Гіперадренокортицизм: діагностика та лікування у собак

Скорочення: АКТГ - адренокортикотропний гормон, КРГ - кортиколиберин, АДГ - антидіуретичний гормон, ОАК - загальний аналіз крові, АЛТ - аланінамінотранфераза, ТТГ - тиреотропний гормон, УЗД - ультразвукове дослідження, КПВ - каудальная порожниста вена, КТ - комп'ютерна томографія, МРТ - магнітно резонансна томографія, МАО - моноаміноксидаза.

Вступ

Гіперадренокортицизм називають стійке хронічне підвищення рівня кортизолу в крові. Терміном «синдром Кушинга» часто користуються, визначаючи дане захворювання, але під цим визначенням мається на увазі сукупність клінічних та хімічних порушень, обумовлених хронічною дією надлишкового рівня глюкокортикоїдів. У той час, як визначення «хвороба Кушинга» відноситься тільки до тих випадків синдрому Кушинга, в яких мова йде про гипофизарном гіперадренокортицизм, викликаному надмірною секрецією АКТГ гіпофізом. Незважаючи на те, що у собак найбільш часто зустрічається саме гіпофізарний гіперадренокортицизм, для простоти опису використовується термін «синдром Кушинга».

Фізіологія кори надниркових залоз і патофізіологія захворювання

Кортизол синтезується в кірковому шарі надниркових залоз, в якому синтезуються більш тридцяти видів гормонів, в різному ступені мають клінічне значення. Гормони прийнято розділяти на три групи: мінералокортикоїди (які відіграють важливу роль у водному обміні), глюкокортикоїди, що стимулюють глюконеогенез, і статеві гормони. Схематично будову надниркової зображено на мал.1. Кортизол виробляється в пучковій і сітчастою зонах кори надниркових залоз.

Рис.1: Схематичне зображення наднирника

Процес секреції кортизолу наднирковими регулюється більшою мірою адренокортикотропним гормоном (АКТГ), що виробляються передньою долею гіпофіза, яка, в свою чергу, контролюється гипоталамическим кортікотропін- вивільняє гормоном (КРГ). КРГ секретується нейронами в передній долі паравентрикулярного ядра в гіпоталамусі. Кортизол робить прямий негативний вплив на гіпофіз і гіпоталамус, зменшуючи секрецію АКТГ і КРГ. Ці механізми зворотного зв'язку регулюють рівень кортизолу в плазмі, що відображено на рис 2.

Мал. 2 Схема регуляції секреції кортизолу, АКТГ і КРГ

Причинами розвитку гіперадренокортицизм у собак можуть бути:

1. Гіпофізарним пухлини, секретирующие надмірну кількість АКТГ і призводять рано чи пізно до гіперплазії наднирників (в 80-85% випадків у собак);

2. Аденома або аденокарцинома кори надниркових залоз, автономно продукує надмірну кількість кортизолу;

3. Ятрогенний гіперадренокортицизм, викликаний надмірним тривалим застосуванням глюкокортикоїдів (системним і місцевим).

У людини описані також гипофизарная гіперплазія, викликана надмірною секрецією КРГ, а також різні не гипоталамические і не гіпофізарні пухлини, які в надлишку можуть секретувати АКТГ, але подібного роду порушення не описані у собак.

зустрічальність

Гіперадренокортицизм є хворобою собак середнього та похилого віку. Гіперадренокортицизм надпочечникового походження зустрічається у більш літніх тварин із середнім віком 11-12 років (діапазон від 7 до 16 років). Гіпофізарний гіперадренокортицизм може зустрічатися раніше, в середньому в 7-9 років (діапазон народження від 2 до 12 років). Синдром Кушинга може розвиватися у будь-якої породи, але найбільш часто до нього схильні такси, пуделі, джек рассел-тер'єри і стаффордширские тер'єри. У собак великих порід (вагою більше 20 кг) частіше розвиваються пухлини надниркових залоз. Вважається, що у гипофизарного гіперадренокортицизм відсутня статева схильність, а гіперадренокортицизм надпочечникового походження в 60-65% випадків зустрічається у сук.

клінічна картина

Клінічна картина буде характерна для надмірного вмісту кортизолу в організмі. Найбільш часто в клініку звертаються власники собак, у яких тварини страждають від симптомів полидипсии-полиурии, поліфагії, зростаючого обсягу живота, зниження переносимості навантажень, алопеції, стоншування шкіри, можливого поява комедонов, кальциноза шкіри. Також можуть спостерігатися тривалий анеструс у сук і атрофія сім'яників у псів. Слід зазначити симптоми, які рідко зустрічаються при гіперадренокортицизм, і їх наявність має викликати сумніви фахівця, оглядав тварину, в тому, що у собаки є гіперадренокортицизм. До таких симптомів відносять свербіж, поганий апетит, болі, кульгавість, блювоту і діарею. Клінічні симптоми можна пояснити, якщо згадати роль кортизолу в організмі і його вплив на органи і системи (Табл. 1)

Таблиця 1 Вплив надлишку кортизолу на органи і системи організму і клінічні прояви

вплив глюкокортикоїдів на різні органи і системи організму

клінічні прояви

підвищений глюконеогенез,

стимулює синтез певних ферментів, підвищене відкладення глікогену

«Стероїдний діабет»

гепатомегалия

посилення катаболізму білків, пригнічення транспорту амінокислот в клітини м'язів і інші клітини (за винятком печінки).

м'язова гіпотрофія і слабкість,

тонка суха шкіра, тривале загоєння ран, утворення рубців

остеопороз

порушення дії АДГ на рівні збірних ниркових канальців внаслідок ↑ кортизолу;

підвищення швидкості клубочкової фільтрації

полидипсия-поліурія

Пригнічення імунної системи, особливо Т-клітин, стероїдний ліфоцітоліз

з ніженіе температури,

уповільнення загоєння ран

лимфопения

негативний зворотний зв'язок з гіпофізом пригнічує секрецію гонадотропних гормонів в гіпофізі.

анеструс, атрофія сім'яників

Однак не завжди зрозумілий патомеханізм розвитку тих чи інших клінічних ознак. Так, поліфагія пов'язують з прямою дією кортикостероїдів, але вона характерна для собак, у людей вона не спостерігається. Механізм розвитку кальцинозу шкіри, який спостерігається у собак при гіперадренокортицизм, до кінця не досліджений.

У деяких випадках у тварин можуть розвиватися неврологічні ознаки: депресія, пригнічення навченого поведінки, атаксія, анізокорія, які пов'язують з ростом пухлини гіпофіза. Іноді у тварин з синдромом Кушинга може розвиватися миотония, що характеризується активними м'язовими скороченнями. Вони можуть спостерігатися на всіх чотирьох кінцівках або тільки на задніх.

Рис 3, 4, 5 Собака з великим кальцинозом шкіри внаслідок гіперадренокортицизм

І

Рис 6. Стоншування і сухість шкіри вентральної черевної стінки у собаки з гіперадренокортицизм

лабораторні показники

Найбільш характерними змінами в аналізах крові є стресова лейкограма з лимфопенией. Надлишок кортикостероїдів може призводити до затримки диференціації еозинофілів в кістковому мозку, як наслідок - еозінопеніі;

- стероїдний лімфоцитоліз призводить до лимфопении;

- стимулюючий вплив кортизолу на кістковий мозок може призвести до підвищення числа еритроцитів і тромбоцитів;

- нейтрофилия і моноцитоз є наслідком зниження крайового стояння лімфоцитів в капілярах.

В біохімічному аналізі крові найбільш значущим є підвищення лужної фосфатази, яка може перевищувати межу норми в 5-40 разів. Цей параметр видоспецифичен у собак, оскільки тільки у собак і ендогенний і екзогенний глюкокортикоїди викликають вироблення специфічного печінкового ізоферменту лужної фосфатази. Однак підвищення лужної фосфатази може зустрічатися не тільки при гіперадренокортицизм, але і при деяких пухлинних процесах, цукровому діабеті, протисудомну терапію і хворобах печінки і жовчовивідних шляхів.

Основні відхилення в біохімії і ОАК представлені в Таблиці 2.

Таблиця 2

Лабораторні показники при гіперадренокортицизм собак (Е. Торранс, К.Муні «Ендокринологія дрібних тварин»)

Клінічний аналіз крові:

Лімфопенія (<1,5х109 / л)

Еозінопенія (<0,2 х109 / л)

нейтрофілія

моноцитоз

еритроцитоз

Біохімічний аналіз:

Підвищення рівня лужної фосфатази

збільшення АлАТ

Підвищення рівня глюкози натще

Зниження вмісту сечовини в крові

Збільшення вмісту холестерину в крові

ліпемія

Збільшення рівня жовчних кислот

Зниження рівня гормонів щитовидної залози

Зниження відповіді на стимуляцію ТТГ

Аналіз сечі:

Питома вага сечі <1,015

Глюкозурія (<10% випадків), Інфекція сечовивідного тракту)

Додаткові методи дослідження

З додаткових візуальних методів дослідження найбільш частими в практиці є рентгенографія і ультразвукове дослідження (УЗД). На рентгенограмі грудної порожнини можуть спостерігатися мінералізація стінки трахеї і бронхів, метастатичний процес у легких внаслідок аденокарциноми надниркових залоз. Для рентгенограми черевної порожнини характерні збільшення печінки, перерозтягнення черевної стінки - «пузатий вигляд» (рис. 7). Іншими знахідками можуть бути мінералізація наднирників, кальциноз шкіри, наявність конкрементів в сечовому міхурі, остеопороз.

Рис 7 Оглядова рентгенограма собаки з синдромом Кушинга

З вдосконаленням сучасного ультразвукового устаткування стає доступним область таких невеликих органів, як наднирники. Складно проводити дослідження собакам з глибокою грудною кліткою і тварин, що страждають від надмірної ваги. Правий наднирник візуалізується гірше, ніж лівий. Правий наднирник розташований краніомедіальнее правої нирки (між краніальним полюсом нирки і КПВ), розташування лівого наднирника варіюється краніомедіальнее лівої нирки (по серединній лінії поруч з аортою). Розміри - 12-33х3-7 мм. Схематичне розташування наднирників наведено на Рис. 8:

Рис 8 Схема розташування наднирників

Ультразвукове дослідження дозволяє також виявляти наявність метастазів в разі аденокарциноми надниркових залоз, але не дозволяє диференціювати доброякісні або злоякісні зміни в надниркових залозах при відсутності метастазування.

КТ і МРТ в останні роки все більше використовуються в сучасній ветеринарної діагностиці, незважаючи на дорожнечу дослідження. Вони дозволяють виявити новоутворення гіпофіза, пухлина і гіперплазію наднирників, але поки не є широко доступними діагностичними методами.

Підтверджують діагностичні дослідження

Попередній діагноз «синдром Кушинга» ставиться на підставі характерних клінічних та лабораторних ознак, а також візуальних методів дослідження. Однак підтвердити діагноз можна, тільки провівши спеціалізовані тести. Підвищення базального рівня кортизолу не є достатнім для діагностики синдрому Кушинга. При стресі, інших хворобах кортизол може підвищуватися, тому діагностична цінність цього параметра важлива тільки в динамічних пробах (з АКТГ або малої дексаметазоновой пробою). На цьому хотілося б зупинитися детальніше.

Стимулююча проба з АКТГ

Стимулююча проба з АКТГ є найкращим тестом для диференціальної діагностики спонтанного і ятрогенно виник гіперадренокортицизм. Останній, що виникає на тлі тривалого лікування глюкокортикоїдами, неможливо виявити іншими тестами, і малої дексаметазоновой пробою в тому числі. Однак проба з АКТГ не дозволяє диференціювати гіперадренокортицизм надпочечникового і гипофизарного походження. Проба з АКТГ є незамінною для моніторингу лікування синдрому Кушинга.

Протокол проведення проби:

1. Взяття проби крові для визначення базального рівня кортизолу.

2. Введення 0,25 мг синтетичного АКТГ внутрішньовенно або внутрішньом'язово. Собакам <5 кг - 0,125мг.

3. Забір другого зразка крові через 30-60 хв після введення АКТГ внутрішньовенно і 60-90 хв, - після введення.

Введення кортикостероїдів повинно бути припинено мінімум за добу до проведення проби. Інтерпретація відображена на рис.9.

Рівень кортизолу до стимуляції і після може бути різним. Результати тесту вважаються позитивними, якщо після стимуляції АКТГ рівень кортизолу виріс> 600 нмоль / л у собак з характерними клінічними ознаками. Рівень кортизолу <450нмоль / л після стимуляції вважається нормою для тварини, у якого немає гіперадренокортицизм.

Рис 9 Зміна рівня кортизолу після проведення проби з АКТГ

Недоліки провокаційної проби з АКТГ: тест не дозволяє диференціювати гіпофізарний гіперадренокортицизм і адренального (наднирковозалозної походження) .Можливо давати хибно позитивні результати.

Супресивна проба з низькими дозами дексаметазону

Високо чутлива проба, дозволяє виявити гіпофізарний гіперадренокортицизм в 90-95% випадків і в 100% гіперадренокортицизм надпочечникового походження. Не можна діагностувати ятрогенний гіперадренокортицизм і моніторувати ефективність проведеної терапії.

Протокол проведення проби:

1. Взяття проби крові для визначення базального рівня кортизолу.

2. Ін'єкція дексаметазону 0,01 мг / кг в / в (при проведенні проби не слід забувати про те, що в 0,4% розчині дексаметазону міститься близько 3 мг в мл активного дексаметазону)

3. Визначення рівня кортизолу через 3-4 години і через 8 годин

Інтерпретація результатів: концентрація кортизолу більше 40 нмоль / л через 8 годин передбачає підтвердження діагнозу гіперадренокортицизм.

Співвідношення кортизол / креатинін в сечі

Протокол проведення проби.

Сечу збирають вранці для визначення вмісту кортизолу і креатиніну. Переважно робити в домашніх умовах, щоб тварина не відчувало стресу.

Інтерпретація.

Співвідношення кортизол / креатиніну> 10х10-6 характерно для собак з гіперадренокортицизм. Однак цей метод діагностики є скоріше виключає, ніж підтверджує: якщо у тварини співвідношення <10х10-6 \, то гіперадренокортицизм виключається. Якщо співвідношення вище, то ми не можемо поставити діагноз гіперадренокортицизм, оскільки проба відрізняється невисокою специфічністю. Співвідношення може підвищуватися при захворюваннях, не пов'язаних з залозами. Тому в разі її підвищення рекомендовано проведення або малої дексаметазоновой проби, або проби з АКТГ.

Серед ендокринологічних тестів використовуються також взяття проб з високими дозами дексаметазону і визначення ендогенного АКТГ. Однак необхідно пам'ятати про те, що ці проби не проводяться для діагностики і контролю лікування гіперадренокортицизм, їх можна використовувати лише для диференціювання гіперадренокортицизм гипофизарного і наднирковозалозної походження.

лікування

Оскільки захворювання прогресує повільно, а поліфагія багато власників розглядають як ознаку здоров'я, частина з них запитує, чи потребує його тварина насправді в довічному дорогого лікування, яке може викликати небажані побічні дії. Крім того, зниження рівня в крові такого потужного протизапального агента як кортизол може привести до загострення хронічних інфекцій: артриту, свербіння внаслідок піодермії та ін. Ці аспекти обов'язково необхідно обговорювати з господарями собак до початку лікування. І, все-таки, лікування синдрому Кушинга дозволяє продовжити життя тваринного, істотно поліпшивши її якість, тому ветеринарний лікар повинен рекомендувати лікування. Єдиним рідкісним винятком можуть бути тварини з тяжкою нирковою недостатністю. Вибір лікування визначається причиною, що викликала захворювання, досвідом і можливостями лікаря. Однак необхідно також пам'ятати про те, що лікування не призначається тварині в сумнівних випадках, при відсутності характерної клінічної картини, тільки на підставі лабораторних тестів.

Хірургічне лікування.

Якщо розглядати гіперадренокортицизм як паранеопластический синдром, який виник внаслідок новоутворення надниркових залоз або гіпофіза, то логічним було б видалення новоутворення для вирішення проблеми.

Однак операції на гіпофізі вимагають складної операційної техніки, успішно їх виконують тільки в вузькоспеціалізованих клініках університету м Утрехта, Нідерланди. Їх результати свідчать про 86% успіху оперативного втручання з тривалістю життя більше двох років у 80% пацієнтів. Недоліками є: відсутність широкої можливості використання методу, висока вартість операції, можливі післяопераційні ускладнення: транзиторний нецукровий діабет, необхідність довічної замісної терапії кортизоном і тироксином. Більш ефективним і безпечним методом є медикаментозна терапія.

Хірургічне видалення надниркових залоз проводиться в разі гіперадренокортицизм, викликаного новоутворенням наднирників. Техніка операції менш складна, ніж видалення новоутворення гіпофіза, але вимагає високої кваліфікації хірурга. Слід враховувати анестезіологічні ризики, пов'язані з підвищеною ймовірністю тромбоемболії у собак з гіперадренокортицизм, важливістю інтенсивного післяопераційного моніторингу. Смертність в перші два тижні післяопераційного періоду може становити до 78%, тому основним методом вибору залишається медикаментозна терапія. Рекомендованими препаратами є мітотан і трілостан.

Мітотан -діхлордіфенілдіхлоретан (ДДД) цитотоксический препарат, селективно руйнує пучкову і сітчасту зони кори надниркових залоз, структурно схожий з інсектицидом ДДТ. Жиророзчинний, необхідно завжди давати тварині з їжею. Існують дві схеми прийому Мітотан. При першій схемі метою є часткове руйнування кори надниркових залоз, при другій - повне з подальшою довічної замісною терапією глюко- і мінералокортикоїдами.

Протокол першої схеми: Початкова дозування - 25 мг / кг день під час їжі за 2 прийоми. Щоденний прийом до зникнення симптомів полидипсии-полиурии, поліфагії. У разі виникнення побічних дій: блювоти, діареї, млявості, апатії, атаксії негайно припинити прийом препарату. Підтримуюча доза: 2 мг / кг х2 рази на тиждень. Перший тест з АКТГ - через 7 днів.

При другій схемі мітотан використовується в більш високому дозуванні з довічною замісною терапією. Побічні дії при лікуванні мітотаном можуть виникати в 30% випадків. При передозуванні препарату можливий розвиток гіпоадренокортіцізма.

Трілостан - оборотний конкурентний інгібітор 3β- гідроксістероіддегідрогенази,

блокуючий синтез стероїдів в надниркових залозах. Дозування, що рекомендується виробником: 3-6 мг / кг 1 раз на день з їжею. Дозування, що рекомендуються Нельсоном, Фельдманом, Веннер: макс 2,5 мг один раз на день, або 1,0 2,5 мг двічі на день. Дозування підбирається індивідуально кожному пацієнту. Контроль лікування: перша проба з АКТГ - через 7-14 днів лікування, тест проводиться через 4-6 годин після дачі препарату. Метою є рівень кортизолу 50-120 (250) нмоль / л. У разі необхідності дозу поступово збільшують, потім контрольні проби з АКТГ проводять через 10, 30, 90 днів і кожні 4-6 міс. Можливі побічні дії: пригнічення, зниження апетиту, електролітні порушення, - оборотні. У разі їх виникнення необхідно припинити давати препарат, провести пробу з АКТГ, в разі зниження дози кортизолу нижче - 20 нмоль / л, проводиться замісна терапія кортикостероїдами.

Порівняльний аналіз тривалості життя собак з гіпофізарний гіперадренокортицизм при прийомі Мітотан і трілостана показав наступне.

Мітотан - середня тривалість життя - 708-720 днів.

Трілостан - середня тривалість життя при прийомі один раз в день - 662-900 днів; при прийомі два рази в день: 662-930 днів. Велика тривалість життя у тварин, які приймають трілостан двічі в день, може бути пов'язана з тим, що період напіввиведення трілостана становить 10 годин, і одноразового прийому не вистачає всім тваринам для компенсації синдрому Кушинга.

З альтернативних методів лікування гіперадренокортицизм було описано лікування кетоконазолом, який, крім протигрибкової дії, інгібує синтез стероїдів. Р.Фелдмен вказує на відсутність ефекту на лікування кетоконазолом у 20-25% тварин, пов'язуючи його з порушенням всмоктуваності препарату в кишечник. Препарат призначають в дозуванні 5 мг / кг х2 рази на день протягом 7 днів. При відсутності змін апетиту і полидипсии дозування збільшують до 10 мг / кг. Через 2 тижні проводиться контроль лікування пробою з АКТГ, при неефективності доза збільшується (максимально до 20 мг / кг двічі на день). Побічні ефекти включають: анорексію, блювання, діарею, гепатопатію і розвиток жовтяниці. Автор рекомендує його використовувати тільки в тому випадку, якщо відсутні інші варіанти і можливості лікування гіперадренокортицизм.

L-депренил (Селегень гідрохлорид) - інгібітор МАО типу Б, що використовується для лікування хвороби Паркінсона. Припускають, що він пригнічує секрецію АКТГ шляхом підвищення допанергіческого тонусу по зв'язку гіпоталамус-гіпофіз. Рекомендована доза: 1 мг / кг 1 раз в день. У разі відсутності ефективності дозу рекомендується збільшити до 2 мг / кг. Контроль моніторингу лікування не проводиться, оскільки проби з АКТГ не показують достовірного зниження рівня кортизолу. Bryette вказував на неефективність лікування у 50% тварин.

Рис.10, 11 Такса з гіперадренокортицизм до початку лікування і через півроку після початку лікування трілостаном

резюме

Синдром Кушинга є найчастішою ендокринною патологією у собак середнього та похилого віку. У 80-85% випадків, - це гіпофізарний гіперадренокортицизм. Найхарактернішими симптомами є полідипсія-поліурія, поліфагія, відвисання черевної стінки і збільшення контурів живота, слабкість, задишка, непереносимість навантажень. Діагностика захворювання комплексна, включає, крім рутинного клінічного огляду, біохімії і ОАК, проведення провокаційної проби з АКТГ або супресивної проби з низькими дозами дексаметазону. Визначення базального рівня кортизолу не є діагностично цінним, використовується тільки як етап в проведенні описаних вище тестів. Лікування захворювання продовжує життя хворих тварин, покращуючи її якість. Під час обговорення з власником варіантів терапії обов'язково необхідно проінформувати власника про переваги і недоліки, можливі побічні ефекти всіх методів і медикаментів. Більш часто використовується медикаментозна терапія. Найефективнішими препаратами для лікування гіперадренокортицизм у собак є мітотан і трілостан. Їх застосування має супроводжуватися регулярним моніторингом щоб уникнути розвитку небажаних побічних дій і ятрогенного гіпоадренокортіцізма. Не рекомендується використання альтернативних методів медикаментозної терапії (кетоконазолу, Селегень і т.д).

література

1.Е.Фелдмен, Р.Нельсон «Ендокринологія та репродукція собак і кішок». - Москва «Софион» .- 2008

2. Торранс Е. Д., Муні К. Т. Ендокринологія дрібних домашніх жівотних.Практіческое керівництво. - М .: Акваріум, 2006.

3. Astrid Wehner Vorlesung Hyperadrenokortizismus. -fuer Studenten MTK LMU.

4. Mooney CT, Peterson ME Canine and Feline Endocrinology. - BSAVA, 2004.

5. Раціональна фармакотерапія захворювань ендокринної системи та порушень обміну речовин. / Под ред. І. І. Дєдова, Г. А. Мельниченко. - С-Пб .: Літера, 2006.

6. Сучасний курс ветеринарної медицини Кирка. / Пер. з англ М .: ТОВ «Акваріум - Принт», 2005.

7. Dechra Veterinary Products, US Website. Vetoryl package insert . Overland Park, Kan: Dechra Veterinary Products, 2008.

8. Ramsey IK. Trilostane in dogs . Vet Clin North Am Small Anim Pract 2010 року; 40: 269-283.

9. Bruette DS, Ruehl WW, Entriken XL, Darling L Aand Griffin DW Treating caninepituitary-dependent hyperadrenocortocism with L- deprenil. Veterynary Medicine August 1997: Додати 711-727

10. Edward C. Feldman. Low-Dose, Twice-Daily Trilostane Treatment for Dogs with Hyperadrenocorticism . - Journal of the American Veterinary Medical Association 2011 року; 238: 1441-1451