Хіміотерапія резистентного дисемінованого раку шлунка: літературний огляд можливостей лікування

1. Перша лінія хіміотерапії метастатичного раку шлунка
2. Друга лінія хіміотерапії метастатичного раку шлунка

Рак шлунка займає друге місце в структурі захворюваності і смертності серед злоякісних новоутворень у Російської Федерації [1]. У світі рак шлунка займає четверте місце в структурі захворюваності на злоякісні новоутворення, а в структурі смертності - друге місце у чоловіків і четверте у жінок. Співвідношення захворюваності чоловіків і жінок становить 1,5: 1 [2]. Близько 70% нових випадків раку шлунка належить до розвинутих країн [3]. Однак в останні 50 років спостерігається неухильне зниження (до 60%) захворюваності на рак шлунка [4]. У багатьох країнах відзначається зниження смертності в порівнянні з захворюваністю [5]. На відміну від наявної тенденції, в деяких популяціях виявлено зростання числа пацієнтів із захворюванням кардіального відділу шлунку [6]. Показано, що в країнах з високою захворюваністю спостерігається більш тривала виживаність, ніж в країнах з низькою частотою захворюваності [7, 8]. Це можливо пояснити успіхом застосування скринінгових програм, наприклад, в такій країні, як Японія. В Японії рак шлунка діагностується на I, II і III стадії у 50,5%, 26,9% і 14,0% хворих відповідно, а їх 5-річна популяционная виживаність становить 95,2%, 39,8% і 2, 9% відповідно [9].

У більшості випадків рак шлунка діагностується вже на пізніх стадіях [10]. Більш ніж у двох третин пацієнтів захворювання виявляється тільки на IV стадії, коли пухлина вже нерезектабельних. У Росії в 2006 р лише у 23,3% хворих захворювання було виявлено на I-II стадіях, 5-річна популяционная виживаність не перевищує 13% [1]. У дослідженні EUROCARE-4 було показано, що 5-річна виживаність хворих на рак шлунка в Європі становила всього 24,1% [11]. Незважаючи на R0-резекції у хворих з місцевим і місцево-поширеним захворюванням, частота рецидивів велика (до 70%), а 5-річна виживаність не перевищує 30% [12].

До недавнього часу існували різні думки про поліпшення виживаності при метастатичному раку шлунка (МРЖ) за допомогою хіміотерапії. Метааналіз, проведений AD Wagner і співавт. [13], дав відповідь на це питання і продемонстрував значне збільшення тривалості життя при порівнянні хіміотерапії з підтримуючим лікуванням, незважаючи на невеликий обсяг вибірки. Три рандомізованих дослідження [14-16] за участю сумарно 184 хворих показали, що хіміотерапія при порівнянні з підтримуючим лікуванням збільшує тривалість життя хворих на рак шлунка (9-11 міс і 3-4 міс відповідно, HR = 0,39). В іншому аналізі, присвяченому порівнянні поліхіміотерапії і монохіміотерапії, продемонстровані достовірні відмінності на користь поліхіміотерапії (HR = 0,83, р = 0,001).

Перша лінія хіміотерапії метастатичного раку шлунка

У табл. 1 представлені ключові дослідження II-III фаз, проведені з 1990-х рр. по 2008 рр. і присвячені хіміотерапії першої лінії при МРЖ. У 1990-х рр. в ряді європейських країн режим FAMTX (5-фторурацил + доксорубіцин + метотрексат) був стандартом [17] до того моменту, поки він не показав перевагу в порівнянні з режимами FP (5-фторурацил + цисплатин) і ELF (етопозид + лейковорін + 5- фторурацил) [18]. Інша рандомізоване дослідження, проведене в Англії, показало перевагу режиму ECF (епірубіцин + цисплатин + 5-фторурацил) в порівнянні з FAMTX щодо тривалості життя хворих [19]. У результатах цих досліджень відзначається невисока тривалість життя хворих, з медіаною від 6 до 8 місяців і з об'єктивним відповіддю від 20% до 40%. Виграш в виживаності був обмежений лише хворими з хорошим ECOG-статусом. Було також відзначено висока токсичність схем хіміотерапії першої лінії (особливо в цисплатин-містить режимі). З одного боку, не було виявлено поліпшення виживаності при додаванні епірубіцину до режиму FP, з іншого боку, не було і дослідження III фази, яке змогло б безпосередньо порівняти ці дві схеми. З цього моменту режими ECF і FP стали стандартом першої лінії хіміотерапії при МРЖ в багатьох країнах Європи. При порівнянні результатів класичних схем хіміотерапії, медіана тривалості життя залишалася на рівні від 8 до 10 місяців, і не було виявлено переваг одного режиму над іншим. Через обмежену ефективності класичних режимів розпочато вивчення ролі доцетаксела, іринотекану, оксаліплатину і пероральних фторпіримідинів (капецитабин, S-1) в сучасних режимах.

У рандомізованому дослідженні V-325 E. Van Cutsem і співавт. [20], який включав 445 хворих, проводилося порівняння режиму DCF (доцетаксел 75 мг / м2 1-й день, цисплатин 75 мг / м2 1-й день і 5-фторурацил 750 мг / м2 на добу, інфузія протягом 5 днів, цикл повторювався кожні 3 тижні) і CF (цисплатин 100 мг / м2 1-й день і 5-фторурацил 1000 мг / м2 на добу, інфузія протягом 5 днів, цикл повторювався кожні 3 тижні). Дослідження продемонструвало перевагу режиму DCF в порівнянні з CF щодо безпосередньої ефективності лікування (37% і 25% об'єктивних ефектів відповідно). Медіани тривалості життя (МТЖ) склали 9,2 і 8,6 місяця, 2-річна виживаність - 18,4% і 8,8% відповідно (р = 0,02). Однак відзначена більш висока мієлотоксичність режиму DCF (фебрильна нейтропенія - в 29% і 12% випадків, нейтропенія III і IV ступеня - в 82% і 57% випадків, діарея в 19% і 8% випадків відповідно). Незважаючи на високу токсичність, додавання доцетаксела до режиму CF поліпшило виживання і якість життя [21, 22]. Автори зробили висновок, що в даний час схему DCF можна розглядати як стандартний режим в лікуванні МРЖ.

У дослідженні REAL-2 D. Cunningham і співавт. [31] рандомизировали 1002 хворих для лікування одним з трехкомпононетних режимів: 1) епірубіцин + цисплатин + 5-фторурацил (ECF) або капецитабин (ECX), 2) епірубіцин + оксаліплатин + 5-фторурацил (EOF) або капецитабин (EOX). Медіани тривалості життя і 1-річна виживаність при застосуванні режимів ECF, ECX, EOF, EOX склали 9,9, 9,9, 9,3 і 11,2 місяця і 37,7%, 40,8%, 40,4% і 46,8% відповідно. Значущих відмінностей в медіані часу до прогресування і частоті об'єктивних відповідей виявлено не було. Токсичність 5-фторурацилу і капецитабіну була порівнянною. У порівнянні з цисплатином застосування оксаліплатину викликало меншу частоту нейтропеній 3-4 ступеня, ниркової токсичності і тромбоемболій, але незначно більш високу частоту діареї 3-4 ступеня та нейропатії. В цілому, EOX може служити альтернативою режиму DCF.

У японських дослідженнях JCOG9912 [28] і SPIRITS [30] продемонстрована висока МТЖ (від 10 до 13 місяців) у всіх групах хворих, які отримували режими з інфузійних 5-фторурацилом, пероральним S1, іринотеканом і цисплатином, цисплатином і S1. Однак ці результати визначаються не тільки ефектом хіміотерапії першої лінії. Цим хворим також проводилася хіміотерапія другої лінії. Медіана часу до прогресування при проведенні хіміотерапії першої лінії у хворих, які отримували режим цисплатин + S-1, склала всього 6 місяців, а решта 7 місяців виживання були отримані за рахунок проведення хіміотерапії другої лінії. Також таку високу МТЖ можна пояснити характером проведеного дослідження. У японських дослідженнях допускалося включення хворих, що мають вимірювані і неізмеряемих прояви хвороби, в той час як в західних дослідженнях обмежилися включенням пацієнтів тільки з вимірюваними проявами. Наприклад, в японських дослідженнях більше 70% хворих отримували хіміотерапію другої лінії, хоча всього 32% хворих з групи DCF (дослідження V325) проводилася подальша хіміотерапія [32].

Завдяки новим комбінаціям за останні 20 років МТЖ хворих, які отримують хіміотерапію першої лінії, збільшилася з 6 до 10-11 місяців. Однак, незважаючи на появу нових ефективних режимів, МТЖ залишається менше року з короткими об'єктивними відповідями [33]. Запорукою поліпшення загального виживання є застосування ефективної хіміотерапії в подальшому, при прогресуванні після першої лінії лікування. Однак в щоденній практиці хіміотерапія другої лінії проводиться не всім хворим. При прогресуванні після першої лінії всього 20-30% хворих отримують подальшу хіміотерапію [20, 34]. Це пов'язано з тим, що при прогресуванні після першої лінії терапії більшість хворих мають важку клінічну картину, наприклад статус ECOG ≥ 2, дисфагію, наростаючий асцит, болі, втрату ваги ≥ 10%. Проведення хіміотерапії таким хворим має наслідком серйозні ускладнення, обумовлені як токсичністю самих протипухлинних препаратів, так і особливостями перебігу захворювання. Зокрема, при раку шлунка відзначаються втрата маси тіла, дисфагія внаслідок стенозу або непрохідності, кровотечі з неудаленной первинної пухлини. У таких хворих проведення хіміотерапії становить загрозу для життя і часто ускладнюється розвитком глибокої, нерідко фебрильною, нейтропенії, сепсисом, стоматитом, ентероколіт, що супроводжується тяжкою діареєю [35]. Проведення важко переносять хіміотерапії не завжди можливо, і питання про початок другої лінії хіміотерапії є предметом дискусій.

Друга лінія хіміотерапії метастатичного раку шлунка

В даний час відомі результати численних рандомізованих досліджень II фази, які оцінювали вплив похідних платини, таксанов і іринотекану в монорежиме або в комбінаціях з іншими препаратами (табл. 2) у другій лінії хіміотерапії.

У 1985 році було проведено дослідження II фази AJ Lacave і співавт. [36] з вивчення ролі цисплатину (100 мг / м2, кожні 3 тижні) у другій лінії терапії у 31 хворого. У першій лінії лікування 8 (50%) пацієнтів отримували режим FAM (5-фторурацил + доксорубіцин + мітоміцін) і 6 (39%) отримували режим FA (5-фторурацил + доксорубіцин). В результаті об'єктивну відповідь був досягнутий у 3 (19,4%) хворих, а МТЖ становила 3,5 місяця. У 1991 році A. Ohtsu і співавт. [37] вивчали ефективність режиму цисплатин (20 мг / м2, 1-5 дні, кожні 4 тижні) + 5-фторурацил (800 мг / м2, 1-5 дні, кожні 4 тижні) у 20 хворих.

У першій лінії 10 (50%) хворих отримали режим EAP. Контроль хвороби був досягнутий у 17 (85%) хворих, МВП склала 3,0 місяці для всіх хворих і 8,0 місяця у хворих, які відповіли на лікування. Гематологічна токсичність 3-4 ступеня була зареєстрована в 45% випадків, стоматит 3-4 ступеня - у 40% хворих.

U. Vanhoeffer і співавт. [38] проводили лікування 5-фторурацилом (2600 мг / м2 24-годинна інфузія) і лейковоріном (500 мг / м2) щотижня протягом 6 тижнів з тижневим перервою 17 хворим. У першій лінії 14 (82%) хворих отримували 5-фторурацил в монорежиме. Контроль хвороби був досягнутий у 10 (59%) хворих, в тому числі 3 (18%) пацієнта досягли часткової регресії, а 7 (41%) хворих - стабілізації хвороби. МТЖ становила 7,0 місяців у хворих, які відповіли на лікування. Токсичність в даній групі хворих була високою: діарея 2-3 ступеня відзначена у 18% хворих, а діарея 4-го ступеня - у 6% хворих, долонно-підошовний синдром 1-2 ступеня - у 24% хворих.

KE Shmid і співавт. [39] показали ефективність ралтітрексіда і оксаліплатину в другій лінії хіміотерапії у 21 хворого, яким раніше проводилося лікування доцетакселом і цисплатином (12 хворих - 57%). Всі хворі прогресували протягом 6 місяців від початку першої лінії хіміотерапії. Часткова регресія була відзначена лише в одному випадку, а стабілізація хвороби - у 6 (29%) хворих. Медіана часу до прогресування (МВП) і МТЖ становили 2,0 і 4,0 місяця відповідно. Нейтропенія 3-4 ступеня і діарея 3-го ступеня відзначені у 15% і 5% відповідно.

F. Graziano і співавт. [40] і JL Lee і співавт. [41] вивчали ефективність і безпеку доцетаксела в монорежиме як хіміотерапія другої лінії. У дослідження F. Graziano і співавт. був включений 21 хворий, у яких зазначено прогресування хвороби після режимів CF або PELF. Застосовувався такий режим хіміотерапії другої лінії: доцетаксел (36 мг / м2) щотижня протягом 6 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні. Контроль хвороби досягнутий у 9 (42,8%) хворих, МТЖ склала 3,5 місяця. Гематологічна токсичність 3-го ступеня відзначена у 14,3%, астенія 2-го ступеня - у 90%. У дослідження JL Lee і співавт. було включено 49 хворих, які отримували режим CF в першій лінії хіміотерапії. Проведено лікування доцетакселом (75 мг / м2) кожні 3 тижні. Контроль хвороби досягнутий у 29 (59,2%) хворих, МТЖ склала 8,3 місяця. Нейтропенія 3-4 ступеня відзначена в 18,4% випадків, діарея 3-4 ступеня - в 10,2% випадків, периферична нейропатія 2-го ступеня - в 8,2% випадків.

У дослідження C. Barone і співавт. [44], присвячене оцінці ефективності і токсичності хіміотерапії другої лінії, було включено 38 хворих, з прогресуванням хвороби після режимів ECF або CF. В рамках дослідження хворі отримували лікування доцетакселом (75 мг / м2, 1-й день) і оксалиплатином (80 мг / м2, 2-й день) кожні 3 тижні. У 20 (52,6%) хворих первинна пухлина була видалена. Об'єктивний відповідь і стабілізація були досягнуті у 4 (10,5%) і 18 (47,3%) хворих, а МВП і МТЖ склали 4,0 і 8,1 місяця відповідно. Нейтропенія 3-4 ступеня відзначена в 26,3% випадків, периферична нейропатія 1-2 ступеня - в 42,1% випадків. Тринадцяти (34,2%) хворим в подальшому проводилася иринотекан-яка містить хіміотерапія третьої лінії. МТЖ склали 16,3 і 6,0 місяця у хворих, які отримували і не отримували третю лінію, відповідно. Це дослідження показало значну користь від продовження хіміотерапії. Також цікаві результати були відзначені при комбінації доцетакселу з епірубіціном, капецитабіном і цисплатином [42, 43, 45-47]. Комбінації з доцетакселом показали лише невелике підвищення об'єктивних відповідей в порівнянні з доцетакселом у монорежиме. Віддалені результати лікування були подібними: МВП склала 2-5, а МТЖ - від 5 до 8 місяців при важчій переносимості лікування.

Схожі результати були отримані при використанні паклітакселу в монорежимі або в комбінаціях [48-54]. Щотижневе призначення паклітакселу (60-80 мг / м2) мало меншою токсичністю (16-32% нейтропенія 3-4 ступеня) при однаковій кількості об'єктивних ефектів (8-27%) у порівнянні зі стандартним тритижневим режимом в серії японських досліджень [49, 50 ]. Паклітаксел в комбінаціях з цисплатином показав високу частоту нейтропенії 3-4 ступеня (до 34%) і периферичної нейропатії 2-3 ступеня (до 38%) [53, 54].

Комбінації іринотекану з цисплатином і фторпіримідинами володіють високою ефективністю (27-52%) у другій лінії хіміотерапії. JH Chun і співавт. [55] вивчали ефективність і токсичність іринотекану в монорежиме (125 мг / м2 щотижня протягом 4 тижнів з подальшою перервою на 2 тижні) у 37 хворих. Часткова регресія була досягнута у 7 (20%) хворих, а стабілізація хвороби - у 8 (22,8%). У більш ніж 15 (40%) пацієнтів була скорочена доза іринотекану через високу токсичність (діарея 3-го ступеня - 8,5%; нейтропенія 3-4 ступеня - 29,8%; інфекції - 5,4%; нудота / блювота - 9,6%). При цьому режимі МВП і МТЖ склали 2,6 і 5,2 місяця відповідно.

У дослідженні S. Shimada і співавт. [56] на 21 хворому була показана висока ефективність комбінації іринотекану (60 мг / м2, день 1) з цисплатином (6 мг / м2, день 1) щотижня протягом 3 тижнів з подальшим призначенням іринотекану кожні 2 тижні. Всі хворі отримували комбінації з препаратом S-1 (тегафур + гімераціл (5-хлоро-2,4 дигідропіридин) + отераціл (оксонат калію (Оксо)) в якості першої лінії. Було досягнуто 52% об'єктивних відповідей (в тому числі 9,5 % повних відповідей і 42,5% часткових відповідей), з високою МВП - 7,9 місяця і МТЖ - 9,0 місяці. при цьому не було відзначено токсичності 3-4 ступеня. Даний режим дозволив поліпшити якість життя хворих при проведенні хіміотерапії другої лінії.

В інших дослідженнях [57-59] комбінації іринотекану з цисплатином продемонстрували 15-28% об'єктивних відповідей з медіаною тривалості життя від 5 до 9 місяців. У дослідженні JH Baek і співавт. [57] 31 хворому проведено лікування іринотеканом (70 мг / м2, день 1,15) і цисплатином (30 мг / м2, день 1,15) кожні 3 тижні з метою оцінки ефективності та безпеки даного режиму. Було відзначено 15,6% об'єктивних відповідей, з МВП і МТЖ 3,8 і 6,1 місяця відповідно. Нейтропенія 3-4 ступеня була зареєстрована у 18,8%, анорексія 3-го ступеня - у 12,5% випадків, а діарея 3-го ступеня в 6,2% випадків.

У ретроспективному японському дослідженні SH Ueda і співавт. [58] вивчали ефективність і безпеку комбінацій іринотекану (70 мг / м2, день 1,15) з цисплатином (80 мг / м2, день 15) кожні 4 тижні на 32 хворих. Отримано 28% об'єктивних відповідей з МВП і МТЖ 3,5 і 9,4 місяця відповідно. В даному дослідженні була відзначена висока токсичність у вигляді нейтропенії 3-го ступеня в 69%, фебрильної нейтропенії в 9% і діареї 3-го ступеня в 3% випадків.

Режим FOLFIRI показавши помірну Активність у второй Лінії хіміотерапії МРЖ [60, 61]. У корейських дослідженні ST Kim и співавт. [60] Вивчай протипухлинну ефективність и токсічність режиму FOLFIRI (ірінотекан 150 мг / м2, день 1; лейковорін 100 мг / м2, день 1; 5-фторурацил 2000мг / м2, день 1, 48-годинна інфузія, кожні 2 тижні). У першій Лінії всі Хворі отримувалася зелених сандалів таксанов з цисплатином. З 57 оцінених хворих об'єктивну відповідь був досягнутий у 12 (21%), стабілізація хвороби - у 14 (25%) хворих, з МВП і МТЖ 2,5 і 7,6 місяця відповідно. Нейтропенія 3-4 ступеня була зареєстрована в 11%, тромбоцитопенія 3-4 ступеня - в 3% і діарея 3-4 ступеня - в 3% випадків. В іншому дослідженні S. Assersohn і співавт. [59] вивчали ефективність режиму FOLFIRI (іринотекан 180 мг / м2, день 1; лейковорін 125 мг / м2, день 1; 5-фторурацил 1200 мг / м2, день 1, 48-годинна інфузія, кожні 2 тижні) на 38 хворих з первинно рефрактерним або резистентним до препаратів платини пухлиннимпроцесом. Відзначено 29% об'єктивних відповідей, 34% стабілізацій хвороби з МВП і МТЖ 3,7 і 6,4 місяця відповідно. Зареєстровано поліпшення якості життя хворих з ліквідацією дисфагии у 30 (78%), болі у 21 (54,5%), анорексії у 25 (66,6%) і блювоти у 38 (100%) хворих. У 10 (26,4%) хворих була відзначена нейтропенія 3-4 ступеня, фебрильна нейтропенія - у 2 (5,2%) і інфекції - у 6 (15,8%) хворих.

Режим иринотекан + Мітоміцин З теж має помірну ефективністю при лікуванні МРЖ в другій лінії хіміотерапії. В італійському дослідженні F. Giuliani і співавт. [62] вивчали ефективність режиму іринотекану (150 мг / м2, день 1,8) і мітоміцину (8 мг / м2, день 1), кожні 4 тижні на 38 хворих. Було отримано 32% об'єктивних відповідей з МВП і МТЖ 4,0 і 8,0 місяців відповідно. Даний режим мав непоганий переносимістю з нейтропенією 3-4 ступеня у 8 (21%) і анемією 3-4 ступеня у 2 (5%) хворих.

A. Ono і співавт. [64] оцінили ефективність препарату S-1 в другій лінії хіміотерапії на 21 хворому, у яких зазначено прогресування хвороби після застосування іринотекану і цисплатину / 5-фторурацилу. Препарат S-1 призначався в дозуванні від 40 до 60 мг (в залежності від площі поверхні тіла) 2 рази на добу, протягом 4 тижнів 6-тижневого циклу. У 10 (47,6%) хворих була досягнута стабілізація хвороби з МВП і МТЖ 3,0 і 9,0 місяця відповідно. В даному дослідженні висока МТЖ була досягнута через проведення третьої лінії хіміотерапії у 16 ​​(76%) хворих. Нейтропенія 3-4 ступеня була відзначена в 9,5% випадків, анемія 4-го ступеня - в 9,5% і діарея 3-4 ступеня - в 9,5%. Автори зробили наступний висновок: препарат S-1 в монорежиме не ефективний у другій лінії хіміотерапії МРЖ.

Схожі результати були отримані при призначенні мітоміцину С в монорежиме [63].

Таким чином, табл. 2 підсумовує опубліковані дослідження II фази по ефективності хіміотерапії другої лінії при МРЖ. Незважаючи на використання різних комбінацій, об'єктивні відповіді не перевищують 20-25% і медіана тривалості життя - 5-6 місяців (від початку другої лінії хіміотерапії). Це, можливо, пояснюється різнорідністю дизайну кожного проведеного дослідження II фази. Отримані в цих дослідженнях результати слід оцінювати з обережністю через високу ймовірність систематичних помилок відбору. Інтерпретація ролі хіміотерапії другої лінії при лікуванні раку шлунка за результатами вищезазначених досліджень вкрай складна. Це обумовлено великою різноманітністю застосовувалися режимів хіміотерапії та критеріїв відбору пацієнтів, оцінки прогностичних і пророчих чинників. Крім того, в цих дослідженнях недостатнє відображення отримали дані по переносимості хіміотерапії другої лінії і якості життя хворих.

На конгресі Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 2009 г. [67] вперше були повідомлені результати рандомізованого дослідження III фази, в якому проводилося порівняння ефективності другої лінії хіміотерапії (іринотекан в монотерапії) і підтримуючої терапії у 40 хворих ( дослідження було достроково припинено через повільне включення хворих). Показано, що хіміотерапія другої лінії достовірно покращує виживаність в порівнянні з підтримуючою терапією (4,1 проти 2,4 місяця, HR = 2,85, p = 0,0027). Це дослідження є першим доказом того, що друга лінія хіміотерапія покращує виживаність хворих на рак шлунка.

література

1. Давидов М. І., Аксель Е.М. Статистика злоякісних новоутворень в Росії і країнах СНД в 2006 р // Вісник Російського онкологічного наукового центру імені Н. Н. Блохіна РАМН. 2008, № 2, т. 19.
2. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002 cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC cancerbase no. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press; 2004.
3. World Health Organization. The World Health Report 2003. Geneva: WHO; 2003.
4. Correa P., Chen VW Gastric cancer // Cancer Surv. 1994; 19-20: 55-76.
5. Kelley JR, Duggan JM Gastric cancer epidemiology and risk factors // J Clin Epidemiol. 2003; 56: 1-9.
6. Powell J., McConkey CC Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites // Br J Cancer. 1990; 62: 440-443.
7. Verdecchia A., Corazziari I., Gatta et al. Explaining gastric cancer survival differences among European countries // Int J Cancer. 2004; 109: 737-741.
8. Fielding JWL, Powell J., Allum WH Cancer of the stomach. London: The Macmillan Press; 1989.
9. Hoichi Kato. Cancer Statistics in Japan. 2008.
10. Гарін А. М., Базин І. С. Злоякісні пухлини травної системи. М .: Інфомедіа Паблишерз, 2003.
11. Berrino F., de Angelis R., Sant M. et al. Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study // Lancet Oncol. 2007: Додати 8: 773-783.
12. Catalano V. et al. Gastric cancer // Crit Rev Oncol / Hematol. 2009 doi: 10.1016 / j.critrevonc.2009.01.004.
13. Wagner AD, Grothe W., Haerting J. et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data // J Clin Oncol. 2006; 24: 2903-2909.
14. Murad AM, Santiago FF, Petroianu A. et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 72: 37-41.
15. Pyrhonen S., Kuitunen T., Nyandoto P. et al. Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with nonresectable gastric cancer // Br J Cancer. 1995; 71: 587-591.
16. Glimelius B., Ekstrom K., Hoffman K. et al. Randomized comparison between chemotherapy plus best supportive care with best supportive care in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1997; 8: 163-168.
17. Wils JA, Klein HO, Wagener DJ et al. Sequential high-dose methotrexate and fluorouracil combined with doxorubicin - a step ahead in the treatment of advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cooperative Group // J Clin Oncol. 1991; 9: 827-831.
18. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // J Clin Oncol. 2000; 18: 2648-2657.
19. Webb A., Cunningham D., Scarffe JH et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 1997; 15: 261-267.
20. Van Cutsem E., Moiseyenko VM, Tjulandin S. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group // J Clin Oncol. 2006; 24: 4991-4997.
21. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S. et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3205-3209.
22. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S. et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group // J Clin Oncol. 2007; 25: 3210-3216.
23. Kelsen D., Atiq OT, Saltz L. et al. FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer // J Clin Oncol. 1992; 10: 541-548.
24. Kim NK, Park YS, Heo DS et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer // Cancer. 1993; 71: 3813-3818.
25. Ross P., Nicolson M., Cunningham D. et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) with epirubicin, cisplatin, and PVI 5-FU in advanced esophagogastric cancer // J Clin Oncol. 2002; 20: 1996-2004.
26. Cocconi G., Carlini P., Gamboni A. et al. Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5-fluorouracil (PELF) is more active than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate (FAMTX) in advanced gastric carcinoma // Ann Oncol. 2003; 14: 1258-63.
27. Kang Y., Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine / cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU / cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): efficacy and safety results // Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2006; 24 (Suppl): LBA4018.
28. Boku N., Yamamoto S., Shirao K. et al. Randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) alone versus combination of irinotecan and cisplatin (CP) versus S-1 alone in advanced gastric cancer (JCOG9912) // ProcAmSoc Clin Oncol, J Clin Oncol. 2007; 25 (Supp. L): LBA4513.
29. Roth AD, Fazio N., Stupp R. et al. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research // J Clin Oncol. 2007; 25: 3217-3223.
30. Narhara Н., Koizumi W., Hara T. et al. Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 + cisplatin in the treatment for advanced gastric cancer (the SPIRITS trial) SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment for stomach cancer // J Clin Oncol. 2007; 25: 18 s (abstr 4514).
31. Cunningham D., Starling N., Rao S. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer // N Engl J Med. 2008; 358: 36-46.
32. Atsushi Ohtsu. Chemotheapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future // J Gastroenterol. 2008; 43: 256-264.
33. Van Cutsem E., Haller D., Ohtsu A. The role of chemotherapy in the current treatment of gastric cancer // Gastric Cancer. 2002 5 (Suppl 1): 17-22.
34. Chau I., Norman AR, Ross PJ Multivariate prognostic factor analysis and second-line treatment in locally advanced and metastatic oesophago-gastric cancer - pooled analysis of 1080 patients from three multicentre randomised controlled trials using individual patient data [abstract 5] // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004.
35. Тюляндін С. А. Хіміотерапія раку шлунка // Практична онкологія. 2001, № 7, с. 44-55.
36. Lacave AJ, Wils J., Diaz-Rubio E. et al. Cisplatinum as second-line chemotherapy in advanced gastric adenocarcinoma. A phase II study of the EORTC Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group // Eur J Cancer Clin Oncol. 1985; 21: 1321-1324.
37. Ohtsu A., Yoshida S., Saito D. et al. An early phase II study of 5-fluorouracil combined with cisplatinum as a second-line chemotherapy against metastatic gastric cancer // Jpn J Clin Oncol. 1991; 21: 120-124.
38. Vanhoeffer U., Wilke H., Weh HJ et al. Weekly high dose 5-fluorouracil and folinic acid as salvage treatment in advanced gastric cancer // Ann Oncol. 1994; 5: 850-851.
39. Schmid KE, Kornek GV, Schull B. et al. Second-line treatment of advanced gastric cancer with oxaliplatin plus raltitrexed // Onkologie. 2003; 26: 255-258.
40. Graziano F., Catalano V., Baldelli AM et al. A phase II study of weekly docetaxel as salvage chemotherapy for advanced gastric cancer // Ann Oncol. 2000; 11: 1263-1266.
41. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy // Cancer Chemother Pharmacol. 2008; 61: 631-637.
42. Nguyen S., Rebischung C., Van Ongeval J. et al. Epirubicin-docetaxel in advanced gastric cancer: two phase II studies as second and first line treatment // Bull Cancer. 2006; 93: E1-6.
43. Rosati G., Bilancia D., Germano D. et al. Reduced dose intensity of docetaxel plus capecitabine as second-line palliative chemotherapy in patients with metastatic gastric cancer: a phase II study // Ann Oncol. 2007; 18 (Suppl. 6): vi28-32.
44. Barone C., Basso M., Schinzari G. et al. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer // Gastric Cancer. 2007; 10: 104-111.
45. Park SH, Kang WK, Lee HR et al. Docetaxel plus cisplatin as second-line therapy in metastatic or recurrent advanced gastric cancer progressing on 5-fluorouracil-based regimen // Am J Clin Oncol. 2004; 27: 477-480.
46. Kunisaki C., Imada T., Yamada R. et al. Phase II study of docetaxel plus cisplatin as a second-line combined therapy in patients with advanced gastric carcinoma // Anticancer Res. 2005; 25: 2973-2977.
47. Polyzos A., Tsavaris N., Kosmas C. et al. Subset of patients with advanced gastric cancer responding to second-line chemotherapy with docetaxel-cisplatin // Anticancer Res. 2006; 26: 3749-3753.
48. Cascinu S., Graziano F., Cardarelli N. et al. Phase II study of paclitaxel in pre-treated advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1998; 9: 307-310.
49. Hironaka S., Zenda S., Boku N., Fukutomi A., Yoshino T., Onozawa Y. Weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 14-18.
50. Kodera Y., Ito S., Mochizuki Y. et al. A phase II study of weekly paclitaxel as second-line chemotherapy for advanced gastric cancer (CCOG0302 study) // Anticancer Res. 2007; 27: 2667-2671.
51. Arai W., Hosoya Y., Hyodo M. et al. Doxifluridine combined with weekly paclitaxel for second-line treatment in patients with gastric cancer resistant to TS-1 // Int J Clin Oncol. 2007; 12: 146-149.
52. Stathopoulos GP, Rigatos SK, Fountzilas G., Polyzos A., Stathopoulos JG Paclitaxel and carboplatin in pre-treated advanced gastric cancer: a phase II study // Oncol Rep. 2002; 9: 89-92.
53. Shin SJ, Chun SH, Kim KO et al. The efficacy of paclitaxel and cisplatin combination chemotherapy for the treatment of metastatic or recurrent gastric cancer: a multicenter phase II study // Korean J Int Med. 2005; 20: 135-140.
54. Lee KW, Kim JH, Yun T. et al. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin as a second-line therapy after 5-fluorouracil / platinum chemotherapy in gastric cancer // J Korean Med Sci. 2007; Suppl. 22: S115-121.
55. Chun JH, Kim HR, Lee JS et al. Weekly irinotecan in patients with metastatic gastric cancer failing cisplatin-based chemotherapy // Jpn J Clin Oncol. 2004; 34: 8-13.
56. Shimada S., Yagi Y., Kuramoto M. et al. Second-line chemotherapy with combined irinotecan and low-dose cisplatin for patients with metastatic gastric carcinoma resistant to 5-Fluorouracil // Oncol Rep. 2003; 10: 687-691.
57. Baek JH, Kim JG, Sohn SK et al. Biweekly irinotecan and cisplatin as second-line chemotherapy in pretreated patients with advanced gastric cancer: a multicenter phase II study // J Korean Med Sci. 2005; 20: 966-970.
58. Park SH, Choi EY, Bang SM et al. Salvage chemotherapy with irinotecan and cisplatin in patients with metastatic gastric cancer failing both 5-fluorouracil and taxanes // Anticancer Drugs. 2005; 16: 621-625.
59. Ueda S., Hironaka S., Boku N. et al. Combination chemotherapy with irinotecan and cisplatin in pretreated patients with unresectable or recurrent gastric cancer // Gastric Cancer. 2006; 9: 203-207.
60. Kim ST, Kang WK, Kang JH et al. Salvage chemotherapy with irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin for taxane- and cisplatin-refractory, metastatic gastric cancer // Br J Cancer. 2005; 92: 1850-1854.
61. Assersohn L., Brown G., Cunningham D. et al. Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil / leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma // Ann Oncol. 2004; 15: 64-69.
62. Giuliani F., Molica S., Maiello E. et al. Irinotecan (Iri) and mitomycin-C (MMC) as second-line therapy in advanced gastric cancer: a phase II study of the Gruppo Oncologico dell'Italia Meridionale (prot.2106) // Am J Clin Oncol. 2005; 28: 581-585.
63. Hartmann JT, Quietsch D., Daikeler T. et al. Mitomycin C continuous infusion as salvage chemotherapy in pre-treated patients with advanced gastric cancer // Anticancer Drugs. 1999; 10: 729-733.
64. Ono A., Boku N., Onozawa Y. et al. Activity of S-1 in Advanced or Recurrent Gastric Cancer Patients after Failure of Prior Chemotherapy, Including Irinotecan + Cisplatin or Fluorouracil (Except S-1) // Jpn J Clin Oncol. 2009 39 (5): 332-335.
65. Schmitz SH, Voliotis DL, Schimke J. et al. Continuous 5-fluorouracil and leucovorin as a second-line therapy for advanced gastric carcinoma // Oncology. 1994; 51: 502-506.
66. Barone C, Cassano A, Landriscina M, et al. Bolus and infusional 5-fluorouracil combined with cisplatin in advanced gastric cancer. Oncol Rep 2000; 7: 1305-1309.
67. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A., Deist T. et al. Irinotecan versus best supportive care (BSC) as second-line therapy in gastric cancer: A randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) // J Clin Oncol. 2009 27: 15 s, (suppl; abstr 4540).

С. А. Тюляндін, доктор медичних наук, професор
М. Н. Наріманов1, кандидат медичних наук
В. Т. Заркуа

ГУ РОНЦ ім. Н. Н. Блохіна РАМН, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf