- 1. Введення Дефіцит гормону росту у дорослих (ДГРВ) може маніфестувати або в дитинстві, або в зрілому...
- 3. Замісна терапія у дорослих
1. Введення
Дефіцит гормону росту у дорослих (ДГРВ) може маніфестувати або в дитинстві, або в зрілому віці. При маніфестації ДГР в дитинстві більшість (75%) випадків є идиопатическими, а 25% пацієнтів мають органічний дефіцит ГР. Большінсто пацієнтів з ідіопатичним ДГР мають ізольований ДГР з випаданням тільки соматотропного гормону, в той час як більшість дорослих з органічним ДГР мають множинний дефіцит гормонів аденогіпофіза. Більшість випадків ДГР є результатом пухлин гіпофіза і гіпофізарної області і наслідків їх лікування. Тривалі спостереження за пацієнтами після хірургічного лікування і опромінення показують, що дефіцит гормонів гіпофіза зазвичай розвивається в певній послідовності, з випаданням початково ГР, потім - гонадотропінів (Рис. 10).
Малюнок 10. Послідовність випадання гормонів при прогресуючому зростанні пухлини 
Перші плацебо-контрольовані дослідження, що стосуються замісної терапії ГР у дорослих з ДГР, були опубліковані в 1989 р З тих пір спостерігається майже експонентний приріст щорічного числа статей щодо ДГРВ.
Дорослі з ДГР мають майже в два рази більшу смертність внаслідок серцево-судинних захворювань в порівнянні з загальною популяцією
В даний час встановлено, що ДГРВ асоційований з безліччю порушень, жодне з яких не є патогенним, але які разом складають характерний синдром. Типові порушення включають надлишок жиру, особливо абдомінальної локалізації, зниження м'язової маси, зменшення позаклітинного об'єму, зниження мінеральної щільності кістки, фізичної толерантності, підвищення рівня холестерину і частоти передчасного атеросклерозу, і інші чинники ризику серцево-судинних захворювань. Також є дані про порушення психологічного статусу і якості життя.
ДГР у дорослих є зареєстрованим в світі показанням для препарату Нордітропін®
Опубліковано кілька ретроспективних епідеміологічних досліджень, що стосуються пацієнтів з гіпопітуїтаризмом. Вони повідомляють про майже в два рази більшій частоті смертності в порівнянні із загальною популяцією. У двох дослідженнях підвищену летальність обумовлювали серцево-судинні захворювання і, як вважається, причинним фактором є нелікованих дефіцит ГР. Також була показана практично в два рази більша частота переломів у порівнянні із загальною популяцією.
Замісна терапія ГР знижує фактори ризику серцево-судинних захворювань, покращує якість життя і психологічне самопочуття, нормалізує цитоархітектоніку тіла і кісткову тканину
Замісна терапія ГР у цих пацієнтів показала відтворювані і сприятливі ефекти на фактори ризику серцево-судинних захворювань, цитоархітектоніку тіла, психологічне самопочуття.
На підставі цих даних, лікування пацієнтів з ДГРВ є сьогодні офіційно схваленим показанням для замісної терапії ГР у багатьох країнах.
2. Діагностика та лікування дефіциту гормону росту у дорослих - положення консенсусу Growth Hormone Research Society від 1997 р
14-17 квітня 1997 р Growth Hormone Research Society (GRS) скликало робочу нараду в м Порт Стефенс, Австралія, щоб сформулювати основні положення консенсусу з діагностики та лікування дорослих з дефіцитом ГР. Були запрошені вчені-експерти в цій галузі, представники індустрії, залученої у виробництво рекомбінантного людського ГР і представники органів охорони здоров'я з декількох країн.
Найбільш важливі пункти даного положення представлені і коментуються нижче.
Визначення ДГР у дорослих
- "Виражений дефіцит ГР повинен бути визначений біохімічно у відповідному клінічному контексті".
Відповідним клінічним контекстом є відома гіпоталамо-гіпофізарна патологія або пацієнти з маніфестацією ДГР в дитинстві.
Пацієнти, які повинні тестуватися на предмет наявності ДГР у дорослих- «Можливість оцінки наявності дефіциту ГР повинна розглядатися тільки у пацієнтів з очевидністю гіпоталамо-гіпофізарної патології, у пацієнтів, які зазнали опромінення голови або у пацієнтів з маніфестацією дефіциту ГР в дитинстві".
Дотримання цього принципу запобіжить серйозні діагностичні дилеми, які можуть виникнути в тому випадку, якщо проведення діагностичних тестів здійснюється недифференцированно у літніх, або у пацієнтів з ожирінням з неспецифічними симптомами.
Діагностика ДГР у дорослих- "В даний час діагностичним тестом вибору є інсулін-толерантний тест (ІТТ)".
Виражений дефіцит ГР визначається піком викиду ГР менш ніж 3 мкг / л у відповідь на ІТТ-індуковану гіпоглікемію. ІТТ протипоказаний пацієнтам з ішемічною хворобою серця або епілепсією, в інших випадках у дорослих він вважається безпечним. Однак у пацієнтів старше 60 років є менший досвід його використання.
У пацієнтів з протипоказаннями повинні використовуватися альтернативно обгрунтовані провокаційні тести. Комбіноване введення ГРРГ і аргініну або ГР-рилізинг-пептиду 6 представляється в даний час найбільш багатообіцяючою альтернативою. Останні дані вказують, що тест з клонідином є менш цінним у дорослих, ніж у дітей.
"Дорослі пацієнти з гіпоталамо-гіпофізарної патологією, або з дефіцитом одного або більше гормонів гіпофіза вимагають проведення тільки одного провокаційного тесту на секрецію ГР для діагностики дефіциту ГР. Маніфестація дефіциту ГР в дитинстві вимагає повторного підтвердження в зрілому віці".
Незважаючи на рекомендацію в положеннях консенсусу GRS, європейські органи охорони здоров'я досі вимагають проведення двох провокаційних тестів для підтвердження діагнозу ДГР у дорослих.
«У дорослих нормальний ИРФ-I в сироватці не виключає діагноз дефіциту ГР».
Пацієнти, які повинні лікуватися- «Всі пацієнти з документованим вираженим дефіцитом ГР мають право на замісну терапію ГР».
Вибір дози та моніторинг- "Рекомендується, щоб терапія починалася з низькою дози (0.15-0,30 мг / добу; 0,45-0,90 МО / добу). Підтримуюча доза може значно варіювати від пацієнта до пацієнта, але рідко перевищує 1.0 мг / сут (3 МО / добу) ".
Жінкам може вимагатися більш висока доза, ніж чоловікам. В якості критеріїв для підбору дози можуть використовуватися клінічний відповідь, побічні ефекти і визначення ИРФ-I в сироватці.
3. Замісна терапія у дорослих
Метою замісної терапії ГР у дорослих з ДГР є відновлення нормальної функції ГР. Для лікування ДГР повинна бути індивідуально підібрана адекватна доза препарату Нордітропін відповідно зі статтю і віком. Найбільш важливі параметри, які необхідно враховувати у дорослих з ДГР, такі: Зниження факторів ризику серцево-судинних захворювань Поліпшення якості життя і психічного здоров'я Нормалізація цитоархітектоніки тіла і мінеральної щільності кістки
Лікування препаратом Нордітропін® знижує фактори ризику серцево-судинних захворювань
3.1 Зниження факторів ризику серцево-судинних захворювань
Замісна терапія ГР показала різноманітні, але в цілому сприятливі ефекти на структуру і функцію серця і на рівні ліпідів у сироватці.
Структура і функція серця поліпшуються під впливом замісної терапії ГР. Як було показано, на тлі трирічної терапії ГР поліпшуються показники індексу маси лівого шлуночка, ударного обсягу, частоти серцевих скорочень, скоротності і кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночка.
Наскільки ці ефекти лікування ГР є позитивними при тривалому спостереженні, було вивчено у 28 дорослих пацієнтів чоловічої статі (середній вік 28,0 ± 3,9 років) з маніфестацією ДГР в дитинстві, які отримують лікування препаратом Нордітропін понад п'ять років. Дослідження включало велоергометрію і трансторакальну ехокардіографію для визначення максимального обсягу фізичного навантаження, а також серцевого викиду і функції. Вимірювання проводилося початково і через 1, 2, 3, 4 і 5,5 років після початку лікування ГР.
Початкова доза ГР становила 11, 22 або 33 мкг / кг / добу відповідно. Під час дослідження середня доза була знижена з 1,9 ± 0,8 до 1,4 ± 0,4 МО / м2 / добу (16 ± 4 мкг / кг / добу). Рівень ИРФ-I знизився з 46,3 ± 16,7 нмоль / л (протягом другого року) до 40,0 ± 12.1 нмоль / л (після чотирьох років лікування)
Дорослі з ДГР мають порушену продукцію оксиду азоту (NO). Вплив ГР на освіту NO і серцеву гемодинаміку вивчалося у 30 пацієнтів з маніфестацією ДГР в дорослому стані (середній вік 41,5 ± 2,0 року). Пацієнти були рандомізовані в групи отримання якого препарату Нордітропін®, або плацебо протягом 12 місяців і потім, в наступні 12 місяців, всі пацієнти лікувалися ГР. Середня доза становила 2 МО / добу (0,67 мг / добу).
Серцевий викид вимірювався через 1,12 і 24 місяці з допомогою ехокардіографії. Дослідження показало приріст концентрацій ИРФ-I в чотири рази в перші місяці лікування. Швидкість екскреції нітратів і циклічного гуанідинмонофосфату (ГМФ) з сечею була низька у дорослих з ДГР в порівнянні зі здоровою контрольною групою. Екскреція з сечею нітратів і циклічного ГМФ значно зросла в процесі лікування ГР, в той час як систолічний та діастолічний артеріальний тиск істотно не змінилися. Серцевий викид збільшився на 30-40%, і загальний периферичний опір знизилося на 30%.
Дослідження переконливо показує, що продукція NO порушується у нелікованих дорослих пацієнтів з ДГР. Лікування ГР підвищує освіту NO. Сприятливі ефекти ГР на серцево-судинну систему у цих пацієнтів можуть бути опосередковані через систему ИРФ-1: NO: циклічний ГМФ.
Додаткові позитивні ефекти терапії ГР у дорослих з ДГР включають зниження діастолічного артеріального тиску, зниження рівня холестерину ЛНП і підвищення рівня холестерину ЛВП. Ці зміни спостерігаються як при використанні препарату Нордітропін, так і інших препаратів ГР.
3.2 Поліпшення якості життя психологічного самопочуття і зниження частоти госпіталізацій
У дорослих з гіпопітуїтаризмом повідомляється про знижений психологічному самопочутті, незважаючи на замісну терапію усіма гормонами, крім ГР.
З використанням критеріїв Nottingham Health Profile Rosen з співавт. провели порівняльну оцінку психологічного статусу 86 дорослих з ДГР і контрольної групи з 86 осіб того ж віку. В даному дослідженні дорослі з ДГР були менш фізично активні, більш емоційні, з великими проблемами в сексуальній сфері і з більш вираженим почуттям соціальної ізоляції, ніж контрольна група. Stabler з співавт. оцінили психологічну установку у дорослих з ДГР і в контрольній групі того ж віку, статі, соціально-економічного статусу і зростання. Пацієнти з множинним дефіцитом гормонів гіпофіза продемонстрували знижену відкритість і меншу впевненість в собі в порівнянні з контрольною групою.
Питання психологічного самопочуття і якості життя пацієнтів з ДГР, а також вплив замісної терапії ГР привертають в останні роки значна увага. У більшості досліджень, самопочуття і якість життя, сприймається самим пацієнтом, оцінювалися з використанням спеціально розроблених анкет, з подальшим порівнянням з контрольною групою того ж віку, статі та соціально-економічного статусу.
Таблиця 7. Відповіді партнерів на анкети
плацебо
ГР (%)
Р
а
більш рухливий
0.0
69.0
<0.0001
більш активний
3.7
51,8
<0.001
з
підвищення витривалості
3,6
60.7
<0.0001
d
Почувається незадоволеним
7.1
28.6
<0.10
e
менше хвилюється
6.9
37.9
<0.05
f
Більше рис екстраверта
3.4
37.9
<0.01
g
більш працьовитий
3.3
46.7
<0.001
h
щасливішим
11.1
48.1
<0.01
i
Покращений зовнішній вигляд
10.3
51,7
<0.01
j
Більш задоволений своєю роботою
7.7
34,6
<0.05
k
Менше конфліктів в сім'ї
3.4
24,1
<0,01
l
Краще взаємини між партнерами
3.4
34,5
<0,01
У дорослих з ДГР лікувалися ГР показано зниження частоти госпіталізацій з 14% до 7%
Поліпшення якості життя було показано в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, з перехресним аналізом дослідженні, проведеному в Швеції. У цьому дослідженні, відповідно до шкали Хопкінса, після прийому плацебо протягом 9 місяців спостерігалося незначне поліпшення, в той час як після лікування препаратом Нордітропін® протягом 9 місяців було відзначено значне поліпшення (р <0,001). Кінцева добова доза становила 14 ± 8 мкг / кг / сут. Як індекс психологічного загального самопочуття, так і NHP показали подібні зміни, з незначним покращенням під час прийому плацебо і значним поліпшенням після терапії ГР (р <0,05 і р <0,01 для кожної анкети відповідно). Крім того, подружжя пацієнтів відзначили поліпшення настрою і поведінки обстежуваних саме в період фази лікування ГР (Табл. 7), але не в період прийому плацебо.
Зокрема, чоловік / дружина вважали, що їх партнер став більш рухливим, активним, більш працьовитим і придбав велику витривалість.
У дорослих чоловіків (середній вік 27 років) з маніфестацією ДГР в дитинстві вивчався ефект дворічної замісної терапії ГР на психологічне самопочуття і когнітивні (інтелектуально-мнестичні) здібності. 48 дорослих з ДГР були рандомізовані в одну з чотирьох груп: прийом плацебо, або терапія ГР в дозі 1, 2 або 3 МО / м2 / добу (11, 22 або 33 мкг / кг / добу відповідно). Прийом плацебо здійснювався протягом шести місяців, з подальшою терапією ГР протягом двох років в дозі 2 МО / м2 / сут. Для оцінки самопочуття використовувалися шкала Хопкінса, шкала настрою і шкала тривоги. Когнітивні здібності оцінювалися шляхом вивчення шкали пам'яті, короткочасної і довготривалої пам'яті.
Чи не спостерігалося ніяких змін в психологічному самопочутті. Пам'ять покращилася після шести місяців лікування ГР, і це поліпшення зберігалося протягом тривалого періоду замісної терапії ГР (два роки). В кінці дворічного періоду когнітивні здібності не відрізнялися значно від таких у здорових людей контрольної групи. Відзначалася кореляція швидкості поліпшення когнітивних здібностей з ГР-індукованим зміною рівня ИРФ-I.
Випробування з іншими препаратами ГР також показують позитивні ефекти на якість життя. Два (або більше) року лікування сприяють значному поліпшенню якості життя.
Крім поліпшення якості життя, після шести місяців лікування ГР також спостерігалося зниження частоти госпіталізацій з 14% до 7% (яка залишалася на цьому рівні в подальшому).
3.3 Нормалізація цитоархітектоніки тіла і мінеральної щільності кістки
Терапія ГР збільшує масу тіла за рахунок росту м'язів і знижує жирову масу, оскільки ГР підвищує синтез білка, знижує окислення білка і підвищує ліполіз.
Зміна цитоархітектоніки тіла на тлі терапії ГР в порівнянні з плацебо було продемонстровано в 12-місячному подвійному сліпому, плацебо-контрольованому випробуванні препарату Нордітропін® в Данії.
Терапія препаратом Нордітропін® знижує кількість интраабдоминального і підшкірного жиру
Доза препарату Нордітропін® становила 2 МО / м2 / добу (22 мкг / кг / добу) і сприяла зменшенню жирової маси в середньому з 22,68 ± 2,30 кг до 17,80 ± 2,40 кг (середня + SEM, р <0,002 проти вихідного до лікування). У тому ж дослідженні було показано збільшення маси тіла за рахунок росту м'язів з 57,65 ± 2,82 кг до 60,96 ± 3,00 кг (середня ± SEM, р <0,002 проти вихідного до лікування),
У дорослих пацієнтів з ДГР представляє інтерес факт накопичення переважно черевного жиру, коли нелікованих пацієнти мають надлишкову вісцеральний жир в порівнянні зі здоровою контрольною групою. Підвищена захворюваність і смертність від серцево-судинних захворювань, які спостерігаються у цих пацієнтів, можливо, могли б бути пов'язані з абдомінальним розподілом жиру.
Малюнок 11. Середнє відмінність в цитоархітектоніка тіла 
У вищезгаданому 12-місячному дослідженні в Данії спостерігався позитивний ефект щодо абдомінального жиру, а саме, було виявлено 61% -ве зниження жирової маси в області тулуба, індуковане ГР (Рис. 1 + 1). Подібним чином у дослідженні «доза-відповідь» (1, 2 або 3 МО / м2 / добу) в Голландії 6-місячне лікування препаратом Нордітропін сприяло значному дозо-залежного зменшення интраабдоминального і підшкірного абдомінального жиру (r = 0.52, р <0,001; г = 0,75, р <0,001 відповідно), Після 12 (але не шести) місяців лікування препаратом Нордітропін® зазначалося також статистично значуще зниження коефіцієнта «талія / стегна» у пацієнтів, які лікувалися препаратом Нордітропін®, в порівнянні з періодом до лікування. Подібні результати були показані в інших плацебо-контрольованих і відкритих дослідженнях з використанням препарату Нордітропін®.
Дослідження з іншими рекомбінантними препаратами ГР показали подібні результати щодо цитоархітектоніки тіла
Чоловіки більш чутливі до замісної терапії ГР, ніж жінки
м'язова сила
Зміни цитоархітектоніки тіла, які спостерігаються при ДГР, зі зниженою масою нежирових м'яких тканин, призводять до легкого або помірного зниження м'язової сили.
Вплив тривалої терапії ГР на м'язову силу вивчено в ряді досліджень з використанням препарату Нордітропін 'та інших препаратів ГР.
У цих дослідженнях після 6 місяців збільшився показник статичної навантаження на кінцівки, але ні в одному з досліджень не відзначалося значне збільшення ізометричної сили квадрицепса. Тільки після більш тривалого лікування ГР (принаймні протягом 12 місяців), відзначалося значне збільшення сили чотириголового м'яза.
Збільшення обсягу фізичних навантажень
Лікування препаратом Нордітропін®, як було показано, надає позитивний ефект на м'язову масу міокарда, ударний обсяг і максимальне споживання кисню.
Інші препарати ГР надають подібні ефекти на обсяг фізичних навантажень.
У пацієнтів з ДГР показана порушена терморегуляція внаслідок зниженого потовиділення. Потовиділення може бути нормалізовано під впливом препарату Нордітропін®.
Нормалізація водного і мінерального балансу
Антинатрийуретическое ефект ГР сприяє підвищенню вмісту позаклітинної рідини на тлі терапії препаратом Нордітропін®. Ймовірно, це підвищення є результатом збільшення активності натрієвого насоса, хоча терапія ГР також підвищує швидкість клубочкової фільтрації і нирковий кровообіг.
Підвищення мінерального складу кістки
Показано, що лікування препаратом Нордітропін® викликає значне збільшення в плазмі рівня маркерів кісткового метаболізму, таких як остеокальцин і лужна фосфатаза (кісткова або загальна). При вимірюванні кісткової маси виявлено її зниження протягом перших місяців терапії ГР, що, можливо, відображає початкове збільшення обсягу ремоделювання. Однак через 1-2 роки терапії ГР спостерігається збільшення кісткової маси в сторону нормальних рівнів, як показано в дослідженнях з використанням препарату Нордітропін® і інших препаратів ГР.
Тривале лікування препаратом Нордітропін призводить до чіткого підвищення мінеральної щільності кістки. Короткочасні і довгострокові результати даного дослідження представлені раніше в розділах 11.3.1, 11.3.2 та 11.3.3.
Відмінності між статями
Показано, що дорослі чоловіки з ДГР більш чутливі до лікування ГР, ніж дорослі жінки з ДГР. Тридцять шість пацієнтів (21 чоловік і 15 жінок) з ДГР з маніфестацією в зрілому віці спостерігалися до і через 9 місяців лікування препаратом Нордітропін® в подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні з перехресним аналізом, з періодом лікуванні, що становить 9 місяців в обох випадках. Було відсутнє розрізнивши між двома групами щодо віку, тривалості ДГР і результатів СТГ-стимулюючих тестів. Кінцева середня добова доза не розрізнялася у чоловіків і жінок (1,3 ± 0,7 і 1,2 ± 0,7 МО / 2 відповідно [14 + 8 мкг / кг / сут]). В процесі лікування ГР рівень ИРФ-I збільшився в більшій мірі у чоловіків, ніж у жінок (305 ± 136 і 198 ± 96 мкг / л відповідно) і чоловіки мали більш виражену втрату жирової маси, ніж жінки (7,4 ± 4.1% проти 3,3 ± 3,8%, р = 0,002) (Рис. 12).
Малюнок 12. Відповідь на лікування гормоном росту у дорослих в залежності від відмінностей між статями 
Було відсутнє достовірне розходження в прирості маси нежирових м'яких тканин тіла. Рівні загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, аполіпопротеїну b, інгібітора-1 плазміногенового активатора сироватки знизилися в групі чоловіків, але не жінок. Маркери кісткового формування і кісткової резорбції в сироватці підвищилися більш значно у чоловіків, ніж у жінок.
В іншому дослідженні, 124 дорослих пацієнтів з ДГР (72 чоловіки і 52 жінки, середній вік 46,9 років [18-71]) брали участь в 24-місячному відкритому дослідженні з лікування ГР. Маніфестація ДГР в зрілому віці відзначалася у 107 пацієнтів, в дитинстві - у 17 пацієнтів. Пацієнти стали отримувати адекватну гормональну замісну терапію, хоча 12 жінки не лікувалися статевими стероїдами. Мінеральна щільність кістки вимірювалася за допомогою DEXA. Після двох років лікування ГР, концентрації ИРФ-1 (р <0.001) і остеокальцину (р <0,01) були вище у чоловіків, ніж у жінок, хоча добова доза ГР не розрізнялася між статями. Середнє підвищення мінеральної щільності кістки у чоловіків і жінок в поперековому відділі хребта і шийці стегнової кістки склало 4% і 2% відповідно. Середній приріст мінеральної щільності кістки в поперековому відділі і в шийці стегнової кістки протягом двох років терапії ГР був більше у чоловіків в порівнянні з жінками (р <0,05).
Можна зробити висновок, що в процесі лікування повинні прийматися до уваги статеві відмінності у відповіді на ГР і, відповідно, замісні дози ГР повинні підбиратися не тільки в залежності від віку, але також в залежності від статі, для досягнення оптимального ефекту лікування ГР у чоловіків і жінок.
3.4 Аспекти безпеки
Єдиним побічним ефектом лікування ГР, показаним до теперішнього часу, є затримка рідини, пов'язана з початком лікування. В деякій мірі, ця затримка рідини являє собою нормалізацію водного дефіциту, що спостерігається у дорослих з ДГР, однак, в разі занадто високої початкової дози у пацієнтів можуть виникнути виражені набряки, болі в м'язах і суглобах, синдром каналу зап'ястя.
Ці симптоми транзиторні і зникають при зменшенні дози. Слід підкреслити, що ГР впливає на метаболізм інших гормонів, і в зв'язку з цим слід передбачити можливість зміни доз призначуваних препаратів.
Нордітропін® НордіЛет® - Досьє препарату
