Людські антитіла проти патогенного білка, що викликає хворобу Альцгеймера, знищують небезпечні білкові відкладення в мозку хворих.
Хвороба Альцгеймера, як і інші нейродегенеративні захворювання, починається через те, що в нервових клітинах мозку з'являється надто багато білкових молекул в неправильній просторової конформації, які через свою неправильності злипаються разом і утворюють нерозчинні комплекси, шкодять нейрона і, врешті-решт , що доводять його до загибелі. Патогенним виявляється не всякий білок; в разі хвороби Альцгеймера це бета-амілоїд і тау-білок, і один з характерних ознак захворювання - так звані амілоїдні бляшки, скупчення бета-амілоїдних пептидів, які з'являються в мозку хворого. Поки ще не цілком зрозуміло, як саме подібні білки шкодять нейронам, однак безсумнівно, що вони дійсно шкодять.
Тканина мозку з альцгеймеріческімі бляшками. (Фото UCSF / Corbis.)
Альцгеймеріческіе бляшки в мозку миші. (Фото Enrique T / Flickr.com.)
<
>
Очевидно, що ліки проти нейродегенеративних хвороб повинні, з одного боку, пригнічувати поява патогенних білків і їх взаємодію між собою, з іншого - знищувати вже сформувалися відкладення, тобто ті самі горезвісні бляшки. Багато тут роблять ставку на імунотерапію: антитіла, специфічно зв'язуються з молекулами бета-амілоїду, могли б запобігти їх злипання і спровокувати знищення вже сформувалися амілоїдних відкладень. Однак до пори до часу особливих проривів тут не відбувалося: імунотерапевтичні методи давали в кращому випадку лише досить помірний ефект. Але з антитілами, отриманими співробітниками біотехнологічної компанії Biogen, Inc. , Справи йдуть зовсім інакше.
Як відомо, антитіла синтезують В-лімфоцити. Джефф Севіньї (Jeff Sevigny) і його колеги знайшли серед В-лімфоцитів людини ті, що виробляють імуноглобуліни проти бета-амілоїдного пептиду - препарат таких антитіл отримав назву адьюканумаб (aducanumab). Експерименти з трансгенними мишами, у яких в мозку формувалися відкладення з людського амілоїду, показали, що введені в кров антитіла проникають в мозок тварин, зв'язуються з нитчастими амілоїдними скупченнями, переводячи їх в розчинний стан, і активують клітини мікроглії, які представляють собою мозковий відділ імунної системи. (Звичайні імунні клітини, що блукають по нашому тілу, в мозок проникнути не можуть.) Активована мікроглія починає в буквальному сенсі поглинати амілоїд, які стали розчинними завдяки препарату адьюканумабу.
Але це тварини, до того ж трансгенні, а що ж люди? Для участі в клінічних випробуваннях запросили 165 пацієнтів у віці від 50 до 90 років, у яких синдром Альцгеймера або присутній в м'якій формі, або знаходився в так званому продромальному періоді, коли деякі симптоми вже вказують на хворобу, але клінічно вона ще ніяк не проявляється. Деякі з учасників експерименту отримували плацебо, в інших же чотирьох групах використовували препарат антитіл в різних концентраціях. Імуноглобуліни вводили раз на місяць, і таких введень було чотирнадцять. По ходу справи сорок пацієнтів з різних причин вибули з дослідження, так що в результаті в кожній з п'яти груп залишилося від 21 до 32 осіб. Стан мозку оцінювали за допомогою позитронно-емісійної томографії та спеціального радіоактивно міченої речовини, оседавшего в амілоїдних відкладеннях і тим самим робив їх видимими для томографа.
У загальному і цілому, як пишуть автори роботи в Nature , Альцгеймеріческіе бляшки у людей помітно зменшувалися, і це зменшення навіть назвали «безпрецедентним» - в порівнянні з іншими спробами такого роду. Зникнення амілоїдних відкладень відбувалося тим активніше, чим вище була доза експериментальних ліків. Деякі когнітивні тести показали, що у тих пацієнтів, які отримували препарат антитіл, розумові здібності слабшали не так швидко, як у тих, які отримували плацебо, і що тут знову ж все залежало від дози препарату. У той же час варто відзначити, що інші тести ніяких когнітивних відмінностей не виявили. З іншого боку, деякі фахівці, зокрема, Рональд Петерсен (Ronald Petersen) з Клініки Мейо, кажуть, що поки не варто надавати великого значення оцінками когнітивного стану - щоб вони стали достовірними, потрібно більше випробовуваних і більше часу на дослідження.
Зараз йде черговий етап клінічних випробувань, в якому бере участь більше людей. Дослідники сподіваються, що їм вдасться не тільки підтвердити початкові результати, але і зрозуміти, що робити з побічним ефектом, який особливо помітно проявлявся у деяких пацієнтів, які отримували найбільшу дозу препарату - томографія показала, що у них в деяких ділянках мозку виникали невеликі набряки і мікроскопічні крововиливи, які призводили до головного болю. Одне з пояснень полягає в тому, що амілоїдні відкладення часом формуються впритул до кровоносних судинах, і, коли ці відкладення починають розтягувати антитіла, то судини реагують на їх роботу кілька болісно. Але, повторимо, хотілося б сподіватися, що в подальших клінічних експериментах побічні ефекти вдасться подолати.
