 53,02 мкм, через 5 міс - до 299 ± 47,86 мкм, через 6 міс - до 283,40 ± 49,76 мкм. Максимальне зменшення ЦТС в середньому на 168,73 мкм (37,3%) було досягнуто після 6-ї ін'єкції. Зменшення ЦТС на 300 мкм і більше досягнуто у 63%, 200 мкм і більше - у 35% пацієнтів, 100 мкм і більше - у 5%.
Динаміка ЦТС представлена на рис. 3.
Мал. 3. Загальна динаміка ЦТС. Наявність ОНЕ супроводжувалося достовірними відмінностями у вихідних показниках гостроти зору і ЦТС. В процесі лікування динаміка була порівнянною по обох параметрах і до 5-6-ї ін'єкції відзначені більш високі показники МКОЗ і зменшення МО в порівнянні з даними групи без ОНЕ (табл. 2). 
При проведенні кореляційного аналізу були виявлені статистично значущі зв'язки між вихідної гостротою зору і товщиною сітківки, пряма кореляція між усіма функціональними і морфологічними параметрами до і після лікування (р <0,05), зворотний зв'язок між гостротою зору як до, так і після лікування і морфологічними параметрами (табл. 3).
Таблиця 3. Результати кореляційного аналізу
У 2-й групі (n = 27), раніше одержувала лікування ранібізумабом і не показала позитивної динаміки морфологічних параметрів сітківки, виконано в середньому 4,86 ± 0,9 ін'єкції афліберцепта. У 100% випадків після 1-ї ін'єкції відзначалися зменшення товщини сітківки (в середньому на 75,46 мкм) і редукція М.О. При цьому підвищення гостроти зору (в середньому на 0,06) відзначено тільки в 44,4% очей. Максимальне підвищення зорових функцій і зменшення товщини сітківки відзначалися до 4-5-ї ін'єкції: отримані максимально низькі середні показники товщини сітківки - 290 мкм (діапазон 230-345 мкм) і найбільш високі значення гостроти зору - 0,25 (0,05-0 , 5). Слід зазначити, що у всіх випадках зафіксовано зменшення товщини сітківки більш ніж на 25-30%, але підвищення зорових функцій спостерігалося в 55,5% випадків (15 очей), при цьому при найбільш високій початковій гостроті зору (≥0,2) - в 80% спостережень (12 очей). У 44,5% випадків (12 очей) нами не отримано підвищення зорових функцій. Всім пацієнтам було потрібно не менше 5 ін'єкцій, тільки 1 пацієнт самостійно вирішив припинити лікування через відсутність суб'єктивного поліпшення на тлі терапії.
Динаміка зорових функцій і морфологічного відповіді представлені на рис. 4 і 5.
Мал. 4. Динаміка зорових функцій при перекладі пацієнтів на афліберцепт. 
Таким чином, ефективність застосування афліберцепта при дифузному МО не викликає сумнівів і дані проспективних рандомізованих клінічних досліджень VISTA, VIVID, DA VINCI, DRCR.net доводять ефективність його використання для поліпшення і збереження як функціональних, так і анатомічних показників. Отримані нами дані підвищення гостроти зору (в середньому від 0,08 ± 0,06 до 0,16 ± 0,32) у 95% пацієнтів вже після 1-ї ін'єкції препарату афліберцепт і у 100% пацієнтів після 3-й ін'єкції (в середньому до 0,32 ± 0,15) також демонструють ефективність застосування афліберцепта у первинних пацієнтів з ДМО і відповідають результатам проаналізованих досліджень.
Ряд авторів проаналізували взаємозв'язок отриманих результатів та вихідної гостроти зору, яка найбільш чітко показана при порівняльному аналізі трьох широко застосовуваних антівазопроліфератівних препаратів - бевацизумабу, ранібізумаба і афліберцепта [7, 17]. При високій гостроті зору принципової різниці не відмічено, в той час як при низьких значеннях МКОЗ афліберцепт був найбільш ефективний в підвищенні зору, що також послужило підставою для рекомендації його препаратом першого вибору в лікуванні ДМО [18].
При аналізі функціональних результатів лікування пацієнтів з початково низькою гостротою зору (<0,2) в нашому дослідженні відзначено, що найбільш високі темпи підвищення МКОЗ досягнуті саме в цій групі. Гострота зору підвищилася в середньому на 0,1 ± 0,25 після 1-ї ін'єкції, на 0,25 ± 0,16 - після 3-й ін'єкції і на 0,36 ± 0,42 - після 6-ї ін'єкції. Це відповідає підсумкам першого року дослідження DRCR.net «Протокол Т», де результати поліпшення МКОЗ і анатомічних показників в групі афліберцепта виявилися значимо вище в порівнянні з результатами застосування інших препаратів, особливо у пацієнтів з вихідною гостротою зору нижче 20/50 [7].
Поліпшення морфологічних показників у 100% випадків відбувалося після 1-ї ін'єкції афліберцепта, при цьому ЦТС зменшувалася в середньому на 17,96% - до 370,89 ± 50,55 мкм, а максимальна резорбція набряку була досягнута після 6-ї ін'єкції - на 37,3% (168,73 мкм). В рамках нашого дослідження виділена група пацієнтів з наявністю серозної ОНЕ, де при початково порівняно низькою МКОЗ і більш високою товщині сітківки були досягнуті виражені в порівнянні з показниками загальної групи функціональні і морфологічні результати лікування. До 3-го місяця відзначалися значуща редукція набряку і підвищення гостроти зору, а до 5-6-го місяця відмінності ставали достовірними, т. Е. Наявність ОНЕ є прогностично сприятливим фактором чутливості до антиангіогенної терапії.
Отримані дані підтверджуються результатами дослідження R. Sophie і співавторів, в якому показано, що при вихідному наявності субретинальной рідини (СРЖ) кількість пацієнтів, які досягли гостроти зору 0,5 і вище або підвищення гостроти зору більш ніж на 15 букв за шкалою ETDRS, перевищує більш ніж в 2 рази аналогічний показник в групі пацієнтів, де СРЖ відсутня [19].
У субаналізів дослідження DRCR.net «Протокол I» не показано достовірних відмінностей по зміні гостроти зору протягом першого року лікування в групах пацієнтів з наявністю СРЖ або її відсутністю [20]. В даному дослідженні вивчалася ефективність лікування ранібізумабом на тлі негайної або відстроченої лазерної терапії і була відсутня група монотерапії ранібізумабом в якості порівняння. Імовірно отримані в ході дослідження результати можуть бути пов'язані з тим, що негативний ефект лазерного лікування нівелював позитивний ефект антиангіогенної терапії.
Питання про режим лікування, кількості ін'єкцій, після яких можна оцінювати чутливість і ступінь відповіді на проведену терапію неоваскулярної захворювань сітківки, зокрема ДМО, широко обговорюється ретинолога усього світу. ДМО характеризується високим рівнем VEGF, що є показанням для безперервної агресивної початкової терапії [21, 22]. Результати 3-річних досліджень VIVID і VISTA показали, що 5 початкових інтравітреальних введень 2 мг афліберцепта найбільш виправдані [5, 10, 22]. У субаналізів досліджень VIVID і VISTA, проведеному F. Ziemssen і співавторами, було встановлено, що у пацієнтів з ДМО гострота зору продовжує підвищуватися протягом усього періоду завантажувальних ін'єкцій. Також було показано, що у 80% пацієнтів досягається клінічно значиме підвищення гостроти зору після 5 щомісячних завантажувальних ін'єкцій препарату афліберцепт. Таким чином, виконання завантажувальних ін'єкцій може зменшити потенційний ризик недостатнього лікування [22]. У той же час триваюче поліпшення функціональних і анатомічних показників у пацієнтів з ДМО протягом перших 6 місяців лікування послужило підставою для створення рекомендацій «DRCR. net »про стандарт виконання 6 завантажувальних ін'єкцій при лікуванні ДМО з залученням макули [23]. У нашому дослідженні максимальна гострота зору і мінімальні значення ЦТС досягнуті до 6-ї ін'єкції, що є показником для визначення необхідної кількості завантажувальних ін'єкцій. Так, тільки в 5 (13,5%) з 37 очей після 3 завантажувальних ін'єкцій були досягнуті повна резорбція інтраретінальних рідини і редукція МО.
Застосування інгібіторів ангіогенезу зробило революцію в лікуванні неоваскулярної захворювань сітківки, сприяючи підвищенню функціональних результатів. В даний час наявність двох зареєстрованих до офіційного застосування антівазопроліфератівних препаратів дає можливість клініцисту вибирати і визначати індивідуальну тактику в кожному конкретному клінічному випадку. В ході лікування ДМО лікарі можуть перемикати пацієнтів з одного анти-VEGF-агента на інший з різних причин. Велика аффинность афліберцерпта до двох ізоформами VEGF, додаткова можливість нейтралізації плацентарного фактора росту, велика тривалість супрессии внутрішньоочного VEGF стають особливо привабливими у випадках відсутності або недостатньої чутливості до лікування іншими препаратами. Дані про переведення на інший препарат пацієнтів, резистентних до лікування ранібізумабом, і останнім часом широко обговорювані в пресі суперечливі. Зміна терапії, незважаючи на достовірне поліпшення анатомічних показників при резистентних формах ВМД, не завжди супроводжується поліпшенням візофункціональних параметрів. У нашому дослідженні перемикання резистентних до попереднього антівазопроліфератівному лікування пацієнтів з ДМО отриманий значимий терапевтичний ефект, що виразився в повній розробці МО у всіх 27 пацієнтів після 5 ін'єкцій і підвищенні гостроти зору в 55,5% випадків. Передбачуваним є той факт, що підвищення МКОЗ відзначено у пацієнтів, початково мали більш високі зорові функції (> 0,2), що пояснюється відносною збереженням у них еліпсоїдної зони нейросенсорної сітківки. Дифузний М.О., сприяє роз'єднання шарів і накопичення рідини, порушує обмінні і нейросенсорні процеси і як наслідок - є руйнівним чинником спочатку для мікроструктурних, а потім і більш серйозних необоротних змін (таких, як цілісність фоторецепторного шару і каркасної поверхні зовнішньої прикордонної мембрани) . При початкових зміни шар фоторецептора в силу анатомічних особливостей будови за рахунок розширення наявного в нормі міжклітинної простору може повністю відновлюватися і терапія супроводжується поліпшенням зорових функцій, але при більш тривало існуючому і вираженому набряку порушення цілісності фоторецепторів і зовнішньої прикордонної мембрани стає незворотним і навіть при повній редукції набряку не відбувається достовірного підвищення головного в клінічній практиці показника - гостроти зору [24]. Аналогічні дані анатомічного відновлення профілю сітківки, але не відновлення її клітинної структури показані в дослідженнях E. Rahimy і співавт. [25]. Наше дослідження має ряд обмежень через невелику кількість пацієнтів і відсутність достатнього тривалого періоду їх спостереження після проведеного режиму лікування, а також необхідність продовження терапії або виконання відстроченої лазерної коагуляції сітківки. Аналіз довгострокових результатів і розширення групи послужать темою подальшого спостереження і аналізу.
висновки
1. Використання афліберцепта в лікуванні ДМО довело його клінічну ефективність. Так, у 100% пацієнтів досягнуто зменшення ЦТС вже після 1-ї ін'єкції, при цьому зменшення ЦТС на 100-200 мкм досягнуто в 5% випадків, 200-300 мкм - в 35%, понад 300 мкм - в 63%. Підвищення МКОЗ відзначено у 100% пацієнтів після 3-й ін'єкції, максимальні значення гостроти зору досягнуті після 5 ін'єкцій.
2. Оптимальним для отримання морфологічного і анатомічного результатів є виконання 5-6 завантажувальних ін'єкцій.
3. Переклад на лікування афліберцептом пацієнтів з ДМО, резистентних до ранібізумаба, дозволив в 100% випадків домогтися відновлення морфологічного профілю сітківки і в 55% - підвищення зорових функцій.
Участь авторів:
Концепція і дизайн дослідження: А.Ф.
Статистична обробка даних: А.Ф., М.Т., І.М.
Написання тексту: А.Ф., Н.Ч.
Редагування: А.Ф., М.В., М.Т., І.М., О.Г.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Відомості про авторів
Фурсова Анжелла Жанівна - д-р мед. наук, зав. офтальмологічним отд-ням ГБУЗ НСО ГНОКБ
e-mail: [email protected]
http://orcid.org/0000-0001-6311-5452
