Вплив рівня компенсації на прогноз при СД 2. огляд досліджень і літератури.
М охорт Т.В.
Білоруський державний медичний університет
З Ахарн діабет 2-го типу (ЦД 2), є єдиним з неінфекційних захворювань, зростання захворюваності яким і негатив н е вплив на здоров'я зумовили прийняття резолюції ООН, концентруючи мероп ріятія з профілактики, своєчасної діагностики та адекватного лікування цієї патолого г і і. Незалежно від рівня розвитку медичні н и й використовуваних терапевтичних підходів, смертність від серцево-судинних ускладнень при СД перевищує показники загальної популяції [4, 6, 7]. СД 2 є факто- ром ризику ампутацій, сліпоти і ниркової недостатності, що зумовлює необхідність проведення адекватної гіпоглікемі- зірующей терапії.
Відомо, що підвищення рівня глікозілірован- ного гемоглобіну (НbА1) на 1% асоційоване з підвищенням ризику серцево-судинних захв-ваний на 18% [32], що зумовлює целесооб- різниця інтенсивної гіпоглікемічної те- рапии з досягненням близьких до нормальних зна- чень глікемії. У 1970 р були опубліковані ре- зультати дослідження Діабетичної програми університетської групи (UGDP), що свідчать що зниження рівня тощаковой глікемії зі 170-186 мг / мл до 130-146 мг / мл не забезпечує достовірного зниження ризику серцево-судинних результатів [23] . Практично аналогічні результати були отримані пізніше в дослідженнях United Kingdom Prospective Diabetes Study, Kumamoto, Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial (ADVANCE), в яких більш жорсткий контроль глікемії НЕ ас- соцііровался з достовірним зниженням ризику серцево-судинного прогнозу [1, 16, 27, 41]. Ре- зультати метааналізу перерахованих исследо- ваний по оцінці впливу на серцево-судинний прогноз представлені в табл. 1. Як при- чин відсутності зниження ризику макросудинних ускладнень аналізуються в основному 2 напрямки: негативні впливи гіпоглікемічних епізодів і необхідність мультифакторіальних впливів з урахуванням обов'язкового використання гіпотензивної терапії і корекції ліпідного профілю крові [17].
Вл ія н і е рівня компенсації на прогноз при СД 2 [36]
дослід
в ание
рікКіль- кість паціен- тов
Интен- вибухобезпечний контроль глікемії
Зтандартного контроль глікеміїД чи - Тель-ність
З ні ються від- носій-ного ризику сердеч-
н о - судинної смертності
P
ACCORD 2008 10 251 <6% 7-7,9% 3,4
+ 35%
0,02 ADVANCE 2008 11 140 ≤6,5%> 6,5% 4,9
-12%
0,12 UKPDS тисячі дев'ятсот дев'яносто вісім 3867
<6
ммоль / л
Максимально досяжний рівень тільки на дієті
5,0
+ 2%
Немає даних
VADT 2008 1791 6,9% 8,4% 5,6
+ 32%
0,26
У той же час, доведено, що гіпоглікемічні реакції є лімітуючим фактором в досягненні тривалої нормогликемии, так як викликають постгіпоглікемічної гіперглікемії та інші негативні ефекти [15]. При наявності зв'язку СД з ураженнями нирок, периферичної нервової системи, сітківки питання про вплив СД на когнітивні функції залишається порівняно мало вивченим. Спірним питанням є ступінь вкладу різних чинників (гіпергліке- ми Академії, судинної патології, гіпоглікемії, інсу- лінорезістетності) в розвиток когнітивної дис- функції при СД. І, нарешті, визначено негатив ве вплив гіпоглікемічекіх епізодів на сер- дечно-судинний прогноз.
Цільовий рівень НbА1с, згідно з чинним консенсусу Європейської асоціації з вивчення діабету і Американської діабетичної асоціації, складає менше 7,0% (при нормальних значеннях менше 6,0%). При цьому вказується, що у пацієнтів із серцево-судинною патологи- їй або наявністю в анамнезі гіпоглікемічних епізодів цільовий рівень НbА1с - менше 7,5%, а у пацієнтів «низького ризику» без серцево-судинної патології та гіпоглікемічних епізодів - менше 6,0%. Аргументом для розмежування цільових показників компенсації СД є підвищення ризику серцево-судинних подій, асоційованого з досягненням низьких зна- чень НbА1с [25]. Критерієм гіпоглікемії являе- ться рівень глюкози крові мене 3,9 ммоль / л при домашньому моніторингу глікемії з калібруванням по плазмі крові [2]. Деякі дослідники рекомендують використовувати більш низькі значення глікемії - 3,5 ммоль / л [3]. Цей параметр по- Вергал сумнівам, так як у здорових людей реєструються більш низькі значення глікемії без клінічної симптоматики. Однак саме рівень глюкози 3,9 ммоль / л ініціює контрре- гуляторний відповідь і, отже, може супроводжуватися клінічними проявами.
Вивчення впливу гіпоглікемічних епізодів почалося з клінічного використання інсулі- нотерапіі і триває до теперішнього време- ні. У 1922 р при початку використання інсуліно- терапії було визначено, що «пацієнти вільні від кетоацидозу, але не вільні від цукру» і було повідомлено про зниження пам'яті та уваги при проведенні когнітивного тестування. За даними останніх досліджень підтверджено, що гостра гіпоглікемія провокує психологічні порушення, що викликають серцево-судинні кризи і гематологічні порушення за допомогою активації симпатоадреналової системи і дисрегуляции гормональної системи, спрямованих на протекцію пошкодження мозку.
При цьому гемодинамічні і гематологічні порушення, що розвиваються на тлі ендотеліальної дисфункції, характерною для СД, підвищують ризик локальних вогнищ тканинної ішемії та ма- ніфестних судинних подій, а судинні по- врежденія включають гемореологічні порушення, активацію лейкоцитів, вазоконстрикцию, активацію прозапальних цитокінів та медіа- торів запалення [38].
Вважається, що при використанні препаратів су- льфонілмочевіни 10% зареєстрованих кош- ртельних результатів обумовлені гіпоглікемічними епізодами різного ступеня тяжкості [14].
На думку C. Nordin, гіпоглікемічні епізоди є доведеним чинником ризику розвитку серцево-судинних катастроф, що свідчить про необхідність компенсації глікемії без гіпоглікемічних епізодів для сни жения ризиків серцево-судинної летальності. Є думка про проаритмогенну вплив гіпоглі- кеміческіх реакцій за рахунок безпосереднього впливу гіпоглікемії і катехоламінових реакцій, що викликають гіпокаліємію та інші порушення [26].
За даними Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) визначено, що виражені гіпоглікемічні реакції при СД 2 є одним з основних предикторів інфаркту міокарда, мозкового інсу- льта і смерті від всіх причин [16]. Відправним моментом для планування великомасштабного многоцентрового рандомізіровнного двухфакто- риального дослідження ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) було підтримання компенсації цукрового діабету із забезпеченням рівня глікозильованого гемоглобіну (НbА1с) менше 6,5%, так як в патогенезі ангіопатій, що протікають з ураженням як дрібних, так і великих судин, доведена первоочере- дная роль гіперглікемії.
Але в підсумку дослідження ACCORD, в якому на- спостерігалися 10 251 пацієнтів високого ризику з СД 2, рандомізованих на групи інтенсивного (НbА1с менше 6%) і традиційного (НbА1с 7,0-7,9%) глікемічного контролю з різною інте нсівностью контролю артеріального тиску і ліпідного профілю, було припинено достроково. Причиною дострокового припинення дослідження ACCORD стала висока смертність в групі інтенсивного лікування (257 смерті, середній HbA1c 6,4% проти 203 смертей, середній HbA1c 7,5% в групі традиційного лікування, тобто 54 надлишкові смерті в групі інтенсивної терапії) [ 29].
Поглиблений аналіз результатів цього дослідження свідчить, що кількість зареєстрованих епізодів гіпоглікемії, що потребують медичної допомоги, було значимо вище в груп- пе інтенсивного глікемічного контролю (10,5% vs 3,5%), незалежно від кількості зареєстрованих епізодів [19] ( рис. 1). Так, 1 гіпоглікемі- ний епізод в групі інтенсивного контролю був зареєстрований у 7,8% пацієнтів проти 2,5% в групі порівняння, а від 3 до 5 епізодів - у 0,8 і 0,2% хворих відповідно.
При аналізі загального показника смертності від мечено, що в загальній групі пацієнтів з ЦД 2 у хворих без гіпоглікемічних епізодів він склав 1,2% в рік, а при наявності гіпоглікемії -3,3% на рік. Більш того, в обох гілках дослідження смертність була вище в підгрупах із зареєстрованими гіпоглікемічними епізодами (2,8% vs 1,3% в рік в групі інтенсивного контролю і 4,9% vs 1,1% в рік в групі стандартного контролю). Таким обазом, смертність була вище у пацієнтів із зареєстрованими гіпоглікемічними епізодами незалежно від терапевтичної стратегії. При оцінці ризику визначено, що ризик смерті виявився вищим в групі інтенсивної гіпоглікемічної терапії у осіб без зареєстрованих гіпоглікемічних епізодів, в той час як в групі стандартної терапії смертність була максимальною у пацієнтів з зафіксі- рова гіпоглікемії [19]. Зроблено висновок, що саме гіпоглікемії визначають підвищення ризику негативних кардіальних фіналів.
У дослідженні NICE-SUGER також продемонстровано, що підтримка більш жорсткого контролю глікемії (цільовий рівень 4,5-6,1 ммоль / л) в умовах відділень невідкладної терапії супроводжувалося збільшенням показника смертності [35].
У той же час в дослідженні ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation trial), по-строєному за схожим дизайну, не було зафіксовано підвищення ризику інфаркту міо карда, інсульту, смерті від макроваскулярних подій і смерті від всіх причин в групах стандартної та інтенсивної Тарп (НbА1с 6,5% при останньому візиті). При цьому в якості гіпоглікемі- зірующего агента в групі інтенсивної терапії використовувався гликлазид модифікованого вивільнення, що забезпечило вкрай рідкісну реєстрацію виражених гіпоглікемічних епі- зодов (0,007 проти 0,004 подій на 1 пацієнта на рік, p <0,001) і, тим не менш, не привело до до- стоверному зниження ризику серцево-судинних макрососудістих подій і кардіоваскулярної смертності, хоча позитивну тенденцію не можна не відзначити. У дослідженні ADVANCE щорічна частота макросудинних подій (2,2%) була нижче, ніж очікуваний показник 3,0%, заснований на попередніх дослідженнях СД 2, можливо, внаслідок більш широкого при- трансформаційних змін статинів, антигіпертензивних і антіт- ромботіческіх препаратів [2, 42].
Незважаючи на те що отримані результати можуть свідчити про те, що зниження глюкози крові до середнього рівня НbА1с 6,5% в результаті лікування не применшує ризик макросудинних подій, ці дані не применшують користь, яку можна витягти в результаті достовірно отриманий- ного відмінності між групами інтенсивного і стандартного контролю в зниженні ризику совокуп- них результатів - серйозних макро- і мікросудинних подій в групі інтенсивної терапії.
Факт зв'язку СД і раптової смерті підтверджений в різних дослідженнях, що дозволяють зробити висновок, що СД є незалежним чинником ризику раптової смерті і причиною пролонгації інтервалу QT [10, 28]. З іншого боку, при СД значуще підвищують ризик кардіоміопа- тий, в патогенезі розвитку яких мають значен ня мітохондріальна дисфункція, активація оксидації жирних кислот і інші патологічес- кі процеси, активність яких залежить від ак -ності клітинного метаболізму і порушень утилізації глюкози, супутніх гіпоглікемі- ного епізодами. Наслідком кардіоміопатії є розвиток порушень скорочувальної здатності міокарда, посилюється в услови- ях метаболічних порушень і дефіциту макроергів.
Існує аргументована точка зору, яка свідчить про те, що при СД регістрі- руется подовження інтервалу QT на електрокарді- ограмме, що визначає підвищення чутливості міокарда до аритмогенним впливів, включаючи перевантаження кальцієм [10, 26] Саме перевантаження кальцієм, обумовлена зниженням ак -ності Na- K-АТФази, в цій ситуації визна ляє зміни в саркоплазме і міоплазми, що призводять до порушень співвідношення внутрікле- точного натрію і кальцію і формування елект Роген імпульсів в міокарді. З іншого сторо- ни, механізм екзоцитозу інсуліну пов'язаний з бло- кадой калієвих каналів (особливо Ikr і Iks), сопро- вождается порушенням формування електричним чеських імпульсів. Механізм активації секреції інсуліну полягає в селективної стимуляції специфічних рецепторів на поверхні бета- клітини підшлункової залози, закриття АТФ-залежних калієвих каналів (К + АТФ-каналів), деполяризаціїмембрани клітини, відкритті кальцієвих каналів і накопиченні іонів кальцію в клітині з наступним екзоцитозу інсуліну.
Наведені факти пояснюють потенційний механізм впливу на ЦД 2 на серцево-судинний прогноз, так як блокада АТФ-залежних калієвих каналів в різних тканинах, в тому числі клітинах міокарда і гладком'язових клітинах і ВТК ритіе кальцієвих каналів при наявності надлишковий ної секреції інсуліну і інсулінорезістетності можуть бути причиною вихідної перевантаження кальцієм. Крім того, має значення порушення ба рорефлексов, бусловленное приєднанням кардіальної автономної нейропатії.
Модель, яка пояснює потенційний механізм раптової смерті приведена на рис. 2.
У той же час вплив гіпоглікемії на підви щення ризику серцевих аритмій в даний час не доведено в рандомізованих клінічних дослідженнях [26]. Вивчення ролі гіпоглікемії в підвищенні ризику смерті від серцево-судинної патології ускладнюється відсутністю специфічних анатомо-морфологічних маркерів гіпоглікемії і тим фактом, що при появі гострих кардіальних болю пацієнт не завжди визначає рівень глікемії і / або фіксує постгіпоглікемічної гипергликемию. Саме перераховані фактори обмежують можливо-сти проведення аналізу вже наявних исследо- ваний і ускладнюють формування дизайну исс- ледования, здатного довести або спростувати вплив гіпоглікемії на ризик розвитку аритмій.
Біологічні ефекти гіпоглікемії, що визначають ризик серцево-судинних подій, включають контринсулярного відповідь на гіпоглікемію, що включає надлишкову секрецію катехо- Ламін і відповідні кардіальні адренергические ефекти, включаючи підвищення ризику аритмій серця. В даний час проаритмогенну ефект гіпоглікемії, який реалізується в розвиток шлуночкових аритмій і раптову смерть, підтверджений як електрофізіологічними, так і одиничними клінічними дослідженнями на малих групах пацієнтів.
З урахуванням вищенаведених фактів, Американська асоціація діабету опублікувала дані, що оскільки більше половини американців име- ют рівень НbА1с 7%, а переваги жорсткого контролю сумнівні, цільовий рівень НbА1с повинен становити менше 7,0% і може бути визначений з урахуванням оцінки ризику гіпоглікемічних епізодів і серцево-судинного прогнозу. Для пацієнтів «низького ризику» без кардіальної патології цільовий рівень НbА1с повинен соста- влять менше 6,0%, а в осіб «високого ризику» з се- рдечно-судинними захворюваннями в анамнезі і зареєстрованими гіпоглікемічними епізодами - менше 7,5% [2 ].
Другим найважливішим чинником, огра-нічівающім зниження рівня НbА1с до нормальних значень, є наявність зв'язку гипогликемий, когнітів- них порушень і деменції (або постгіпогліке- мической енцефалопатії) [20, 30, 37]. Определе- але, що індекс гипогликемий наростає з тривалістю ЦД понад 6 років, при цьому у хворих ви- вираз гіпоглікемії асоційовані з високим ризиком деменції. У 2009 р опубліковані ре- зультати спостереження за когортою 16 667 паціен- тов з СД 2, що спостерігалася протягом 27 років з ре- реєстрацією гіпоглікемічних епізодів [39]. Хочаб про дин гипогликемический епізод був зареєстрований у 8,8%. При оцінці зв'язку гіпоглікеміче- ських епізодів і ризику деменції визначено, що повторні епізоди гіпоглікемії підвищують ризик деменції. Атрибутивний ризик деменції між особами без гіпоглікемічних епізодів і з зареєстрованими епізодами становив 2,39% в рік [40]. Численні публікації свідетельству- ють, що при СД 2 відзначаються зниження швидкості психомоторних реакцій, порушення функції лобової частки, зниження вербальної пам'яті, компле- ксние моторні порушення, візуальні затримки, зниження уваги та ін.
Когнітивні і нейрональні порушення при СД можуть бути обумовлені прямим впливом ятрогенних гипогликемий (глюкоза менш 3 ммоль / л), іншими метаболічними порушеннями (метаболічний компонент деменції), порушеннями перфузії мозкової тканини (судинний компонент деменції), асоціації з депресивними станами та іншими факторами.
Для доказу клітінніх порушеннях в екс- періменте на щурах віклікалася Гостра гіпоглі- кемія и проводити оцінка Функції гіпокампа з Використання моніторингу постсінаптіческо- го потенціалу и уровня Нікотин-амід-аденін- дінуклеотід (НАДФ) методом флуоресценції. Результати свідчать про зниження функції гіпокампа і вплив гіпоглікемії на пам'ять [5,8, 14, 24, 31]. Доведено, що гострі і повторні гіпоглікемії знижую рівень глікогену в церебеллуме, корі і гіпоталамусі на 50% по сравне- нию з нормальними значеннями. Після остройгіпоглікеміі рівень глікогену повертається до нормальних значень через 6 ч, а при повтор- них гіпоглікемії повернення рівня глікогену відбувається через 24 год, що пов'язують з порушенням контррегуляторних механізмів компенсації гіперінсулінеміческіх гипогликемий [29]. Є думка, що гіпоглікемія ініціює про- граммірованную загибель або пошкодження нейронів за рахунок біоенергетичної дісфукнціі мозку [3, 34, 39, 40].
В даний час визначені можливості ви- зуалізаціі мозку для оцінки патологічних на- рушений, викликаних гіпоглікемії. Для цієї мети використовуються методики, засновані на реєстрації порушень метаболізму глюкози і забезпечення киснем (позитронно-емісійної томографія, магнітно-резонансна томографія і використання різних спеціальних зондів), що дозволяють виявити патологічні вогнища.
Таким чином, гіпоглікемічні епізоди ока- викликають негативний вплив на перебіг ЦД не тільки з позицій складності досягнення компенса- ції, але викликають підвищення ризику гострих серцево-судинних подій і когнітивних порушень. Серцево-судинні події увеличи- ють вірогідність летального результату, а когнітів- ні порушення призводять до зниження якості життя, зумовлюють складності в забезпеченні компенсації СД і ініціюють розвиток мікросо- судистую ускладнень, також визначають негативний прогноз [9, 12, 13].
Наведені факти диктують необхідність ис- користування в лікуванні СД 2 препаратів з низьким ризиком гіпоглікемічних реакцій.
Вважається, що в 75% випадків смерть при СД 2 є результатом серцево-судинних з- битій (інфаркту міокарда, аритмії серця або інсульту), причиною яких може з'явитися гипогликемический епізод. Виходячи з вишесказанно- го, лікування ЦД 2 повинне плануватися з урахуванням вибору гіпо- глікемізірующіх препаратів, гара- НТІР низький ризик гіпоглікемічних епізодів [18, 33].
Згідно з чинним консенсусу між Європейською асоціацією з вивчення діабету і Аме- риканської діабетологічної асоціацією з лікування ЦД 2 в якості препаратів першої лінії рекомендується призначення метформіну. Використання в якості препарату першого вибору інсулінсетітізатора метформіну обгрунтовано пато- генетичних-ським впливом на інсулінорезістетность і низьким ризиком гіпоглікемічних епізо- дов [11]. Препаратами другої лінії є се- кретагогі - похідні сульфонілсечовини і препарати інсуліну. Діючі рекомендації визначають доцільність використання препаратів, що забезпечують низький ризик гіпог- лікеміческіх епізодів, тому в якості реко- вані похіднихсульфонілсечовини визначені гликлазид і глімепірид, а в якості препаратів інсуліну пролонгованої дейст- вія перевага повинна бути віддана беспіковим аналогам інсуліну гларгіну і детеміру.
Слід зазначити, що, незважаючи на високий ризик гіпоглікемії при використанні глибенкламида, протягом багатьох років ведуться дискусії про наявність «антиаритмічного ефекту» у глібенкламіду, що пояснюється прямим впливом препарату на кардіоміоцити, що підтверджується рядом досліджень [21, 22].
Проте, на рис. 3. наведені результати порівняння реєстрації річного показника гіпоглікемії, що свідчить про найбільш низькому ризику гіпоглікемічних епізодів при використанні стратегії, що базується на призначенні переважно гліклазиду (модифікованого вивільнення), що свідчать про мінімальну частоті реєстрації гіпоглікемічних епізодів. Отримані дані дозволяють оптимізувати вибір інсулінових секретагогов з позицій мінімізації ризику гіпоглікемії.
В даний час досить широко вико ються пролонговані аналоги інсуліну гларгин і детемір, що забезпечують значимо більш низ- кую частоту гіпоглікемічних реакцій протягом доби і вночі в порівнянні з використанням пролонгованої інсуліну (нейтрального про- Таміна Хагедорна). У той же час ряд гіпогліке- Мізір препаратів (інгібітори альфа- глюкозидази, тіазолідиндіони, інкретіна і інгібітори дипептидил-пептідази 4, Амілін) з низьким ризиком гіпоглікемічних епізодів віднесені вищезгаданим консенсусом, рекомендації якого опубліковані в 2008 р, до препаратів другої лінії в зв'язку з відсутністю доказів неглікеміческіх ефектів, що реалізуються сни ням ризику розвитку мікро- та макросудинних ускладнень. В даний час найбільш перс тивні класом гипогликемизирующих препа- ратів вважаються інкретіна (екзенатід, ліраглю- тид), так як вони дозволяють забезпечити досягнення цільових рівнів компенсації у максималь- ного кількості пацієнтів при відсутності гіпоглікемічних епізодів і в зв'язку з наявністю про- снования кардіо- і нейропротектівних ефектів за результатами експериментальних і клінічних досліджень.
Л ІТЕРАТУРА
1. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // NEJM. - 2008. - Vol. 358. - P. 2560-2572.
2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33 (Suppl. 1). - S. 1-61.
3. Amiel SA, Dixon T., Mann R., Jameson K. // Diabet Med. - 2008. - Vol. 25, N 3. - P. 245-254.
4. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B. et al. // NEJM. - 1996. - Vol. 335, N 18. - P. 1342-1349.
5. Auer R. N. // Metab. Brain Dis. - 2004. -Vol. 19. - P. 169-175.
6. Balkau B., Simon D. // Lancet. - 2010. -Vol. 375, N 9713. - P. 438-440.
7. Balkau B. // Lancet. - 1999. - Vol. 353, N 9146. - P. 68-69.
8. Boyle PJ // Diabetologia. - 1997. - Vol. 40, Suppl. 2. - S69-S74.
9. Bragd J., Adamson U., Bäcklund LB et al. // Diabetes Metab. - 2008. - Vol. 34. - P. 612-616.
10. Brown DW, Giles WH, Greenlung KJ. et al. // J. Cardiovasc. Risk. - 2001. - Vol. 8. - P. 227-233.
11. Cheng AY, Fantus IG // CMAJ. - 2005. -Vol. 172. - P. 213-226.
12. Christopher TK, Elizabeth R. // Endocr. Rev. -2008. - Vol. 29, N 4. - P. 494-511.
13. Cox DJ, Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA. et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. -P. 71-77.
14. Cryer PE // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, N 4. - P. 868-870.
15. Cryer PE. // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. -P. 937-948.
16. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al. // NEJM. - 2009. - Vol. 360, N 2. - P. 129-139.
17. Gaede P., Lund-Andersen H., Parving HH. et al. // NEJM. - 2008. - Vol. 358, N 6. - P. 580-591.
18. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. // NEJM. - 2008. - Vol. 358. - P. 2545-2559.
19. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji MA. et al. // Lancet. - 2010. - Vol. 376, N 9739. - P. 419-430.
20. Jacobson AM, Musen G., Ryan CM et al. // NEJM. - 2007. - Vol. 356. - P. 1842-1852.
21. Koltai M. et al. // Acta Physiol Hung. - 1990. -Vol. 75. - P. 175-176.
22. Lomuscio A., Vergani D., Marano L. et al. // Coronary Artery Disease. - 1994. - Vol. 5. -P. 767-771.
23. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt C. R. // Diabetes. - 1970. - Vol. 19 (Suppl. 2). -P. 789-830.
24. Miyamoto E. // J. Pharmacol. Sci. - 2006. -Vol. 100. - P. 433-442.
25. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 8-11.
26. Nordin C. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. -P. 1552-1561.
27. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 1995. - Vol. 28, N 2. - P. 103-117.
28. Pearson EC, Woolsey RL. // Drag Saf. -2005. - 14. - P. 747-753.
29. Pfeffer MA ACCORD (ing) to a Trialist // Circulation. - 2010. - Vol. 122, N 8. - P. 841-843.
30. Ryan CM, Williams TM, Finegold DN, Orchard TJ. // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36, N 4. - P. 329-334.
31. Sadgrove MP, Beaver CJ, Turner DA // Brain Res. - 2007. - Vol. 1165. - P. 30-39.
32. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al.// Ann. Intern. Med. - 2004. - Vol. 141, N 6. -P. 421-431.
33. Skyler JS, Bergenstal R., Bonow RO et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - Vol. 53, N 3. - P. 298-304.
34. Suh SW, Hamby AM, Swanson RA // Glia. -2007. - Vol. 55, N 12. - P. 1280-1286.
35. The NICE-SUGER study investigators Intensive vs conventional glucose control in critically ill patients // NEJM. - 2009. - Vol. 360. - P. 1283-1297.
36. Turnbull FM, Abraira C., Anderson RJ et al. // Diabetologia. - 2009. - Vol.52, N11. - P. 2288-2298.
37. Warren RE, Frier BM. // Diabetes Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7, N 5. - P. 493-503.
38. Wright RJ, Frier BM // Diabetes Metab. Res.Rev. - 2008. - Vol. 24, N 5. - P. 353-363.
39. Wright AD, Cull CA, Macleod KM, Hol-man R. R. J. // Diabetes Complications. - 2006. -Vol. 20, N 6. - P. 395-401.
40. Whitmer RA, Karter AJ, Yaffe K. et al. // JAMA. - 2009. - Vol. 301, N 15. - P. 1565-1572.
41. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 837-853.
42. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.
М едіцінскіе новини. - 2011. - №3.
www.mednovosti.by
