- глюкагон біохімія
- секреція
- ефекти глюкагону
- Пептиди, родинні глюкагону
- соматостатін
- панкреатичний поліпептид
глюкагон біохімія
панкреатичний глюкагон , Поряд з кількома іншими біологічними пептидами, утворюється з більшого пептиду преглюкагона, який кодується геном препроглюкагона, розташованим у людини на хромосомі 2. В L-клітинах тонкої кишки і а-клітинах панкреатичних острівців проглюкагона розщеплюється тканеспеціфічнимі протеазами (прогормонконвертазамі) на різні пептиди. Під дією про- гормонконвертази 2 в а-клітинах з проглюкагона утворюються глюкагон, N-кінцевий споріднений гліцентіну пептид, невеликий центральний гексапептид і великий С-кінцевий фрагмент.
Глюкагон - одноланцюговий поліпептид, що складається з 29 амінокислотних залишків. Його молекулярна маса дорівнює 3485. У здорової людини середня концентрація імунореактивного глюка- гону в плазмі становить 75 пг / мл (25 пмоль / л). На частку власне панкреатичного глюкагону доводиться тільки 30-40% цієї кількості. Решта - це гетерогенна суміш молекул з біль шей молекулярної масою, які перехресно реагують з антитілами до глюкагону (проглюкагона, гліцентін і оксінтомодулін). Період напіврозпаду глюкагону в крові - 3-6 хвилин. Він виводиться з крові головним чином печінкою і нирками.
секреція
Глюкоза пригнічує секрецію глюкагону. Поки не ясно, чи впливає вона на а-клітини безпосередньо або через підвищення продукції інсуліну і з- матостатіна, які прямо пригнічують активність а-клітин (див. раніше). Крім того, Р-клітини секреті- ють гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), а на а-клітинах недавно були виявлені її рецептори. Тому ГАМК може грати роль в пригніченні активності а-клітин.
Багато амінокислоти, хоча і в різному ступені, стимулюють секрецію глюкагону. Деякі з них (наприклад, аргінін) підвищують секрецію як глюкагону, так і інсуліну ; інші (наприклад, аланін) стимулюють головним чином секрецію глюкагону. Лейцин (потужний стимулятор секреції інсуліну) на секрецію глюкагону не впливає. До речовин, що стимулює секрецію глюкагону, відносяться також катехоламіни, гормони шлунково-кишкового тракту [холецистокінін (ХЦК), га- Стрін, шлунковий інгібіторний поліпептид (ЖИП), а також глюкокортикоїди]. Секреція глюкагону зростає при стимуляції як симпатичної, так і парасимпатичної нервової системи (блукаючого нерва). Це відіграє важливу роль у посиленні реакції а-клітин на гіпоглікемію. Висока концентрація жирних кислот в крові пригнічує секрецію глюкагону.
Тканеспеціфічние продукти секреції, що утворюються з проглюкагона людини (ДПП-1 - глюкагоноподобний пептид-1; ДПП-2 - глюкагоноподобний пептид-2; ППРГ - поліпептид, споріднений гліцентіну)
ефекти глюкагону
На відміну від інсуліну, який сприяє запасання енергії в різних тканинах, глюкагон забезпечує тканини енергією між прийомами їжі. Від відносини інсулін / глюкагон залежить активність (фосфорилювання або дефосфорі- лирование) ключових ферментів обміну речовин. Крім того, від цього відносини залежить і кількість ферментів, що визначають формування або витрачання запасів поживних речовин.
В силу анатомічною близькістю до підшлунковій залозі, головним органом-мішенню глюкагону є печінку. Концентрація глюкагону в ворітної вени досягає 300-500 пг / мл (100-166 пмоль / л). Його сигнал реалізується через глюкагонових рецептори, пов'язані з G-білком (PCGB), найбільша кількість яких розташоване на поверхні саме гепатоцитів. Зв'язування глюкагону зі своїми печінковими рецепторами активує аденалатціклазу і продукцію цАМФ, що, в свою чергу, стимулює розпад глікогену, утворення глюкози з амінокислотних попередників (глюконеогенез) і кетонових тіл з жирних кислот (кетогенез). Глюкагон сприяє поглинанню аланина печінкою, гальмує реестеріфіка- цію жирних кислот, направляючи їх на шлях освіти кетонових тіл (див. Далі). В результаті продукція печінкою джерел енергії (глюкози і кетонових тіл) зростає. Вплив фізіологічних концентрацій глюкагону на інші тканини (крім печінки) залишається невідомим.
Пептиди, родинні глюкагону
В L-клітинах тонкої кишки під дією про- гормонконвертази 1/3 з проглюкагона утворюється інший набір пептидів - гліцентін, поліпептид, споріднений гліцентіну (ППРГ), оксінтомоду- лин і два глюкагоноподобний пептиду (ДПП-1 і ДПП-2). Гліцентін і оксінтомодулін в високих концентраціях мають ряд біологічних ефектів, але всі вони можуть бути наслідком нізкоаффінние взаємодії цих пептидів з рецепторами глюкагону, ДПП-1 і ДПП-2. Спеціальні рецептори гліцентіна і оксінтомодуліна не знайдені, і невідомо, віз чи діють ці пептиди в фізіологічних концентраціях на будь-які процеси. Біологічна активність ППРГ взагалі не встановлена. Однак ДПП-1 і ДПП-2 належить важлива роль в метаболізмі поживних речовин.
ДПП-1 існує в двох активних формах: ДПП-1 (7-36) і ДПП-1 (7-37). Він секретується L-клітинами кишки у відповідь на прийом їжі і зв'язується зі своїми рецепторами (PCGB), подібними з рецепторами глюкагону. У крові ДПП-1 швидко інактивується (t1 / 2 <2 хвилин) всюдисущої діпеп- тіділпептідазой IV (ДПП-IV), яка відщеплює від нього два N-кінцевих амінокислотних залишку. Головною мішенню ДПП-1 є острівці підшлункової залози, де він стимулює продукцію і секрецію інсуліну і соматостатину і пригнічує секрецію глюкагону. Крім того, ДПП-1 перешкоджає деструкції р-клітин і стимулює їх проліферацію. До іншим мішенях ДПП-1 відносяться шлунок (Де цей пептид гальмує його спустошення і стимулює секрецію соляної кислоти), головний мозок (Де ДПП-1 пригнічує апетит, викликаючи втрату ваги) і серце (на яке він надає ряд захисних впливів).
При прийомі їжі разом з ДПП-1 секретується ДПП-2. Він взаємодіє зі своїми PCGB, які дуже схожі на рецептори глюкагону і ДПП-1, і також інактивується ДПП-IV. Його головною мішенню є, мабуть, кишечник, де він стимулює зростання слизової і всмоктування поживних речовин, одночасно пригнічуючи перистальтику.
соматостатін
Ген соматостатина локалізована на довгому плечі хромосоми 3. Він кодує пептид, що складається з 116 амінокислотних залишків (препросоматостатін), С-кінцевий фрагмент якого (з 14 амінокислотних залишків, молекулярна маса 1640) являє собою гормон соматостатин. Соматостатін продукується 5-клітинами, розташованими по периферії острівців Лангерганса, але вперше був виявлений в гіпоталамусі і отримав свою назву, завдяки здатності пригнічувати секрецію гормону росту (ГР, або соматотропіну) Пізніше соматостатин був знайдений у багатьох тканинах, включаючи різні ділянки головного мозку, шлунково кишкового тракту і підшлункову залозу. В ЦНС і підшлунковій залозі переважає соматостатин-14, але 5-10% імунореактивного соматостатина в головному мозку доводиться на частку пептиду з 28 амінокислотних залишків - соматостатину-28. Його N-кінцева послідовність складається 14 амінокислотних залишків, а С-кінцева - являє собою соматостатин-14. У тонкій кишці, навпаки, переважає соматостатин-28; на його частку припадає 70-75%, а на частку соматостатина-14 - лише 25-30% імунореактивного гормону. Соматоста- тин-28 інгібує секрецію ГР і інсуліну в 10 разів сильніше, ніж соматостатин-14. З іншого боку, секреція глюкагону сильніше відзначено зниження саме соматостатином-14.
Більшість відомих стимуляторів секреції інсуліну (глюкоза, аргінін, ЖИП і толбутамід)
підсилює також секрецію соматостатину 8-клітинами. Роль соматостатина, присутнього в крові, залишається неясною; основна функція цього пептиду полягає, по-видимому, в паракринной регуляції активності острівцевих тканини підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту. У людини фізіологічний рівень соматостатину в сироватці рідко перевищує 80 пг / мл (49 пмоль / л). Метаболічний кліренс екзогенного соматостатина відбувається дуже битро (t1 / 2 <3 хвилин).
За допомогою молекулярного клонування недавно було доведено існування не менше 5 різних рецепторів соматостатину (РСС 1-5), і всі вони є PCGB. Розміри цих рецепторів коливаються від 364 до 418 амінокислотних залишків (105 з них присутні у всіх рецепторах). РРС виявлені в ЦНС і в багатьох інших тканинах, включаючи гіпофіз, тонку кишку і підшлункову залозу. Вони активують тирозинового фосфатази, що перешкоджає секреторному процесу за рахунок дефосфорилирования беруть участь в цьому процесі білків.
Біологічна роль глюкагоноподобний пептидів
Соматостатін уповільнює надходження поживних речовин з шлунково-кишкового тракту в кров за рахунок гальмування евакуації їжі зі шлунка, зниження секреції соляної кислоти і гаст- рина, ослаблення функції підшлункової залози, зменшення кровотоку в органах черевної порожнини і затримки всмоктування ксилози.
панкреатичний поліпептид
ПП присутній в F-клітинах, що концентруються головним чином в острівцях задньої частини головки підшлункової залози. Він складається з 36 амінокислотних залишків (молекулярна маса 4200). Біосинтез ПП вивчений недостатньо. Його рівень у крові підвищується при прийомі змішаної їжі, але не при внутрішньовенному введенні глюкози або тригліцеридів. Внутрішньовенне введення амінокислот супроводжується лише дуже невеликим приростом рівня цього пептиду. Вагото- мія усуває реакцію ПП на прийом їжі.
У здорової людини базальна концентрація ПП становить в середньому 24 ± 4 пмоль / л. З віком, при зловживанні алкоголем, при діареї, хронічної ниркової недостатності, гіпоглікемії або запальних захворюваннях вона підвищується. Рівні ПП вище 300 пмоль / л реєструються у більшості хворих з глюка- гоном або пухлинами, секретуючими вазоактивний інтестинального поліпептид (ВІП), а також у всіх хворих з пухлинами з острівцевих F-клітин. Настільки ж високі концентрації ПП в плазмі виявляються майже у 20% хворих з інсуліномами і у 30% - з гастриномах.
Фізіологічні ефекти ПП невідомі.
Поділіться посиланням:
