Антифосфоліпідний синдром у дітей

Антифосфоліпідний синдром (АФС) - системне аутоімунне захворювання з артеріальним або венозним тромбозом різної локалізації, з невиношуванням вагітності (спонтанні аборти, викидні, внутрішньоутробна загибель плода) і з високим титром патогенетично значущих антитіл до фосфоліпідів (ФЛ), таких як антитіла до кардіоліпіну (КЛ ), антитіла до антикоагулянту червоного вовчака (ВА) і антитіла до кофакторним білків (протромбін, протеїн С, протеїн S, аннексін V, простациклін і бета2-глікопротеїн-I (бета2-ГП-I) [13].

Вивчення АФС почалося в 1907 р з розробки Васcерманом лабораторного методу діагностики сифілісу. Вперше АФС описав в 1986 р англійський ревматолог Hughes GRV З цього часу починається інтенсивне вивчення патофізіологічних і клінічних особливостей АФС. Критерії діагностики АФС, які були сформульовані в жовтні 1998 р на VIII міжнародному симпозіумі, діляться на клінічні і лабораторні ( табл .).

Клінічні критерії АФС:

1. судинні тромбози

Один або більше клінічних епізодів артеріального, венозного тромбозу або тромбозу судин малого діаметра, в будь-яких тканинах або органах. Тромбоз повинен бути підтверджений картиною ультразвукового доплерівського сканування або даними гістологічного дослідження, за винятком поверхневих венозних тромбозів. Під час гістологічного дослідження тромбоз повинен бути представлений значними змінами судинної стінки невоспалительного характеру.

1. захворювання вагітних

• а) Один або більше непояснених випадків смерті морфологічно нормального плода на 10-й або пізніше тижня нормальної вагітності, причому нормальна морфологія плода повинна бути документально підтверджена даними ультразвукового сканування або безпосереднім дослідженням плоду або

• b) Один або більше випадків передчасних пологів морфологічно нормального плода до 34-ї або раніше тижні вагітності внаслідок тяжкої прееклампсії або еклампсії, або важкої плацентарної недостатності або

• с) Три або більше непояснених послідовних аборту до 10-тижневого терміну вагітності. При цьому без патологічних або анатомічних аномалій і / або гормональних порушень у матері, причому хромосомні причини повинні бути виключені у батька і матері.

Лабораторні критерії АФС:

1. Помірний або високий рівень антитіл до КЛ класу IgG і / або IgМ в крові в двох або більше дослідженнях, отриманих з інтервалом не менше 6 тижнів, виміряних шляхом стандартного і імуноферментного методу (ІФА) для бета2-ГП-I-залежних антитіл до КЛ.

2. Позитивний тест на наявність вовчакового антикоагулянту в плазмі в двох або більше дослідженнях, отриманих з інтервалом не менше 6 тижнів [10].

Достовірний АФС діагностується при наявності, принаймні, одного клінічного і одного лабораторного критерію [5]. На жаль, дані критерії розроблені для діагностики АФС у дорослих і не враховують особливостей дитячого віку.

Виявлення АФС в педіатрії має важливе прогностичне значення, оскільки передбачає високий ризик тромбозів, а також визначає перебіг і результат основного захворювання. Вперше асоціацію між наявністю циркулюючого антикоагулянту і судинним тромбозів у дітей були відзначені в 1972 р у дітей на системний червоний вовчак (ВКВ) [10].

З 2000 року був створений офіційний сайт «Європейський форум антифосфоліпідних антитіл», де реєструються діти з наявністю антитіл до ФО. На підставі даної бази в 2006 році була опублікована робоча класифікація АФС у дітей.

Діагноз АФС для дитини є достовірним при наявності клінічного критерію і хоча б одного лабораторного критерію.

Потрібно відзначити, що при підозрі АФС у дітей важливим критерієм для постановки діагнозу є сімейний анамнез, наявність у родичів:

• ревматичних захворювань;

• рецидивуючих інсультів (особливо у віці до 50 років);

• рецидивуючих інфарктів (особливо у віці до 50 років);

• рецидивуючого тромбофлебіту;

• невиношування вагітності, еклампсії і прееклампсії.

У досліджуваних групах хворих з АФС виявлено АФС-асоційовані ознаки захворювання: тромбоцитопенія, мігрень або мігренеподібні головні болі, кровотечі з носа, сітчасте ливедо, епілепсія, порушення клапанного апарату серця, асептичний некроз кісток, хорея (гіперкінези) і артеріальна гіпертензія. Дані прояви не є клінічними критеріями, але їх наявність в сукупності з антитілами до ФО є важлива діагностична фактор для дітей з АФС [14].

Виділяють кілька клінічних варіантів АФС як у дітей, так і у дорослих:

1. Первинний АФС (ПАФС) - розвивається у осіб без аутоімунних захворювань.

2. Вторинний АФС (ВАФС) розвивається у хворих з ревматичними і аутоімунними захворювання, із злоякісними новоутвореннями, при застосуванні ряду лікарських препаратів (гормональних, контрацептивних, психотропних речовин, новокаїнамід, високих доз інтерферону альфа), інфекційних захворюваннях (герпесвірусна інфекція, мікоплазмоз).

3. Катастрофічний АФС - мультисистемні, переважно органні тромбози на рівні мікроциркуляторного русла з високим титром антитіл до ФО, дисемінована внутрішньосудинна активація з тромбозом в судинах з невеликим діаметром, поліорганне ураження організму. Діагностують критерієм для катастрофічного АФС у дітей є залучення в тромботический процес не менше трьох систем організму людини з гістологічним підтвердженням мікроваскулярного оклюзії і наявність антифосфоліпідних антитіл (АФА).

4. Неонатальний АФС. Це рідкісна патологія має місце у новонароджених дітей при передачі тромботичних факторів трансплацентарним шляхом від матерів з високими АФА. Часто вагітність на тлі високих титрів АФА дозволяється мертвонародження плода на ранньому етапі гестації.

5. Серологічні варіанти АФС - серопозитивний і серонегатвний АФС.

В даний час діагноз «серонегативний АФС» ставиться з дуже великою обережністю, після виключення всіх інших можливих тромбофілії [2, 13].

Найбільш поширеними формами АФС у дітей є ПАФС і ВАФС.

J.-C. Pitte і співавт. (1993) розробили ряд критеріїв, що виключають ПАФС:

1. Еритема особи (метелик).

2. Дискоїдний еритема.

3. Виразка слизової рота або глотки.

4. Артрити.

5. Плеврити (без тромбоемболії легеневої артерії або левожелудочковойнедостатності).

6. Перикардит (виключається інфаркт міокарда або уремія).

7. Персистирующая протеїнурія більш ніж 0,5 г / сут (наявність иммунокомплексного гломерулонефриту).

8. Лімфопенія менше 1000 клітин в 1 мкл.

9. Антитіла до нативної ДНК.

10. Антитіла до екстрагованим ядерних антигенів.

11. Антинуклеарних антитіла у високому титрі.

12. Прийом препаратів, які індукують вироблення антитіл до ФО.

Антитіла до ФО представлені різними класами (IgG, IgM, IgA) і мають фосфоліпідну специфічність. ФО - гетерогенна група молекул з різним хімічним будовою і електричним зарядом. До негативно зарядженим ФО відносяться: фосфатидилгліцерин - КЛ, фосфатидилинозитол, а до нейтральних - фосфатіділхолін і фосфатіділетаноламін. У клітинній мембрані ФО утворюють подвійний шар з вираженою асиметрією. Негативно заряджені ФЛ створюють поверхню, на якій відбувається зборка ферментних комплексів двох основних ланок коагуляційного каскаду. В одному з них (теназний комплекс) фактор Х активується комплексом чинників IXа і VIIa, а в іншому - протромбіназной реакція - відбувається конверсія протромбіну в тромбін ферментним комплексом, що складається з фактора Xa і Va (протромбіназной комплекс). Взаємодія факторів IXa, Xa і протромбіну з ліпідної поверхнею відбувається за допомогою освіти кальційзалежних містка між залишками гамма-карбоксіглютаміновой кислоти цих білків і негативно зарядженими полярними групами ФО. Зв'язування з ліпідної поверхнею призводить до збільшення локальної концентрації і ефективного розташування коагуляційних факторів, що сприяє максимальній швидкості протікання реакції. Будь-які речовини, що заважають складанню цих комплексів на фосфоліпідної поверхні, в тому числі антитіла до ФО, здатні підвищувати рівень освіти тромбіну і порушувати згортання крові. До ФО відноситься і ВА, який in vitro пролонгує різні фосфоліпідзалежні коагуляційні тести [1, 10, 11].

З часів Hughes GRV існують різні теорії, що пояснюють клітинні та молекулярні механізми, за допомогою яких антифосфоліпідні антитіла до ФО ініціюють тромбози. Одна з теорій припускає активацію ендотеліальних клітин при приєднанні антитіла до ФО, що проявляється експресією молекул адгезії, збільшенням секреції цитокінів та метаболізму простацикліну.

Друга теорія базується на оксідантзавісімом пошкодженні судинного ендотелію. Окислені ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) захоплюються макрофагами, що призводить до їх активації, продукції цитокінів і подальшого пошкодження ендотеліальних клітин. Це підтверджує той факт, що антитіла до КЛ перехресно реагують з окисленими ЛПНЩ. Більш того, антитіла до ФО зв'язуються з окисленим кардіоліпіну та, ймовірно, розпізнають окислені ФС, фосфоліпідсвязивающіе білки або і те й інше.

Третя теорія припускає, що антитіла до ФО взаємодіють з фосфоліпідсвязивающімі протеїнами і / або модулюють їх функції регулювання коагуляції. Цією теорією пояснюються молекулярні механізми впливу антитіл до ФЛ до кофакторним білків: протромбіну, протеїну С, протеїну S, аннексіна V, простацикліну і бета2-ГП-I [4].

Клінічні ознаки АФС різноманітні і залежать від локалізації невоспалительной тромботической васкулопатії судинного русла.

При венозних тромбозах відзначається ураження глибоких вен нижніх кінцівок. У деяких дітей може розвинутися і тромбоз легеневої артерії, правда, дуже рідко. Характерний тромбоз венозних судин нирок, печінки, очей і мезентеральних судин.

Артеріальний тромбоз у дітей відзначається в церебральних артеріях. Клінічна маніфестація даної патології - транзиторна ішемічна атака головного мозку або значно рідше зустрічається інсульт [2]. Тромботична васкулопатия характерна для артерій нирок, печінки і мезентеральних судин. Локалізація артеріального венозних тромбозів визначає різноманітність клінічних проявів АФС.

Високий титр антифосфоліпідних антитіл обумовлює широкий спектр патології центральної і периферичної нервової системи: транзиторна ішемічна атака головного мозку, окулярна нейропатія, раптова туговухість, парціальні судоми, епісиндром, хорея, транзиторна загальна амнезія і психоз.

Ravelli A., Martini A. (2007) в своїх дослідженнях вловили значуще спорідненість антитіл до КЛ класу IgM c цереброваскулярними проявами у дітей з ВКВ. Подібне дослідження лікарів з Торонто показало, що патогенетичним фактором у дітей з ВКВ є антитіла до бета2-ГП-I [8]. Наявність високих титрів антитіл до ФО характерно для дітей з мультифокальним судорожним синдромом [7].

Педіатричний регістр хворих з АФС (Ped-APS регістр) заявив про наявність асоціації між гематологічними проявами і ВАФС у дітей. З них більш частими є: тромбоцитопенія, аутоімунна гемолітична хвороба і кровотечі. Клінічні прояви ураження серцево-судинної системи варіабельні і характеризуються ураженням клапанів серця, міокарда, артеріальну гіпертензію та внутрішньосерцевої тромбу.

Шкірні прояви АФС різноманітні і проявляються в першу чергу сітчастим ливедо - це судинна сіточка у вигляді синюватих плям на гомілках, ступнях, стегнах, кистях, особливо добре виявляється при охолодженні. Можлива поверхнева висип у вигляді точкових геморагій, що нагадують васкуліт, або крововилив в піднігтьове ложе, підошовна і долонна еритема і шкірні вузлики. Найбільш важкі шкірні прояви АФС - це некроз шкіри дистальних відділів нижніх кінцівок і хронічні виразки гомілок.

За даними Європейської групи з вивчення АФС у дітей (Euro-Phosphpolipid Project Group) з 1000 дітей з симптомами АФС у 53,1% був діагностований первинний АФС. Найбільш характерними проявами АФС у дітей є венозні тромбози, тромбоцитопенія, livedo reticularis. Неврологічна симптоматика відзначається приблизно у 20% хворих [12].

За нашими даними ПАФС розвивався частіше у хлопчиків з обтяженою спадковістю (спонтанні аборти в анамнезі їх матерів, інсульт, гіпертонічна хвороба, варикозна хвороба, інфаркт міокарда). У клінічних проявах переважали симптоми ураження ЦНС на тлі більш низьких рівнів антикардіоліпінові антитіл (АКА) і АФА класу IgG. ВАФС характеризувався клінічними ознаками ураження нирок, легенів, шкіри та наявністю антитіл до ДНК (Рис.).

Необхідно відзначити, що нерідко виявляється на тлі широкого спектра бактеріальних і вірусних інфекцій підвищення рівня АФА (як правило, транзиторне) рідко супроводжується розвитком тромботичних ускладнень. Це пов'язують з відмінностями в імунологічних властивостях АФА при АФС та інфекційних захворюваннях: у хворих з АФС формуються бета2-ГП-I-залежні антикардіоліпінові антитіла. Ряд вірусних інфекцій (вірус Епштейн-Барр, вірус герпесу і т. Д.) Сприяють підвищенню титру антитіл до ФО, тому для достовірності діагнозу АФС у дітей потрібен нагляд і контроль клініко-імунологічних показників тромбозу в динаміці [9, 13].

Ведення хворих АФС представляє серйозну проблему. В основі АФС лежать різні патогенетичні механізми, що приводять до тромбозів. Гетерогенність клінічних проявів АФС, відсутність загальновизнаних клінічних та лабораторних показників, що дозволяють прогнозувати рецидивування тромботичних проявів, істотно ускладнює вибір медикаментозної терапії хворих з АФС. Наприклад, розвиток повторних тромбозів не завжди корелює зі зміною титрів антитіл до ФЛ і активністю основного захворювання при вторинному АФС.

Лікування хворих АФС грунтується на призначенні непрямих антикоагулянтів і антиагрегантів (низькі дози Аспірину), які широко використовуються для профілактики тромбозів, не пов'язаних з АФС. У хворих з ВАФС, крім того, проводиться лікування основного захворювання. У пацієнтів з факторами ризику повторних тромбозів протягом тривалого періоду повинна проводитися інтенсивна профілактика з використанням низькомолекулярного гепарину. Потрібно відзначити, що при венозних і артеріальних тромбозах переважно призначення варфарину та ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах, але при цьому МНО (міжнародне нормалізоване відношення) має зберігатися на рівні 2-3 (при венозних тромбозах) і> 3 (при артеріальних). Включення ацетилсаліцилової кислоти в комплексну терапію АФС призводить до нормалізації згортання крові і підвищення кількості тромбоцитів в периферичної крові [4, 6]. В окремих клінічних спостереженнях або невеликих відкритих випробуваннях повідомляється про ефективність плазмаферезу, введення внутрішньовенного імуноглобуліну, простацикліну, фібринолітичних препаратів, препаратів риб'ячого жиру у жінок з акушерською патологією. Лікування плазмаферезу, високими дозами глюкокортикоїдами (в тому числі пульс-терапія) і цитостатиками використовується при лікуванні «катастрофічного» АФС [4, 15].

Вивчення механізмів розвитку, клінічних особливостей та підходів до лікування АФС продовжує залишатися однією з найбільш актуальних мультидисциплінарних проблем сучасної медицини, для вирішення якої необхідне об'єднання зусиль фахівців різних галузей медицини - педіатрів, ревматологів, кардіологів, невропатологів, акушерів-гінекологів, імунологів.

література

1. Баркаган З. С., Момот А. П. Діагностика та контрольована терапія порушень гемостазу. Вид. 2-е, доповнене. М .: Ньюдиамед, 2001..

2. Калашникова Л. А. Неврологія антифосфоліпідного синдрому. М .: Медицина, 2003, с. 16-20

3. Калініна Н. М., Дригіна Л. Б., Соколян Н. А. Аутоіммунна патологія ендотелію // Медична імунологія. 2004. Т. 6. № 1, 1-15.

4. Насонов Е. Л. Антифосфоліпідний синдром. М .: Літтерра, 2004, с. 337-343.

5. Насонов Е. Л. Ревматологія // Клінічні рекомендації. М., ГЕОТАР-Медіа, 2008, с. 145-146.

6. Решетняк Т. М. Антифосфоліпідний синдром. Низькомолекулярні гепарини в терапії антифосфоліпідного синдрому та нові перспективи. CONSILIUM-MEDICUM: Том 08 / N 2/2006.

7. Asherson RA Primary antiphospholipid syndrome // J. Rheumatol. 1988. V. 15. P. 1742-1746.

8. Asherson RA Harris EN Anticardiolipin antibodies-clinical association // Postgrad. Med. J. 1986. Vol. 62. P. 1081-1087.

9. Avcin T., Cimaz R., Silverman ED, Cervera R .., Gattorno M., Garay S., Berkun Y., Sztajnbok FR, Silva CA, Campos LM, Saad-Magalhaes C., Rigante D., Ravelli A. , Martini A., Rozman B., Meroni PL Pediatric antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic features of 121 patients in an international registry // Pediatrics Nov. 2008; 122 (5): 1100-1107.

10. Hanly JG Antiphospholipid syndrome // CMAJ. 2003 June 24; 168 (13): 1675-1682.

11. Heshmat NM, El-Kerdany TH Serum levels of vascular endothelial growth factor in children and adolescents with systemic lupus erythematosus // Pediatr Allergy Immunol. Jun 2007; 18 (4): 346-353.

12. Piette J.-C., Cervera R., Font J. et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifistations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients // Arthritis Rheum.
    2002. 46: 1019-1027.

13. Ravelli A., Martini A. Antiphospholipid syndrome in pediatrics // Rheum Dis Clin North Am. Aug 2007; 3 (3): 499-523.

14. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome // Arthritis Rheum. 1999. 42: 1309-1311.

15. Xiao HJ, Yang JY, Gao TJ, Huang JP, Yao Y., Zhang Y. Clinical significance of antiphospholipid antibody in pediatric patients and review of literature // Zhonghua Er Ke Za Zhi. Aug 2004; 42 (8): 571-573.s

Г. А. Новик, доктор медичних наук, професор Н. М. Калініна, доктор медичних наук, професор Л. Н. Аббакумова, кандидат медичних наук, доцент К. Г. Кикнадзе СПбГПМА, Санкт-Петербург

Робоча класифікація АФС у дітей

Купити номер з цією статтей в pdf